JPS59219300A - シヨ糖ニトロソ尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又ｔまアシル基）で表される新規
なショ糖ニトロソ尿素誘導体に関する。

本発明の化合物は優れた抗白血病、抗腫瘍作用を有しな
がら肺臓萎縮などの副作用が極めて少ない化合物で、あ
って医薬品、とじての用途を弔する。

本発明の化合物は次の一般式（ＩＩ） （式中、Ｒは前記一般式（１）の場合と同じ意味を有す
る。） で表わされるショ糖ウレイド誘導体をニトロツ化するこ
とによ＃）製造できる。ニトロソ化剤としては公知のア
ルカリ金属亜硝酸塩、三酸化窒素、四酸化全素、塊化ニ
トロシル等が使用できる。なお、アルカリ金日亜硝酸地
としては亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムが好まし
い。

反応溶媒としてはアセトン、メタノール、酢酸エチル、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶
媒、ギ酸、酢酸等の有機酸。

またはその水溶液あるいは塩酸等の鉱酸の水溶液を用い
ることができる。反応は通常−１ｏ℃〜３０℃の温度で
行われる。反応終了後必要に応じてイオン交換樹脂、シ
リカゲルカラム等を用いて精製する。

また、本発明の化合物は次の一般式ω１）（式中、Ｒは
前記一般式（１）の場合と同じ意味を有する。） で表わ芒れるショ糖アミノ誘導体又はその酸付加塩と次
の一般式（ＩＶ） Ｏ （式中、Ｘはニトロ基又はシアノ基を表わす。）で示さ
れるＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバメ
ートフェニル誘導体とを反応させることによっても製造
することかで）る１、反応は通常−２０℃〜６０℃で行
われる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、
アセトン、酢酸エチル、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の有機溶媒を使用することができる。反
応終了後、溶媒除去１結晶化、カラム°・クロマトグラ
フィーなどの公知の分離精製操作によって目的化合物（
１）を得ることができる。

さらに、本発明の化合物のうち、一般式（１）において
、少なくとも１個のＲがアシル基でそｉし以外のＲが水
素原子である化合物は、一般式（１）においてＲが全て
水素原子である化合物を脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド
、脂肪酸エステルなどでアシル化することによっても製
造することができる。

次に、一般式θ１１）で示される本発明の出発物質であ
るショ糖アミノ誘導体の調製法の１例を参考例として示
す。

参考例１ １′−アミノ−１′〜ｒオキシシヨ糖〔一般式０１１）
で１もが全て水素原子の場合〕の製造法（１）　　１’
−ｏ−メシチレンスルホニル−６，６′−ジー〇−トリ
チルショ糖の製造法 Ｉ（、Ｈｏｕｇｈ　＠　（ｅａｒｂｏｈｙｄ、Ｒｅａ　
、　、２−−１＋　１４４〜１４７（１９７２）参照〕
の方法で製造した６、６′−ノー０＝）リチルショ糖１
７．０１！を乾燥ピリジン３５　ｏｍｌニｍａｔ、、　
塊化メシチレンスルホニル１４．０．９を加えて、７０
℃で２４時間反応させた。反応液を氷水１ｔに注加し、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮するとグラス状残
渣が得られた。この残渣をシリカグルカラムクロマトグ
ラ７（−Ｃ溶媒系：トルエンーア七トン（３：１））で
イ冴製して目的とする１／−０−メシチレンスルホニル
−６，６′−ノー〇−１メチルショ糖をグラス状で得た
。

収量：１３．０．９（収率、６３％） 〔ａ〕ｉ１：　＋３７．５°（Ｃ１，０４、メタノール
）赤外スペクトル：　１１７０ｃｍ　　（５Ｏ２）元素
分析： Ｃ５，■（６ｏ０１３Ｓ−１７２ｃ２Ｈ５ｏＨ（分子量
１０３２２３　）　トして 計算値：　Ｃ，６９，８２；Ｈ，６，１５：Ｓ、３．１
１％実験値：　Ｃ，６９，４４：Ｈ，６，３５：Ｓ、３
．０２％（２）　　１’−’ｏ−メシチレンスルホニル
−６，６′−ジーｏ−）リチルショ糖ペンタアセテート
の製造法　　　　　：１′−〇−メシチレンスルホニル
−６，６′−ジー〇−トリテルショ糖ｉａ、ｏ、ｐを乾
燥ピリジン１３０ｒｎＪに溶解し、無水酢酸１００ｍ／
を加えて、室温に一晩放置した。反応液を減圧濃縮する
とグラス状残渣が得られた。この残渣をエタノールに加
温溶解後、室温に放置すると白色の結晶が析出した。こ
の結晶を濾過し、乾燥すると、目的トスる１′−０−メ
シチレンスルホニル−６，６′−ジー０−トリチルショ
糖ペンタアセテートが得られた。

収量：１２．４＃（収率、７９チ） ｍｐ：１０４°〜１０７℃ 〔α〕舌”：　＋６３．０°（Ｃ１，ＯＯ，クロロホル
ムΣ赤外スペクトル：　１１７０　ｃｒｎ　’　（８０
２）、１７５０ｃｍ−１（アセチル、Ｃ；０） 元素分析： Ｃ６，Ｈ７ｏＯ１８Ｓ（分子量１２１９．３９）として
計算値：　Ｃ、６７，９７：Ｈ，５，７９；Ｓ　、　２
．６３％実験値：　Ｃ，６８，０８：Ｈ，５，８２：Ｓ
、２．４７％（３）　　１’−ｏ−メシチレンスルホニ
ルショ糖へゲタアセテートの製造法 １′−〇−メシチレンスルホニル−６，６′−ジー〇−
トリチルショ糖ペンタアセテート１２．４１！を氷酢酸
６０ｒｕｌに溶解し、水冷下にて攪拌しながら。

３０％臭化水素−酢酸溶液２５ｇを滴下した。

反応液が黄変したところで、氷水５ｏｏｍ／に注加し、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で中和し、さらに水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥１々、減圧濃縮するとグラス状残渣が得
られた。この残渣を乾燥ピリジンｘｏｏｍ／に溶解し、
無水酢酸ＩＱＯｍｌを加えて、室温に一晩放置した。反
応液を減圧濃縮して得られるグラス状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶媒系：トルエンーアセト
ン（１０：１））でｆＮｍし、目的とする１′−〇−メ
シチレンスルホニルショ糖ヘグタアセテートを得た。

収量ニア、８Ｊｉ’（収率、９４％） 赤外スペクトル＝１１７０　ｃｒｎ−’　（８０２）　
。

１７４ｏｍ−’（アセチル、Ｃ＝０） 元素分析： Ｃ３，Ｈ４６０２ｏＳ（分子量８１８．８２）として計
算値：　Ｃ，５１，３４；Ｈ，５，６６；Ｓ、３．９２
％実験値：　Ｃ，５１，２０：Ｈ，５，４８：Ｓ、４．
１３％（４）　　１’−アジド−１′−デオキシショ糖
へゲタアセテートの製造法 １′−Ｏ−メシチレンスルホニルショ糖ヘゲタアセテー
ト１．ＯＩを乾燥ジメチルポルムアミド４０ｍ１に溶解
し、ナトリウムアジド６００ｍ９を加え、７０時間加熱
還流した。溶媒を留去して得られる残渣を乾燥ピリジン
２０ｒｎｌと無水酢酸２０ｍ１で処理し、室温に一晩放
置した。不溶物をＦ去、Ｆ液を減圧濃縮しτ得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系：ト
ルエン−メチルエチルケトン（５：１））で精製し、目
的とする１′−アジド−１７−ゾオキシシヨ糖ヘグタア
セテートを得た。

収量：３６０ダ（収率、４５チ） 赤外スペクトル：　１７４０ｃｍ−’　（アセチル、ｃ
＝ｏ）２１００ｆｆｉ−１（アジド、Ｎ３） 元素分析： Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３０１７（分子量６６１．５９）として
割算値：　Ｃ，４７，２０：Ｈ，５゜３３；Ｎ、６．３
５％実験値：　Ｃ，４７，３５：Ｈ，５，２８；Ｎ、６
．２２％（５）　　１’−アミノ−１′−デオキシショ
糖〔一般式ω１）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 １′−アジド−１フーゾオキシシヨ糖ヘグタアセテート
１．８１を０．１　Ｍナトリウムメトキシド／メタノー
ル２０ｍｇに溶解し、室温で３時間放置した。。

イオン交換樹脂アンバーライ）　Ｉ　Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ
＋）にてナトリウム・イオンを除去後、減圧Ｖ）縮する
と脱アセチル体がグラス状で得られた。

このグラス状物質を含水５０％エタノール２５ｒｎｌに
溶解し、酸化白金１０（ｌｌｆｌｉ’存在Ｆ、水素初圧
３．５　ｋｇ　／　ｃｍ２．４０℃で６時間振盪還元し
た。

触媒を７戸去し、減圧濃縮して得られるグラス状残渣を
エタノールで固化すると、目的の１′−アミノ−１′−
デオキシショ糖力豫・（定形粉状で得られた。

収量ニア８０ｍ９Ｃ収率、８４％） ニンヒドリン反応：陽性（紫色） 赤外スペクトル：　１６５０ｃｍ−’　（アミン、Ｎｌ
２）元素分析： Ｃｌ２Ｈ２３ＮＯ１ｏ−１／ＩＣ２■ｌ５０Ｈ（分子量
３６４．３７）として計算値：　Ｃ，４２，８５：Ｈ，
７，１９；Ｎ、３．８５％実験値：　Ｃ，４３，０２：
Ｈ，７，２３：Ｎ、３．７０％さらに、一般式（ＩＩ）
で示さｉする本発明の出発物質であるシヨ糖ウレイド銹
導体の調製法を以下の参考例で示す。

参考例２ １’　−［［（２−クロロエチル）アミン〕カルボニル
〕アミン〕−１′−デオキシショ糖〔一般式（■）でＲ
が全て水素原子の場合〕の製造法 １／−アミノ−１′−デオキシショ糖２００　ｍ９を含
水５０チメタノール５　ｍｅに溶解、水冷攪拌下、２−
クロロエチルイソシアネート１４０μｔを滴下した。１
時間後、反応液を酢酸エチルで洗った。水層を減圧濃縮
するとグラス状残渣が得られた。この残渣をエタノール
とエーテルで固化すると、目的とする１’−［（［（２
−クロロエチル）アミン〕カルボニル〕アミン）−１７
−デオキシショ糖が粉状で得られた。

収量：２２ｏｍｙＣ収率、８４％） パイルシュタイン・テスト：陽性（Ｃｔ）赤外ス４クト
ル：　１５７０ｔｙｎ−’　（ウレイド、ＮＨ）１６４
０ｃｍ’（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： Ｃ１５Ｈ２７Ｎ２０１１Ｃ１（分子量４４６．８５）と
して計算値：’Ｃ、４０，３２：Ｈ，６，０９；Ｎ、　
６．２７　：Ｃ１。

７．９３％ 実験値：　Ｃ，４０，１１；Ｈ，５，８８；Ｎ、６０３
：Ｃ１，８，１２％ 参考例３゜ １’−（［（２−クロロエチル）アミン〕カルボニル〕
アミノ〕−１７−デオキシショ糖へブタアセテート〔一
般式（ＩＩ）でＲが全てアセチル基の場合〕の製造法：
　１’−［（［（２−クロロエチル）アミン〕カルボ三
ル〕アミン〕−１′−デオキシショ糖１５（ＩＩ９を無
水酢酸１　ｍｌと乾燥ピリジンｌ　ｍｌで処理、１晩室
温で反応させた後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカ
ダルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系：ベンゼン−ア
セトン（５：　Ｉ　）　）テ４’／ｌＲすると、目的の
１’−（［ニー［（２−クロロエチル）アミン〕カルボ
ニル〕アミノ）−１７−デオキシショ糖へブタアセテー
トがグラス状で得られた。

収量：１ｓ４ｍｙ（収率、７４％） パイルシュタイン・テスト：陽性（Ｃｔ）赤外ス被りト
ル：１５７０６ｎ　　（ウレイド、ＮＨ）１６４０ａｎ
−’　（ウレイド、Ｃ＝０）１７５０ｃｍ−’　（アセ
チル、ｃ＝ｏ）元素分析： Ｃ２，Ｈ４１Ｎ２０，８Ｃ１（分子量、７４１．１１）
として計算値：　Ｃ，４７，００：Ｈ，５，５８；Ｎ、
３．７８：Ｃ１，４，７８％実験値：　Ｃ，４６，８９
；Ｈ，５，５５：Ｎ、３．６５：Ｃ１，４，８９％最後
に、本発明を上記一般式（１）のＲが水素原子およびア
セチル基の揚台の実施例によりさらに詳細に説明するが
、Ｒが他のアシル基の場合もｔＩホ同様の操作によって
製造できることは明らかであろう。

実施例１ １’−［：［［（２−クロロエチル）ニトロソアミノ〕
カルボニル〕アミノ）、−Ｘ／−デオキシショ糖〔化合
物よ、一般式（１）でＲが全て水素原子の場合〕の製造
法 １’−［［（（２−クロロエチル）アミン〕カルボニル
〕アミン）−１／−デオキシショ糖１８０１ｎ９ヲギ酸
２　ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、亜硝酸ナトリーウム５
０ｍ９を少量ずつ添加した。４０分後、イオン交換樹脂
アンバーライトＩ　Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ”）にてナトリウ
ム・イオンを除去した。樹脂をｐ去、Ｆ液を減圧濃縮す
ると黄色のグラス状残渣が得ら゛れた。この残渣をシリ
カダルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系：ベンゼン−
メタノール（３：１））で精製して得られるグラス状残
渣をエタノールとエーテルで同化すると、目的（７）　
１’−［［（（２−クロロエチル〕ニトロンアミノ］カ
ルホニル〕アミノ：］−］１’−デオキシシ、糖化合物
Ｌ）が粉状で得られた。

収量＝８１噌（収率、４２％） 〔α〕込６：＋１１．８°（Ｃ０，５１，メタノール）
パイルシュタイン・テスト：陽性（Ｃ６）赤外スーｓク
トル：　１４９０ｃｍ−’　（ＮＯ）１’５３０ｃｍ−
’　（ウレイド、　Ｎｌｉ　）１７０５ｃｙ＋＋−”　
（ウレイド、ｃ＝ｏ）元素分析： Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３０１２Ｃ１（分子量４７５．８５）と
じて計算値：　Ｃ、３７，８６”、１１．５．５１　；
Ｎ、　８．８３　：Ｃ１、７，４５％実徹値：　Ｃ、３
７，６６：Ｈ，５，４０；Ｎ、　８．９１　：Ｃ１、７
，２３％実施例２ １′−〔〔〔（２−クロロエチル）ニトロソアミノ〕カ
ルボニル〕アミノ）−Ｘ／−デオキシショ糖−〔化合物
１．一般式（１）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 １′−アミノ−１′−デオキシショ糖１．２ｇをメタノ
ール１００１１１／！に懸濁し、トリエチルアミン４ゴ
を添加した。室温で攪拌しつつ、これにｐ−ニトロフェ
ニル−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロンカルバ
メートのナト２ヒドロフラン溶液（２，８！！／Ｉ　Ｑ
□ｍ／）を添加した。４時間後、この反応液を減圧濃縮
した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒系：ベンゼン−メタノール（３：１））で精製し
た。グラス状の精製物をエタノールとエーテルで固化す
ると１、目的とする１’−［（（２−クロロエチル）ニ
トロソアミノ〕カルボニル〕アミン）−１／−デオキシ
ショ糖（化合物１）が粉状で得られた。

収量ニア５３Ｊｎ９（収率、４５％） 〔α〕３°：千１２．３°（Ｃ１，０１，メタノール）
赤外スペクトル：１４９０ｃｒｎ　（Ｎｏ）１５３０ｃ
ｍ−’　（ウレイド、ＮＨ）１７０５ｃｍ、（ウレイド
、ｃ＝ｏ） 元・索分析 Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３ｏ１２ｃｌ（分子１４７５．８５）と
して計算値：　Ｃ、３７，８６：Ｈ，５，５１；Ｎ、　
８．８３　；Ｃ１、７，４５％実験値：　Ｃ、３７，９
５：Ｈ，５，６３；Ｎ、　８．６６　：Ｃ１、７，５１
％実施例３ １’−（［（（２−クロロエチル）ニトロソアミノ〕カ
ルボニル〕アミン”Ｊ−１１−デオキシショ糖ヘゲタア
セテート〔一般式（１）でＲが全てアセチル基の場合〕
の製造法 １’　−［（（（２−クロロエチル゛）アミン〕カルボ
ニル〕アミン）　−１’−デオキシショ糖ヘゲタアセテ
ー）１３（ｕｙをギ酸２　ｍｌに溶解し、水冷攪拌下に
亜硝酸ナトリウム１８ｍ２を添加した。

５０分後に反応液を氷水に注加し、クロロボルム抽出し
た。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると淡黄色グラス状残渣が得られた。こ
の残渣をシリカグルカラノ・クロマトグラフィー〔俗媒
系：ペンゼンーアセトン（７：１））で精製すると、目
的とする１’−〔［：［（２−クロロエチル）ニトロン
アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１′−デオキシショ糖
へゲタアセテートが淡黄色グラス状で得られた。

収量：９８ｒｎ９（収率、７３％） パイルシータイン・テスト：陽性（Ｃｔ）赤外スペクト
ル：１４９０ｃｒｎ　（Ｎｏ）１５３５０−１（ウレイ
ド、ＮＨ） １７４０ｃｍ−’　（アセチ／ｌ／、Ｃ＝Ｏ）元素分析
： Ｃ２，Ｈ４ｏＮ３０１．Ｃ１（分子量７７０．１１）と
して計算値：　Ｃ，４５，３２；Ｈ，５，２４；Ｎ、５
．４６：Ｃ１，４，６０％実験値：ｃ　ｌ　４５．０７
　：Ｈ＋　５．３９　：Ｎ、　５．５５　：Ｃｔ４．４
１％実施例４ １’−［：［［（２−クロロエチル）ニトロソアミノ〕
カルボニル〕アミノ〕−１′−デオキシショ糖へブタア
セテート〔一般式（１）でＲが全てアセチル基の場合〕
の製造法 １’−（（ＩＩ：（２−クロロエチル）ニトロソアミノ
〕カルボニル〕アミン）−１７−ゾオキシシヨＭ（化合
物よ）１２３■を無水酢酸２　ｍｌと乾燥ビリ・ソン２
ｄで処理、１晩室温で攪拌しつつアセチル化した。反応
液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカダルカラムクロ
マトグラフィー〔溶媒系：ベンゼン−アセトン（７：１
））で精製すると目的とする１’−［（（２−クロロエ
チル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１′−
デオキシショ糖へブタアセテートがグラス状で得られた
。

収量：１３５■（収率、６８％） パイルシュタイン・テスト：陽性（ＣＺ）赤外スペクト
ル：　１４９０ｃＩｎ−’　（Ｎｏ）１５３５ｃｔｎ−
１（ウレイド、　ＮＨ）１７４０ｃｒｎ−’（アセチル
、ｃ＝ｏ）元素分析 Ｃ２，Ｈ４ｏＮ３０１．Ｃ１（分子量７７０．１１）と
して計算値：　Ｃ、４５，３２；Ｈ，５，２４；Ｎ、　
５．４６　；Ｃ１、４，６（１％実験値：　Ｃ、４５，
４９；Ｈ，５，２０；Ｎ、　５．３１　：Ｃ１，４，４
７％実施例５ ここで本発明の実施例１，２によって得られた化合物１
の抗白血病作用を示す動物実験結果を下記表に示す。

〔動物実験〕

供試動物：　ＣＤＦＩマウス（６週令２体重２４±２Ｉ
、１群オス５匹） 供試化合物： 化合物１　：　１’−（［（（２−クロロエチル）ニト
ロソアミノ〕カルボニル〕アミン〕− １′−デオキシショ糖（一般式（１）でｌζがすべて水
素原子の場合） 実験方法：リンホイド・ロイケミアＸＪ１２１０細胞１
×１０５個／マウスをマウスの腹腔内に移植、２４時間
後に供試化合物を腹 腔内に投与し、６０日間観察する。

実験結果：マウスの平均生存日数、延命率（イ）、６０
日生存マウス数を次表に示す。

表１ 但し、表１において ※１平均生存日数はＭＳＤ　（Ｍｅｄｉａｎ　５ｕｒｖ
ｉｖａｌ　Ｉ）ａｙｓ）で示されておシ ×１００帳） で計算された。

以上の結果から、本発明によって得られた目的化合物は
マウスＬ１２１０白血病に対し、延命効果が非常に高い
ことが認められ顕著な抗白血病作用を有する。一般式（
１）においてｉｌがアシル基の場合（実施例３，４）に
もほぼ同様な効果が得←れた。

さらに本発明者らは特開昭５７−８０３９５号で報告し
た６’　−（［［（、，２−り四ロエチル）ニトロンア
ミノ〕カルボニル〕アミン〕−６′−デオキシショ糖（
以後、化合物Δと記す。）および特開昭５７−２１２１
９５号で報告した６−（：（（（２−クロロエチル）ニ
ド四ソアミン〕カルボニル〕アミノ：］−］６−７’オ
キシショ糖以後、化合物用と記す。）と本発明の実施例
１，２によって得られた化合物１との抗腫瘍作用の比較
を行った。結果は下記表２に示すとおりである。

表２ 各化合物の抗腫瘍作用と治療係数 但し、表２において ※、ＩＬＳ３ｏ；腫瘍細胞を移植したマウスに対し、延
命率３０％を示す投与量 ※４０．Ｄ、：腫瘍細胞を移植したマウスにｉ＝ｔ　Ｌ
、最大の延命効果を示す投与量（Ｏｐｔｉｍａｌ　１）
ｏｓｅ）※５Ｔ、１．　；　Ｌ−１２１０に対する治療
係数（ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｎｄｅｘ） Ｔ、　Ｉ　、　＝　Ｏ，Ｄ、／ＩＬＳ。

上記表２で、化合物Δおよび化合物用の治療係数（’ｒ
、１．　）は、それぞれ４ｏと３０″ｃあるのに対して
１本発明の化合物１の治療係数（Ｔ、、１．）は７５で
あった。このことは、本発明によって得られた化合物上
が、化合物Δおよび化合物共と比較して、治療上、有効
幅が大きく、制癌剤として有用性が高いことを示してｂ
る、。一般式（１）において、Ｒがアシル基の場合（実
施例：３゜４）にも、はぼ同様の結果を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又はアシル基） で示されるショ糖ニトロソ尿素誘導体。
2. （２）　　’Ｒが全て水素原子である特許請求の範囲第
   １項記載のショ糖ニトロン尿素誘導体。
3. （３）Ｒが全てアセチル基である特許請求の範囲第１項
   記載のショ糖ニトロソ尿素誘導体１．