JPS59222497A - 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規グリコール弓ρ金錯体に関する。

更に詳しくは下記構造式（１）で表わされる化合物オヨ
ヒ該化合物を有効成分として含有してなる抗悪性腫瘍剤
に関する。

シスプラチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｃｏ、、
　）にすぐれた抗腫瘍作用が見い出されて以来、その類
似化合物の研究がさかんに行われており、その成果とし
てマロナト（にニージアミノシクロヘキサン）白金（■
）〔特開昭！；３−３／ｌ、’Ｉｆ号〕、スルファト（
ｔ２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）〔特開昭３
１１−４１’１６２０号〕、ケーカルボキシフタラト（
Ｘ２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉ［）　Ｃ特開
昭ｔｇ−ｇ乙７３２号〕、シス−ジクロロ−トランス−
ジヒドロキシ−ビス（イソプロピルアミン）白金（■）
〔特開昭３７−７７乙９ｊ号〕などの化合物が現在知ら
れている。本発明者らもシスプラチン類縁化合物の研究
に早くから着手し、ビシクロへブタン白金錯体〔特願昭
３６−７７ざ／９０〕、アダマンタン白金錯体〔特願昭
ｊ乙−７７ｇ３１ＡＯ）などの。

抗腫瘍作用および水溶性にすぐれた種々の白金錯体を見
い出してきた。本発明者らはさらに抗腫瘍作用の増強と
毒性の軽減をはかり、研究を重ねた結果９本発明を完成
するにいたった。

本発明目的化合物（１）は以下に示す反応式に従って容
易に合成しう′る。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）上
記において、化合物（ＩＩ）の水溶液をアンバーライト
（Ａｍｂｅｒｌｉ　ｔｅ　）Ｉ　ＲＡ−ＩＡθθ、ダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ　）Ｉ　、ダイヤイオン５Ａ−１
０Ａなどの陰イオン交換樹脂（ＯＨ基）を充填したカラ
ムに通すと、２つのニドラドが共に水酸基で置換された
化合物（■）が得られる。化合物（ＩＩＩ）は、固体の
状態では不安定なため通常溶液のまま次の反応に用いる
のが望ましい。

化合物（ＩＩＩ）の水溶液にグリコール酸を加えて反応
させると、化合物（ＩＶ）ｋ経ることが推定され。

所望の本発明化合物（Ｉ）が得られる。化合物（］ＩＩ
から化合物（ＩＩＩ）への反応は定量的区進行するので
。

本反応に用いるグリコール酸は、化合物（ＩＩ）に対し
て／当量でよい。本反応は通常室温下９．日以内で完了
するが、要すれば５０〜７０°Ｃに加温してもよい。

上記反応式における出発化合物（■）は公知化合物であ
るか、あるいは下記構造式で示される公知化合物に硝酸
銀を作用させることにより入手可能である。

式中、Ｈａｊ？はハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード：
）を表わすものとする。

本発明化合物は多量体構造をとることがあり。

その−例として２量体構造を示すと以下のように記載す
ることができる。

υ 本発明の化合物は、シスプラチンと同等もしくはそれ以
上の抗腫瘍作用を有し、かつ腎毒性が少ない。また水溶
性が高いため、投与しやすい。

本発明の化合物は、ヒトまたは動物に非経口的に投与し
うる。たとえば、化合物（Ｉ）は適当な注射用溶剤（た
とえば注射用蒸留水、生理食塩水。

５％ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリセリン水、プ
ロピレングリコール水）に溶解または懸濁して静注、筋
注、もしくは皮下注射あるいは点滴などによって投与し
うる。化合物（■）は溶液または懸濁液としてアンプル
に封入しておくこともできるが、結晶、粉末、微結晶、
凍結乾燥物としてアンプルまたはバイアル中に保存し、
用時調製し′て用いるのが好ましい。また、安定剤を添
加しておいてもよい。

化合物（１）を成人の腫瘍治療に用いる場合１通常１０
θ■〜ｊＯθツの日用量で７日／〜３回非経ロ的に投与
する。

以下に実験例および実施例を示して本発明の態様を明ら
かにする。

実施例 ザルコーｖ　（Ｓａｒｃｏｍａ　）　／　ｆθに対する
抗腫瘍効果 ＤＳ系マウス（各投与群に６〜ｇ匹戸）の皮下にザルコ
ーｖ　（Ｓａｒｃｏｍａ　）　／ざθ腫瘍細胞ｆＸ１０
’個を移植し、その翌日から夕日間、被験薬剤を各投与
量静脈内に連続投与する。注射の溶剤には。

５％グルコース溶液を用いる。

（被験薬剤） （Ａ）グリコラド−シス−ジアンミン白金（ＩＦ）（Ｂ
）シスプラチン （判定法） 腫瘍移植後／θ日目にマウスを解剖し、腫瘍の重量を測
定し、無処置対照群のそれと比較し、腫瘍の増殖を５０
％抑制した時の投与量（ＦＤ、ｏ値）。

オθ％致死量（ＬＤ、ｏ値）、および治療指数（ＣＩ）
”により判定する。

ＥＤ、ｏ値 ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。

（結　果） 実施例 （試験方法） ウィスター系雌性ラット（３週令）の皮下に。

ウォーカー・カルチノザルコーマ（Ｗａｌｋｅｒ　ｃａ
ｒ−ｃｉ（資）ｓａｒｃｏｍａ　）２　！；乙の癌腫を
移植し、その翌日力）らｊ日間、被験薬剤を各投与量静
脈内に連続投与する。注射の溶剤には、５％グルコース
溶液を用いる。

（被験薬剤） 実施例 （判定法） 腫瘍移植後、腫瘍の大きさへ測定し無処置対照群のそれ
と比較することにより判定する。

長径＋短径 ※腫瘍の大きさ０騎）− ユ Ｃ結　果） 腫瘍移植後３０日目、対照薬ＣＢ）の各投与量：θｓ、
、ｈｏ、ｌＡθ、／θｗ′ｋｑ（総投与量）テ腫瘍の増
殖がみられ、総投与量、２　ｏ　ｑＡｑでは毒性列に致
った。

一部９本発明化合物（Ａ）のｚｏ　、　ｓ、ｏ■４ｑの
各投与量（総投与量）では腫瘍の増殖が見られたのに対
し、総投与量／θ１りおよびコθｔｔｔｙＡｑでは腫瘍
の増殖は完全に抑制され、ラットは金側生存した。以上
の結果を本発明化合物（Ａ）については第１図に、対照
薬（Ｂ）については第２図に示す。

第１図および第２図は各被験薬剤の腫瘍増殖曲線を示し
、縦軸は腫瘍の大きさく闘）、横軸は腫瘍移植後の平均
生存日数を表わす。さらに図中の総投与量と曲線との関
係は次のように示す。

実施例 Ｐ３ｇＫ白血病に対する抗腫瘍効果 （試験方法） ＢＤＦ、マウス（ｊ〜乙週令、雄性）の腹腔内に・マウ
ス白血病Ｐ３１＃腫瘍細胞／×／θ　個を移植し、その
翌日からｊ日間、被験薬剤を各投与量静脈内に連続投与
する。注射の溶剤には５％グルコースを用いる。

（被験薬剤） 実施例 （判定法） 無処置対照群と比較し、３θ％延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳ３ｏ値）、最大延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳＭＡｘ値）、および治療指数（ＣＩ　）
”により判定する。

ＩＬＳヨ。値 ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。

（結果） （以下余白） 実施例／ グリコラド−シス−ジアンミン白金（Ｉｔ）（ＩＩ　）
　　　　　　　　　　　　（１１１１１）原料物質（］
ｌ：）４’、、２　ｆ　（／２ミリモル）を水／ｊθｙ
ｔｔｌに加え、加温して溶解し、冷−却後陰イオン交換
樹脂（ＯＨ型）のダイヤイオンＳＡ−＃）Ａ　を充填し
たカラムに通し１．２つのニドラドが共に水酸基で置換
されｊ＋化合物（ｍ）の水溶液を調製する。この溶液に
グリコール酸０９９　（／２Ｅリモル）を加えて、室温
で２１時間１次に３−３℃で６時間反応させる。反応液
ＴＪ！りｊ″Ｃで濃縮した残留物を水２ｍｌで３回洗浄
し、残りの淡褐色粉末をさらに水から再結晶すると微黄
色結晶として本発明目的化合物（１）／乙９（収率グ３
％）を得る。

望　／２乙〜７２ｇ″Ｃ（ｄｅｃ） 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ、０．３Ｐも）として計算値＠）
：’Ｃ，７９２：Ｈ，２，６６−、Ｎ、９２１１゜Ｐｔ
、乙’Ａ３弘 実測値＠）：　Ｃ，７７，３；ｊＨ，２，７３讐Ｎ、９
４１／ｊＰむ、乙３９乙 ■Ｒ２・ゞ“ｊ°’３２Ｉθ・ｈ　、　３２３θ・、３
／乙Ｏ・。

ａｘ ３／２θｍ、／乙乙θＢ、／！；９０ｍ。

／３３θｍ、／２ざθｍ、／２３θＷ。

／１０θｓ　、１０００ｗ、９２０ｗ。

ｇ９θＷ、ざＩＯｗ、７θθｗ　Ｏｎ　’’ＨＮＭＲ：
（Ｄ戸溶液、外部標準としてのＴＭＳからの閂、δｌｊ
！；（グリコラド ＣＩ（２，Ｊ、、Ｐｔ−Ｈ＝３３Ｈｚ　）

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明化合物（Ａ）の腫瘍増殖曲線を示し、第
２図は対照薬（Ｂ）の腫瘍増殖曲線を示す。 図中の縦軸は腫瘍の大きさくｍｍ）　、横軸は腫瘍移植
後の平均生存日数を表わし、総投与量と曲線との関係は
次のように示す。 対照群　：一−一− ０３！１１９／ｋＱ：○□０　　’４θ〜／ｋｑ：ムー
７ム２θ　’ｆ／ｋｆｌ　：・□・　　　／θ　＊ｙ／
ｋｑ　：口□口ＩＡＯＱ／ｋｑ：△−−−△　　２０　
Ｆ！Ｉｇ／ｋＱ　：ｌＩ−□Ｉｌ特許出願人　　塩野義
製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 で示されるグリコラド−シス−ジアンミン白金（■）（
   ２）式 で示されるグリコラド−シス−ジアンミン白金（π）を
   有効成分として含有する抗悪性腫瘍剤。