JPS5925314A - ポリマ−母体中に分散した有益な物質を含有するか又はポリマ−母体が有益な物質をとり囲んでいるポリマ−の侵蝕用の速度制御剤としての酸無水物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリ（オルトエステル）その他ポリマー中シで
ｒ’ｉ’　在１′ヒＩ映媒（，１ａｔｅｎｔｉａｔｅｄ
ｃａｔａｌｙｓｔ）と１−て混入し７た酸無水物の使用
に関才ろもので、前記ポリマーは水性環境に曝Ｕ）すと
酸無水物が対応する酸を生成して母体（＋ｎａ、ｔｒｉ
ｘ　）　　の浸蝕に触媒作用を千ろ。ポリ（オルトエス
テル）又は他のポリマー中に混入するか或はそれらによ
ってとり囲まオｔ１こ混入薬剤白質θ）屏離速１％が制
御され、ポリ（オルトエステル）或（１ｆｌ！２のポリ
マーがその中に混入さ７’Ｌ　ｆ（−酸無水物の作用に
よって侵蝕さ７”Ｌるにつｒして薬剤が解離される。

人体中治療法上最も有効な位置に注入さｔ’ｔｆこ薬剤
を保持し、その薬剤が長時間に渡って制御され１こ具合
に人体中に放出するよう（Ｃすることが薬剤配り、器材
（ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｄｅｖｉｃｅ　）の分野に於て長
い間求めも７スｔていた。

ホリオルトエスデル類その他ポリマーが薬剤解離用母体
と（７て用いらｔすることを示してい乙技術が存在する
。しかしながらこの技術分野で、制御し、′仁からポリ
マーの浸蝕を促進セろ触媒としての酸無水物を使用する
方法は同等記載されていない。

ポリオルトエステル類厚板状物からノルニシンドロン（
ｎｏｒｅｔｈＬｌｄｒｏｎｅ　）の解離がこれまＣの技
術に記さ１している。しかしながらこの方法でう工／Ｉ
（ｍ性塩例に−ば塩化ナトリウムその他がポリマー中に
混入さ、ｆｌ、ｒこ。この場合α）提案された薬剤の放
出機溝シま、母体を膨潤さぜ破裂させろ水の浸透吸収で
あった。薬剤の解離はポリマーの侵蝕ではなく膨潤過程
によるものである。

本発明１・ま、治療法上有効な察剤或はその他の有益な
物質（以下、−まとめ知して、生゛物的に活性な剤と呼
ぶ）が加えら１ｔていて、ポリマーや無水物混合物で四
まれポリマーが侵１ｊｌｌびｌｉｔて薬剤その他の物質
が制御された速度で解離されろもので、ポリオルトエス
テル類その他ポリマーの侵蝕速度の制御剤と（〜て酸無
水物ケ１史用すイ；）、：Ｌとに関するものである。

ここに記さオｔているポリ（オルトエステル）頌及びそ
の他のポリマーの鎖は酸（Ｃ対して鋭敏であるが中性又
は塩基性１〕１１では比較的安′砒であることに気付い
た。かくして、潜在化触媒としてポリマー母体中に混入
された酸無水物：′Ｊ１、水性環境りこさらすと相応才
ろ酸を発生し、その結果（、ｊＪ：体の侵蝕を触媒促進
する。加えて、調剤法王又は治療法上作用物或は薬剤が
ポリマーＢ上体中ＶＣ７昆入されろ・ならば、ポリマー
母体／＋）混入さ７また酸無水物か１′〕発生しｆこ酸
の作用によって侵蝕さｎるので、ポリマー母体か１う予
想し得ろ速さで薬剤が解離さ？ｔろことか解る。

ポリマー／酸無水゛吻の母体が薬剤又は有益な物質イ丸
・囲むことができ、ポリマー／′酸無水物母体ローティ
ングが１受ｆｋさ、Ｉすると、薬剤又は物質が解離さｒ
ｔろ。ポリマー〔ここではポリ（オルトエステル）を示
す〕の破壊と侵蝕の提出さ２ｔた機構は次の式によって
示されろ。

Ｒ’ｊ’！後に記載−「ろ。

０　　　　０ １１１ Ｈ，Ｏ ポリマー母体の侵蝕速哩・との、結果として混入さ、ｔ
ｔた又は母体に囲まれた何等かの薬剤或は調ｉ’ｉｌｌ
法−ヒ治療物質の融離速度は適当な酸無水物或は酸無水
物の組合わせを選ふことによって利両さ１ｔ６　ｏ　こ
れが行なえると、侵ｉｉ！ｌＩ速度は相当すう酸のｐＫ
ａと関係づけ０れろ。ポリマー１は体中ｆｆＣ／１１人
さｒｔｆこ１唆無水′吻頌Ｊ）濃度はポリマー臼体の侵
紬連鹿チぐその、結果−七６′）中にｆＩＬ人した薬剤
０）１ｔ子ｇ１＃′速度を制御するだろう。

ハ々は、混入した酸無水物の濃度と薬剤θ〕屏ν１１を
庫度及び薬剤又にＬ有益な物質がポリーマー／酸プ悪水
物Ｉひ１土中１７Ｃ？昆人されろ時はポリマー・Ｄ浸蝕
速ＩＷと直線関係を６察した。

薬剤或は有益な物質は、ポリマー／酸無水物母体【よ−
）で囲まれろか又は被覆さ、（していろ時・：ま、薬剤
或はイイ益な物質は母体が予言できる時間経過で侵蝕す
る時解離され得ろ。

本発明を更に詳細に記載すれば、次の型のポリマーが使
用さ、ｎ　ｆ！↑ろし又次の型の酸無水物が使用き、ル
得る。更に、調合薬、治療薬或ｌよ衣剤又は有益な物質
も記載さオシていく、が、これら：ま前記ポリマー母体
′Ｌ混入さ７’Ｌ得るか或・：ま〆とれらによつ′Ｃ囲
ま２１得ろものであり、そｆＬｉ゛よ酸５Ｑ　７ｉ　：
吻の作用によって解離さ２ｔて対応する酸を形成する。

その酸は水性環境にさらされろとついで母体の侵蝕に触
媒作用を及ぼす。

本発明に使用され得ろポリマー（゛よ、ヘラ−（１（ｅ
ｌｌｅｒ　）　　の米国特許第４．３０４．７６７号及
びチヨ・イ及びｔ＼シラー　Ｃｈｏｉ　ａｎｄ　Ｈｅ目
ｅｒ　）の米国゛特許第４，０９３，７０９号に一尼截
されＬもの及び以１；に記載さ−ｒしろものその他のむ
のである。

これらの２特許中に開示され本発明に応用し得るポリマ
ーの例は １、　シ（或はより高級官能性の）ケテンアセタール類
及びポリオール類＋７”１重合体で次の燥１に１〜単位
をもつもυつ。

〔ここに、ｎはＲ０より実質」−大きな整数である。Ｒ
２及びＲ２’ｒま水素か、又（・ま同じか異なりｊこ本
質的りこ炭化水素基であり、別々の基であってよいし又
は環状の基であってもよい。Ｒは４価の何機の基であり
、ＲＪ及びＲ、は水素か又は同じか火なつｆこ本質的ｌ
・・（炭化水素基であり、別々の基であっても、Ｖいし
環状の基であつ−Ｃもよい、Ｒ５’＋ま本′改的に炭化
水素基であり、ポリオールＲ５（ＯＨ）　ａの残病であ
る、ここにａは２カー或は・とれ以上の整数である。こ
のよ５なポリオールは単一の分子種であるが、又は分子
種の混合物である。こσ）ような線状鎖は他の同様な鎖
とクロス結合していてもよい。ま１こここＩＩＣ’Ｒは
一つの４価ラジカルひ中間のアセタール形成酸素原子に
皆ついこいて、スピロ構造であってよいし、開いた鎖状
ｌ旨肪族基であってもよいし。又は炭素環式法を含んで
もよい。吏ＴＬＲ６はアルキレンである単量体単位を含
むか、又は炭素環式基を含んでもよい。下記の繰返し単
イ立をもつポリマーも含まれる。

Ｒ１・・Ｒ２ＲＡ−Ｒ。

ここにｎは１０より実賀上大きな整数であり、Ｒ１、Ｒ
２＋　Ｒ，、及びＲ１は同しか、又は異Ｉ【つ１こ本質
的りこ炭化水素基であ４）っＲ１及’０ｖＲ２は別々の
基か又は環状の基であり、Ｒ１及びＪは別々の基か環状
θ）基７：Ｂ分であり、Ｒ５は本質的に炭１に水素基で
ｋ）す、ポリオールＲ５（０■１）ａ′ｒ）残基で、６
つて、ここ’ＪＣａは２又はぞれ収七の整数で、ｌｈす
、このよりなポリオール；よ−・つの１重類の分子種か
又は分子種θ〕混合物Ｃある。Ｒ６は原子前結合であイ
）か、又は本質的に炭化水素基である。Ｒ７及びＲ８は
水素か本質的し・こ炭化水素基で別々θ）基か或（ま環
状Ｑ）基部外を形成１−ろ。このよ５な直鎖は同様な鎖
；Ｃクロス結合さ几ていることができる。

これらも本発明の一部である。

堪　　Ｒ７・・・・・・Ｒ８は炭素環状環を含ハ・１ −ＣＨ−Ｉｔ６−ＣＨ−叫塑的なアルキレン、！ｅｊ品
ノー二から選ばれｂｌ、 ２　次式のポリ（オルトエステル）又はポリオルトカー
ボネート・ポリマー 水素）４’；　”Ｑ　、Ｒ２か又はＲ３のφ−な−４−
一一タ１つ（ま酸索結１量を１巾してジオキシ炭素と結
合してい４〕。１１は検収し単量体単位の故であろ、っ ３８　　本発明が適用し得ろ他の広範なポリマー；ま、
酸冗対１−て鋭敏である背骨官能性をもつポリマーであ
る。これらの例には次式のポリアセタール及びポリケタ
ールを含む。

はアリールで、Ｒ 返し単量体４４位の 敬であ、５゜ｂ）はＲ／　　、　Ｒ／／がＨ、アルキル
又シよ−Ｉ７リールで、ｎは繰返し単量体単位の数であ
る。

４、　ポリラクテート、ポリグリコレート、ポリ刀プロ
ラクトンの如きポリニスデル及び次式０）ランタムコボ
リマ− ここにｎは繰返し単量体単位の数、Ｒ及びＲ’＋工上記
３に定義さｒした如きものである。

本発明に１史用され得ろ酸無水物の型は下に示す。

１、−塩基性力ルボキシル ０　０　　　　Ｒ，Ｒ’は水素、又は飽Ｉｔ　−Ｃｏ　
−ＣＲ’　　　相か不飽和の炭化水素基で、５０までの
炭素原子を含み、脂肪原反び芳香族の基を含む４． ２、　二塩基性カルボキシル無水物 １　環式　　　　　ここでＲは（Ｃｆ（、）ｎＯで、ｎ
は２〜４、Ｒ′ １ １ １１　　ポリ−７−状 ここにｎは４〜５０で、ｍは繰返し単 ３、　次代、′）ベルホン酸及びスルフェン酸の無水物 ａ、　　Ｒ８（’）ｎＯ−８ｏｎＲＲは無水物に対し又
（”Ｌ　　　　　　　　　　て１．に定義したも４、　
次の一般式の混合官能性無水物 Ｏ、−こにＲ及びＲ′は Ｉ Ｒ−Ｃｏ　−５ｏ２−ｔｔ’　　　　上記無水物に対１
−で又は　　（）　　０　　　　ある○ ｌ］１１ Ｒ−Ｃ−０−Ｃ−Ｘ−Ｒ ５、ポリリン酸無水物の如き無機酸無・１り物。

上述しｔこポリマー母体中ｌこ混入さχし得ろ酸無水物
θつ狩定なＦ１４は １、脂Ｔｖｊ族、−塩基性、酢酸、プロピオン酸又は酪
酸の無水物 ２６　　環式二塩基性　飽和し、メ、Ｚものとしてコ／
Ｘり酸、グリタール酸、メチルコノ＼り酸又はアジピン
酸の無水物、不飽和のものとしては７１／イン酸又はシ
トラコン酸σ）無ノ１り物３、　芳香族：安息香酸無水
物 ４、　芳占族二塩基性、フタール酸無水物又はポリター
７タール酸（ｐｏｌｙｔｅｒｐｈｔｈａｌｉｃ　）無水
物 ５８　　ホリマー型、ポリアジピン酸又（、エポリセハ
チン酸の無水物 ６、　スルホン型、フェニルスルホン酸無水物ｆ１（工
ｌ〜２である。

又は、 ７、　　ｒ！合官能性無水物、例えば、０−スノしホン
−な慶香酸又４’！、　３−スルホプロピオン酸σ〕ノ
、数本１勿 本発明と共りこ使用さｎろポリマー母体中に混入されろ
か、或は囲ま；１、水性環境下に解離されろ適当な薬剤
（治療剤）及び有益な物質（生物学的に活性な物質）に
は何等の制限）ｒしに次の如きものがある。

１　インシュリンの如きタンパク薬剤 ２、　減感剤、例えばされぎく花粉免疫元、乾草喘息花
粉免疫元、塵埃免疫元及びミルり免疫元 ３、　ワクチン、１０えば天然痘、黄熱病、システンパ
ー、豚コレラ、伝染性上皮腫、蛇毒抗毒素、狸紅熱、シ
フデリアトキソイト、破傷風トキソイド、鳩倫毒、画日
咳、インフルエンザ、狂犬病、耳下腺炎、麻疹、を髄灰
白質炎、ニューキャッスル病など ４、抗伝染病剤、し１」えば、抗生物質、こｔ主に含よ
れろものにペニシリン、テトラサイクリン、クロロテト
ラサイクリン、ノーシトラジン、ニスタチン、ストレプ
トマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、クラミルシ
ン、オキシアトラサイクリン、クロフムフエニコール、
エリスロマイシン、スルホンアミド類これに含ま、ｌす
るものにスルホアセトアミド、サルファメチオゾール、
サルファメタシン、スルファジアジン、スルファメジシ
ン、スルフイソキサソール、セトキシチン：抗ウィルス
剤、これに６まイトクスウリシンが含まれろ；その他の
抗伝染病剤。

これにはニトロフラソン及びプロピオン酸ナトリウム ５、抗アレルデン剤、例えばアンタゾリン、メタピリレ
ン、クロールフエニラミン、ピリラミン及びプロフエン
ピリラミン ６　ステロイド型抗炎症剤、例えばバイトロコーチンン
、コルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、テクサメ
タソン、テキサメタゾン２１−ホスフェート、フルオシ
ノロン、トリアムシノロン、メトリリン、プレドニソロ
ン、プレドニソロン２１−ホスフェート、及びプレドニ
ソロン・アセテート、７．５っ血除去剤、例えばフェニ
レフリン、ナファゾリン及びテトラヒドラゾリン ８　縮瞳薬、例えばピロカルピン、エセリンサルチレー
ト、カルバコール、ジインプロピル・フルオロホスフェ
ート、ホスホリン・アイオタ゛イド、デメカリューム・
ブＱフイ　　ト　　； ９、　コリン抑制剤、例えばアトロピンサルフェート、
シクロベントラード、ホマトロピン、スコポラミン、ト
ロピカミト、ユーカトロピン及びハイドロキシアムフエ
タミン：ＩＯ０交感神経興奮削、例えばエピネフリン１
１、　　鎮静剤及び催眠剤、例えばペンタバルビタール
・ナトリウム、フエノバルビタール、セコバルビタール
・ナトリウム、コディン、（α−ブロモイソバレリル）
尿素、カルプロマール、 １２、精神賦活剤、例えば３−（２−アミノプロピル）
インドール・アセテート、３−（２−アミノブチル）イ
ンドールアセテート及びアミトリブチリン； ｌ：３．精神安定削、例えば１／セルピン、クロロプロ
マシン、チオプロパーに一ト、及びベルフェナジン： １４、　　アンドロケン・ステロイド、例えばメチルテ
ストステロン、フルオリメステロン；１５、　　ニスト
ロケン、例えばエストロン、１７−β−エストラジオー
ル、エチニルニスチラシオール、及びジエチル・スチル
ベステローノし ＋６．　　ブロケステイショナル剤、例えばブロケステ
ロン、メジエステロール、メジエステロール、クロロプ
マシン、エチステロン、ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔ
ｈｙｎｏｄｒｅｌ　）、１９−ノループロケステロン、
ノルエチンドロン、メトロオキシブロケステロン、及び
１７−β−ヒドロオキシブロケステロン；１７、　　体
液剤（Ｈｕｍｏｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　）、例えばプロ
スタグランジン、例えばＰＧＥ、、ＰＧＥ、＋及びＰＧ
Ｆ２ ＋８．　　解ｐｆＨ剤鎮痛剤、例えばアスピリン、サル
ナル酸ナトリウム、サルチルアミド及びジフルニザール ｌｑ、鎮痒剤、例えばアトロピン、メタンテリン、パパ
へリン、及びメトスコポラミンブロマ・ｒト ２０、　　抗マラリャ剤、例えば４−アミノキノリン、
８−アミノキノリン、クロロキン、及びプリメタミン ２１、　　抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン
、シメンヒドリネート、トリベレンアミン、ベルフェナ
ジン、及びクロロツェナーシン ｎ、心臓作用性剤、例えばシヘンツヒトロフルメチアシ
ット、フルメチアシッド、ハイドロクロロチアジッド、
クロロチアジット及びアミノトレード 乙、非ステロイド抗炎症剤、例えばインドメタシン及び
スリンタック 讃、抗パーキンソン病剤、例えばＬ−ドーパ、２５６　
　抗高血圧症剤、例えばメチルドーパ３３、　　β〜ア
ドレナリン・ブロックキング剤、ｉｙすえばプロパノロ
ール及びチモロール２７　　栄養剤、例えばビタミン、
必須アミノ酸及び必須脂肪。

上述の如く同じ又は異なった生理的活性を有する他の薬
剤が本発明の範囲内で薬剤量％法で使用さ几得ろ。長時
間にｂたり制御１〜た方法で解離さｎ得ろ他の有益な化
合物も本発明に含まれろ。こ几らのものには除草剤、殺
虫剤、肥沃剤、防汚剤、殺生物剤（抗菌剤）に限られな
い。この方法になれ１こもの（工、水性雰囲気に放出さ
ｎ　７ｊいかなる有益な物質も本発明で使用され得ろこ
とを知るであろう。

粟削或）ま治療法上有益な物質は各種の形で存在する。

例えば、非荷電分子、分子錯体力成分、或は非刺激性の
薬学的ケコウは入几得ろ塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、サルチル酸塩など。

酸性の薬剤にシ工、金属塩、アミン類、或は有機のカチ
オン（例えば第４アンモニウム）の塩類が使用さｎ得ろ
。更に、これら薬剤の簡単な誘導体（例えばエーテル類
、エステル類、アミド類７ｆど）で望ましい保留及び解
離特性をもつが、身体のｐｌ＋　、酵素なとりこよって
容易に加水分解されろものも用いＵっれ得ろ。

ポリマー母体中ＶＣ入れられる薬剤或は有益な物質の量
は特定０）薬剤、希望の治療効果及びポリマー母体が侵
蝕されて特定の薬剤を解離する時間幅によって太いに異
なるであう５゜そｔ’を故、ポリマー母体中に入ｎｒ−
０）−ｎ−ろ薬剤量に何等臨界的な上限（ま存在しない
し、ド限は薬剤の活性度とポリマーの侵蝕とその結果の
薬剤の解離の時間幅に依存゛するだろ５゜そのｆこめ本
発明の新しいポリマー母体と酸無水物の組合せ中に入ｆ
１．られろ薬剤の治療法上有効な計の範囲を規定するこ
とは実用的ではない。

一般に云って、ポリマー中に入れられろ単−又（ま複数
の酸無水物の量は薬剤又は有益物・質の解離時間に依存
すうだろう。しかし使用さ几ろ特定の酸無水物は一般に
はポリマーの重さに対して０％より僅かに多い量から最
大約２５％の範囲内にあろだろう３．ま１こ、上述の々
ｎ　＜ポリマー／酸無水物母体中に入れられた薬剤或は
他の有益物質の場合には、薬剤或は有益な物質の量は処
理されつつある条件に対して薬剤或は物質σ〕タイプに
依存し、一般ポリマー／酸無水物母体の重さに対して７
０％まであり得ろ。薬剤或は有益な物質はいろいろの方
法及び形で投与され得ろ。例えば、ポリマー／酸無水’
ｌ／Ｊ　／薬剤或は有益な物質はティスフ型物に混和さ
れ、皮下埋設用に（・ま棒状又はシート状に、球形及び
同様な形にさオｔ７：Ｉ。この技術に熟練した人々は、
本発明形成物が特定の応用て何等かの形の器材ｖｃ混甘
せさオを得ろことを自覚するだろう。

上記の器材は次の方法−Ｑ調製され得る。

１　調製方法には、ｌ）成分の浴剤への溶解、浴剤の蒸
発、マトリックスの圧搾；２）ポリマー、無水物及び薬
剤或は有益な物質の機械的粉砕、その後の圧搾、　３）
ポリマー、無水物及び薬剤或は有益な物質の融解混合が
ある。

すべての場合に於て、混合後標準の調剤技術が用いら几
て投薬形にする。予想し得ろように、薬剤或は有益な物
質の解離速度欠ｉ１ｉ制御するために、層を積みがさね
ろことができる。その中でポリマー、酸無水物及び薬剤
或は有益な物質は各積み重ね層中で濃度が変えら几るが
、或は違った種の各成分を含む。

多くの無水物がポリマー中に混合され、時間が変えられ
るが、幾何学的配慮がなさオｔろ。更に加えて、酸無水
物の濃度が母体中の位置の１病数としても変えられろ。

少なくとも充分な水が、器材と接触して存在し酸無水物
と反応」〜ポリマーの分１ｑイを起さねばｉｆらない。

この量より多い水は本発明の実施に実質的には影響しな
いだろう。

本発明をより良く説明するため本発明の概念を示す例を
次に示す。

実施例１ ９３　Ｑ　ｍｇのポリ（オルトエステル）が２０＋ｎｅ
のメチレンクロライド中に溶解された。この的故ニ、２
０　＋７１＠のチモロールマレイン酸及び夫々２　、３
　、４及び５　ｍｇのマレイン酸無水′吻を含むアセト
ン或はメチレンクロライド浴液が加えら、ｆ″１．た。

これらの温媒は減圧下に蒸発さｒＬｌこ。残分は小片に
切断され、カーバー０ブレス（Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓ
ｓＲ）によって５０００１ｂｓ圧で、湿度６０Ｃ，５分
間圧搾しナイスク状にした。このティスフはロータ１　
’ＩＣノセ、ｐＨ７，４ノ緩衝Ｒｉ中’ＩＣ３７’Ｃで
゛浸漬し、１２０　ｒｐｍで゛回転された。チモロール
マレエートの出現はスペクトロホトメーターで追跡さｎ
ｆこ。薬剤解離曲線はのろのろしｆこ遅い相をもつＳ字
状で殆んど０単位の解離、ついで窒になる。解離速度は
混和した無水物或は無水物類の量と型によって；ｎす御
さ；ｎ、　５る。

こσ）例の典型的なテークは次ｌこ示される。

ポリマー母イｒ中に１昆　チモロールマレニー２＊。

和されたマレイン酸　の解離速度（ｌｎ’；／　／ｈｒ
　）無水物量（ｗｔ）％ ０・２　　　　　　　　　　　　　　　　．１１５０．
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　．１９６０．
４　　　　　　　　　　　　　　　　　．２２８０．５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　．２８７＊　　
ＨＤ−ＤＥＴＯ８Ｕ／ｌ−ＣＤＭ〜ＤＥ’ｒＯ８Ｕ（７
：３混合）　；　７０　：　３０の次のコポリマーの物
理的混和物、３．９−ビス（エチリデン）２，４，８．
１０−テトラオキソスピロ［５，５，：ｌランチカン（
ＤＥＴＯ８Ｕ）とヘキサンチ汀−、ル及びＤ　Ｅ　Ｔ　
ＯＳ　’Ｕ　−トランス−シクロヘキサンジメタツール 木本　２循（Ｗ／Ｗ）チモロールマレエートの場合 骨組放物りこ対する溶解速度試験ＶＣ従えば、゛ポリマ
ー、酸無水′＃Ｊ及び薬剤或（佳有益な物質のどんな混
合物も、薬剤或は有益な物質に対しての希望の解離特性
を得るようにすることができる。−に述の記載と実施例
は本発明を例示するものであって、限定するものではな
い。

なお、＋ｊ？ｉ記の「幾何学的配慮」とは、例えば、薬
剤粒が球形であるとき、薬剤の解離につれて、だんだん
小さな球形となり表面積が小さくなるので、どこでも同
じ解離速度を得るのには、球の内部へゆく程酸無水物の
含有量を多くするような配慮をすることなどをいう。

出願人　メルク　エンド　カムパニー インコーボレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　薬削或シエ他（１）　１．’ｉ益な物質の配与のた
   めの１１川（口ＩＩＩ＋￥浦器伺−〇あって、ｌ）酸′
   Ｌ灯して鋭敏なパックホーン結合ケも′）ポリマー ：）　　１ｉ？＋記ポリマ一母体中Ｃ・こζ昆入さ、１
   ｔた酸無水物質 ：＋）　　Ｉ！ＩＪ　＋ｉ［：ポリマー母用中＋、を一
   人：ｎ　＄　才′１．ｂか、又は・とｔｃ　７こよって
   囲ル才ｔている薬剤或はｉｌｌ・）〕汀益／Ｉ【］勿質
   を含み、ｉ用記叩しり１ｔ　（、：’ｆ　ｉオが水１・
   １４１歳」党′４二さらされイ）時、ポリマ−１ζノ体
   はゆっくりと侵蝕さ１％、前記！、１、＋ｉすＩＩＶ１
   ｊ灯修な物質が制岬さ７′１．ｆこ状態で１騨離さＪ’
   Ｌろことを特徴とてろ制帥解離器（オ。 ２、特許請求範囲第１噴θ）ｊｉｌｌ＃桑剤）・薬剤離
   器拐ニおいてぞα）中のポリマーがシ（或Ｉ′ｊ、もつ
   と多官能の）ケテンアセタールと次式％式％ （リポリアｒ−ルのポリマーであイ）ことを特徴とする
   器材。〔ここＫｎは１０より実質上大きな数であり、Ｒ
   １及びｔｔ　２は水素か、又は同じ又は異なつ１こ本質
   的に炭化）１り素店であり、別々の基であってもよく、
   或は埋伏θ〕基な形成してもよい；Ｒ（工４　ｆｄｌｉ
   θ）打機の基で；Ｒ，及びＲ１は水素か、或は同し又は
   異なる本質的に炭化水素基でル）す、別々の基であって
   もよいし、或は環状の基を形成し７てもよい；Ｒ５は本
   質的に炭化水素基でポリオールＲ５（ＯＨ）ａ　の残基
   −Ｑ、ａｌｌ。 ２（シまそれ以上の数である。このよ５なポリオールは
   単一の分子種か、又は分子種の混合物である；ここでは
   このよ５な直鎖は他の同様ないくつかの鎖とクロス結合
   （−てもよい、ここＫＲは単一の４価ラジカルで、イン
   デリムアセタールを形成している酸素原子すべてに結合
   していてもよく、スピロ構造であってもよく、開いた鎖
   の脂肪族基であってもよい。或は炭素環状基を含んでも
   よい。Ｒ５はアルキレンである中Ｎ体単泣な含むか、又
   は炭素環式基を含み、又下記の繰はえし単位をもつポリ
   マーを含む。 Ｉ　１　　　　　１１ １％１　　Ｒ２ＲＪ　　Ｒ１ ここにｎは１０より実質七人きな数でｔ）す、Ｒｌ　　
   ＋　Ｒ２＋　Ｒ３及びＲ４は同じか、又は異なった本質
   的には炭化水系基である。 Ｒ１及びＲ２は別々の基か、又は環状の基θ）一部分で
   ある。Ｒ，及びＲ４は別々の基か、環状基σ）一部分で
   ある。Ｒ６は本質的に炭化水素基′ひ、ポリオールＲ，
   （ＯＨ）ａの残基で、ａは２或はそれ以上の整数である
   。 このようなポリオールは単一の分子種か、又は分子様の
   混合物である。Ｒｏは原子画結合であるか又は本質的に
   炭化水素基であるＳＲ７及びＲ８は水素か、又は本質的
   に炭化水素基ｔ、別々の基であってもよいし、或は環状
   基の一部分を形成してもよい。ここで１．そのような線
   状鎖は同１兼な鎖どクロス結ｈ（−でもよい。ここで下
   記の基 Ｒ７・・・・・・・・・・・Ｒ８ １ −ＣＨ−Ｒ，−Ｃ１］− は炭素環式環を含む典型的なアルキレン末端基から選ば
   オｔてもよい。〕 ３　特許請求の範囲第１項の制御解離器材でのポリオル
   トカルボネートのポリ（オルトエステル）であり、ここ
   ｖｃＲ，＋ｔ、多価炭化水素基で、Ｒ２及びＲ３は炭化
   水素基で、Ｒ２及びＲ３の≠命４巻４１つと共に酸素結
   合を、出してジオキシ炭素と結合し、ｎは繰返し中量中
   位の数である。ことを特徴とする器材。 ４　ポリマーがポリアセタールか次式のポリケタールで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１偵の制御解離
   器材 （、二こにＲ／　　、　Ｒ／／　（、ま水素、アルキル
   又はアリールで、Ａはアルキレン、アリ−レスｎは繰返
   し数である。Ｒ／　　、　Ｒ／／は水素、アルキル又は
   アリールでｎは繰返し学量体！ｌ’−（Ｑの数である。 ） ５　特許請求のΦ社団第１項の制御ｊケｒ離滞材におい
   て、ポリマーがポリアセテート、ポリクリコレート、ポ
   リ刀プロラクトン或（１次式σ）ランタムコポリマー、 （ここにｎは繰返し午敬体単位の数であり、Ｒはアルキ
   レン又はアリーレンで、Ｒ′は水素、アルキル又はアリ
   ールである）であることを特許と−「ろ器材。 ６　特許請求の範囲第１項の制御解離器材で、酸無水物
   が一塩基性力ルボキシル酸無水物、二塩基性カルボキシ
   ル酸無水物、ポリマー無水物、スルホン酸かスルフェン
   酸無水物、混合官能訃喰水：吻又は無（幾１唆無／に物
   であイ）ことを、特徴にする器材。 ７　特許請求の範囲第６項の制御解離器材で、無水物が
   次式 ％式％ の−塩基性力ルボキシル酸無水物であることを特徴とす
   る器材（ここにＲ，Ｒ’は水素か、飽相又）ま不飽和の
   炭化水素基で５０土での炭素１９子を含むものである。 ）。 ８　特許請求の範囲第６項の制御解離器材で、無水物が
   次式 の二塩基性カルボキシル酸無水物であり、Ｒは（ＣＨ２
   ）ｎで、ｎは２〜４、Ｒ′は水素か、飽和炭化水素基で
   、５０までの炭素原子を含むものであることを特徴とｆ
   ６器材。 ９　特許請求の範囲第６頃の制御１弊雅器トオで、リマ
   ー無水物であ り、ここにｎは４〜５０であることを特徴と−１−ろ器
   利。 特許請求の範囲第６頃の制御解離ｄＪ）才で、スルホン
   酸又）まスルフェン酸無ｔ］＜物が次式の化合吻で・あ
   り、ここにＲは水素か、５０Ｒ８Ｏ，−ｏ−８０，Ｒま
   での炭素原子を含む、又は　　　　　　飽和が又は不飽
   和σ〕炭！＠敵とｆ７−１器材１． １１　　特許請求の範囲第６項の制御解離器材で、無水
   物は次式の化合物で、Ｒ及び１１　’は水素か、飽和又
   は不飽和の５０までの炭素原］″−イど湾む炭化水素法
   で、Ｘは０が又はＳである・−とを特徴とする器材。 １２　　無水物が無機の無水物であることを特徴とする
   特許請求の範囲第６項の制御ａ１解１１１１器材。 １；３＠剤又６′：ｔ　＝ｆｑ益な物質がタンパク質朶
   品、敏感性軽減剤、ワクチン、抗伝染病剤、抗アレルギ
   ー剤、ステロイド型抗炎症剤、５つ血除去剤、縮瞳檗、
   コリン抑制剤、交感神経興奮剤、鎮静剤、催眠剤、精神
   活性化剤、精神安定剤、アントロケン型ステロイド、ニ
   ストロケン、ブロケスディショナル剤、体液剤、解熱性
   鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓
   活性化剤、非ステロイド抗炎症剤、抗パーキンソン病剤
   、抗高血圧症剤、β−アドレナリン・ブロッキング剤、
   栄養剤、除草剤、殺虫剤、殺生物剤、肥沃剤、或は防汚
   剤であることを特徴とする特許請求の範囲第１項の制御
   解離器材。 １４　−ツより多い無水ξ勿がホリマー母体中ｖｃ混入
   されていることを特徴とする特許請求の範囲第１項の制
   御解離器材。 １５味水１勿の濃度がわかることができることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項の！＋１ｌＩｆ［１；禅ｉ’
   ｉｌＬ器材。 １ｈ　　ポリマー母体と無水物類の積層物よりな乙こと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項の制御解離器材。