JPS5929690A - ５−メチル−７−ジエチルアミノ−↓ｓ−トリアゾロ〔１，５−↓ａ〕ピリミジンの精製法 - Google Patents
５−メチル−７−ジエチルアミノ−↓ｓ−トリアゾロ〔１，５−↓ａ〕ピリミジンの精製法Info
- Publication number
- JPS5929690A JPS5929690A JP13796382A JP13796382A JPS5929690A JP S5929690 A JPS5929690 A JP S5929690A JP 13796382 A JP13796382 A JP 13796382A JP 13796382 A JP13796382 A JP 13796382A JP S5929690 A JPS5929690 A JP S5929690A
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- acid
- organic carboxylic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−メチル−７−ジニチルアミノーｓ−）リ
アゾロ（１，５−＆ ：］ピリミジン（以下、トラピジ
ルと略記する。）の精製方法に関する。
アゾロ（１，５−＆ ：］ピリミジン（以下、トラピジ
ルと略記する。）の精製方法に関する。
トラピジルは狭心症治療薬として有効であることが知ら
れており、数々の製造法（英国特許第１１４８６２９号
、特開昭５６−７９６７４号公報、特開昭５６−１０８
７７２号公報など）が知られているが、これらに基づい
て得られた粗製のトラピジルを医薬品に供するには高品
質の精製品が要求されている。前記先行技術文献におい
ても、粗製のトラピジルを各種溶剤を用いて抽出、再結
晶などの諸操作を施すことによって精製しようとする試
みも記載されている。しかしながら、このような方法に
よっても充分に精製が行われず、例えば、得られるトラ
ピジルは着色不純物によって汚染されて着色していたり
、あるいは充分に高純度のものが得られないことが多い
。
れており、数々の製造法（英国特許第１１４８６２９号
、特開昭５６−７９６７４号公報、特開昭５６−１０８
７７２号公報など）が知られているが、これらに基づい
て得られた粗製のトラピジルを医薬品に供するには高品
質の精製品が要求されている。前記先行技術文献におい
ても、粗製のトラピジルを各種溶剤を用いて抽出、再結
晶などの諸操作を施すことによって精製しようとする試
みも記載されている。しかしながら、このような方法に
よっても充分に精製が行われず、例えば、得られるトラ
ピジルは着色不純物によって汚染されて着色していたり
、あるいは充分に高純度のものが得られないことが多い
。
本発明者らは、粗トラピジルから高純度でかつ高品質の
トラピジルを収率よく得る方法について検討した結果、
粗トラピジルを炭化水素溶媒から結晶化させる際に、有
機カルボン酸を存在させることによって前記目的が達成
できることを見出し、本発明に到達した。
トラピジルを収率よく得る方法について検討した結果、
粗トラピジルを炭化水素溶媒から結晶化させる際に、有
機カルボン酸を存在させることによって前記目的が達成
できることを見出し、本発明に到達した。
本発明を概説すれば、本発明は、粗製のトラピジルを炭
化水素溶媒から結晶化させる方法において、該結晶化を
有機カルボン酸の存在下に起こさせることを特徴とする
該化合物の精製方法、を要旨とするものである。
化水素溶媒から結晶化させる方法において、該結晶化を
有機カルボン酸の存在下に起こさせることを特徴とする
該化合物の精製方法、を要旨とするものである。
本発明の方法において使用される粗製のトラピジルは、
如何なる方法で製造されたものであってもよい。例えば
７位がハロゲン、メルカプト基、アルキルメルカプト基
、アルコキシル基等で置換された５−メチル−７−置換
−８−トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジンとジエチル
アミンを反応させる方法、Ｎ、Ｎ−ジエチル酢酸アミド
と３−アミノ−１，２，４−）リアゾールを脱水剤の存
在下で反応させる方法１３−ハロ（またはアルコキシ）
クロトン酸ジエチルアミドと３−アミノ−１，２，４−
）リアゾールを縮合剤の存在下で反応させる方法などを
例示することができるが、これらの方法に特定されない
。
如何なる方法で製造されたものであってもよい。例えば
７位がハロゲン、メルカプト基、アルキルメルカプト基
、アルコキシル基等で置換された５−メチル−７−置換
−８−トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジンとジエチル
アミンを反応させる方法、Ｎ、Ｎ−ジエチル酢酸アミド
と３−アミノ−１，２，４−）リアゾールを脱水剤の存
在下で反応させる方法１３−ハロ（またはアルコキシ）
クロトン酸ジエチルアミドと３−アミノ−１，２，４−
）リアゾールを縮合剤の存在下で反応させる方法などを
例示することができるが、これらの方法に特定されない
。
本発明によって使用される炭化水素溶媒は、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素などで
ある。これらのうちではベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素を使用することが好ましい。炭化
水素溶媒の使用割合は、該粗トラピジル１００重量部に
対して通常７５ないし２００重量部、好ましくは９０な
いし１２０重量部の範囲である。
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素などで
ある。これらのうちではベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素を使用することが好ましい。炭化
水素溶媒の使用割合は、該粗トラピジル１００重量部に
対して通常７５ないし２００重量部、好ましくは９０な
いし１２０重量部の範囲である。
本発明の方法において使用される有機カルボン酸は、結
晶化条件下において前記炭化水素溶媒に溶解する有機カ
ルボン酸である。有機カルボン酸として具体的には、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、
シュウ酸などの低級脂肪族カルボン酸、安息香酸、トル
イル酸などの芳香族カルボン酸などを例示することがで
きる。
晶化条件下において前記炭化水素溶媒に溶解する有機カ
ルボン酸である。有機カルボン酸として具体的には、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、
シュウ酸などの低級脂肪族カルボン酸、安息香酸、トル
イル酸などの芳香族カルボン酸などを例示することがで
きる。
これらの有機カルボン酸のうちでは低級脂肪族カルボン
酸を使用することが好ましく、とくに酢酸またはプロピ
オン酸を使用することが好ましい。
酸を使用することが好ましく、とくに酢酸またはプロピ
オン酸を使用することが好ましい。
該有機カルボン酸の使用割合は、前記粗トラピジルに対
して通常０．５ないし１０重量％、好ましくは０．７５
ないし５重量％、とくに好ましくは１ないし２．５重量
％の範囲である。該有機カルボン酸の添加量が多すぎる
場合には粗製トラピジルの回収率が低下するようになり
、逆にその添加量が少なすぎる場合には充分な精製効果
が得られなくなるので、前記範囲にあることが好ましい
。
して通常０．５ないし１０重量％、好ましくは０．７５
ないし５重量％、とくに好ましくは１ないし２．５重量
％の範囲である。該有機カルボン酸の添加量が多すぎる
場合には粗製トラピジルの回収率が低下するようになり
、逆にその添加量が少なすぎる場合には充分な精製効果
が得られなくなるので、前記範囲にあることが好ましい
。
本発明の方法において、粗トラピジルを前記炭化水素溶
媒から結晶化させる際には、前記有機カルボン酸を存在
させることが必要である。その態様としては、該有機カ
ルボン酸を溶かした炭化水素溶媒に粗トラピジルを溶か
す方法を採用することもできるし、粗トラピジルの炭化
水素溶媒溶液に該有機カルボン酸を溶解させる方法を採
用することもできるし、粗トラピジルと該有機カルボン
酸からなる混合物を炭化水素溶媒に溶解させる方法を採
用することもできる。いずれの場合にも結晶化の際に有
機カルボン酸が存在することが必要である。結晶化は該
トラピジルの炭化水素溶液を冷却または濃縮などの常法
で処理することにより実施され、さらに結晶化混合物を
遠心分離、ｐ過などの常法により処理することにより、
精製トラピジルが得られる。
媒から結晶化させる際には、前記有機カルボン酸を存在
させることが必要である。その態様としては、該有機カ
ルボン酸を溶かした炭化水素溶媒に粗トラピジルを溶か
す方法を採用することもできるし、粗トラピジルの炭化
水素溶媒溶液に該有機カルボン酸を溶解させる方法を採
用することもできるし、粗トラピジルと該有機カルボン
酸からなる混合物を炭化水素溶媒に溶解させる方法を採
用することもできる。いずれの場合にも結晶化の際に有
機カルボン酸が存在することが必要である。結晶化は該
トラピジルの炭化水素溶液を冷却または濃縮などの常法
で処理することにより実施され、さらに結晶化混合物を
遠心分離、ｐ過などの常法により処理することにより、
精製トラピジルが得られる。
次に、実施例によって本発明を具体的に説明する。
参考例１〔粗製トラピジルの調製法〕
５−メチル−７−ヒドロキシ−５−）リアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン３００．８ ｇとエチレンジクロライ
ド７５０ｇおよびオキシ塩化リン３３６ｇを窒素気流下
に８８〜９０°Ｃで５時間加熱攪拌した。この溶液を水
１４００ｇと重炭酸ナトリウム８４０ｇの混合物に２０
°Ｃで滴下して、同温度で更に１時間攪拌シタ。この反
応混合物にクロロホルム１７００ ｇ ｔ−加えて有機
層と水層に分液した。有機相にジエチルアミン３２２ｇ
を３０℃で滴下し、滴下終了後５゜°Ｃで１時間攪拌し
た。次いでこの反応混合物を水５００ｇで洗浄した後有
機層を減圧乾固した。乾固物に１３００ｇのキシレンを
加え７５〜８０ ’Ｃで水８０ｇを用いて２回洗浄をく
り返した。有機相がらキシレンを７５％濃縮晶析すると
粗製のトラピジルの橙褐色結晶が２５１ｇ得られ、その
純度は９８．０％であった（収率６０％）。
−ａ）ピリミジン３００．８ ｇとエチレンジクロライ
ド７５０ｇおよびオキシ塩化リン３３６ｇを窒素気流下
に８８〜９０°Ｃで５時間加熱攪拌した。この溶液を水
１４００ｇと重炭酸ナトリウム８４０ｇの混合物に２０
°Ｃで滴下して、同温度で更に１時間攪拌シタ。この反
応混合物にクロロホルム１７００ ｇ ｔ−加えて有機
層と水層に分液した。有機相にジエチルアミン３２２ｇ
を３０℃で滴下し、滴下終了後５゜°Ｃで１時間攪拌し
た。次いでこの反応混合物を水５００ｇで洗浄した後有
機層を減圧乾固した。乾固物に１３００ｇのキシレンを
加え７５〜８０ ’Ｃで水８０ｇを用いて２回洗浄をく
り返した。有機相がらキシレンを７５％濃縮晶析すると
粗製のトラピジルの橙褐色結晶が２５１ｇ得られ、その
純度は９８．０％であった（収率６０％）。
実施例１
参考例１で調製した粗製のトラピジル〔純度９８重量％
、橙褐色、水１０ｇ当り１ｇを溶解させた溶液のハーゼ
ン数（ＡＰＨＡ）は４００）１００ｇにキシレン１００
ｇと酢酸１ｇ（１ｗｔ％）を加え、加熱溶解し、再結晶
を行った。析出した結晶を戸別し、７４ｇのキシレンで
洗浄し、更にヘキサン７４ｇで洗浄後乾燥すると白色の
トラピジルが７３．５ｇ得られた。精製したトラピジル
の水溶液のハーゼン数は５０〜６０であり、純度は９９
．０重量％であった（回収率７４．３％）。
、橙褐色、水１０ｇ当り１ｇを溶解させた溶液のハーゼ
ン数（ＡＰＨＡ）は４００）１００ｇにキシレン１００
ｇと酢酸１ｇ（１ｗｔ％）を加え、加熱溶解し、再結晶
を行った。析出した結晶を戸別し、７４ｇのキシレンで
洗浄し、更にヘキサン７４ｇで洗浄後乾燥すると白色の
トラピジルが７３．５ｇ得られた。精製したトラピジル
の水溶液のハーゼン数は５０〜６０であり、純度は９９
．０重量％であった（回収率７４．３％）。
比較例１
実施例１において酢酸を添加しなかった以外は実施例１
と同様に行い、８１．８ｇの微橙色のトラピジルが得ら
れた。水溶液のハーゼン数は２００以上であり、純度は
９８．５重量％であった（回収率８２．２％）。
と同様に行い、８１．８ｇの微橙色のトラピジルが得ら
れた。水溶液のハーゼン数は２００以上であり、純度は
９８．５重量％であった（回収率８２．２％）。
実施例２〜４
実施例１の酢酸添加量を表１に示した量に変えた以外は
実施例１と同様に行い、表１の結果を得た。
実施例１と同様に行い、表１の結果を得た。
実施例５
酢酸をプロピオン酸に変えた以外は実施例１と同様に行
い、白色のトラピジルが７０．０ｇ得られた。水溶液の
ハーゼン数は６０であり、その純度は９９．０重量％で
あった（回収率７０．７％）。
い、白色のトラピジルが７０．０ｇ得られた。水溶液の
ハーゼン数は６０であり、その純度は９９．０重量％で
あった（回収率７０．７％）。
実施例６
酢酸の代りに安息香酸を用い、また添加量を２ｇに変え
た以外は実施例１と同様に行い、白色のトラピジルが６
７．３ ｇ得られた。水溶液のハーゼン数は５０であり
、その純度は９９．１重量％であった（回収率６８．１
％）。
た以外は実施例１と同様に行い、白色のトラピジルが６
７．３ ｇ得られた。水溶液のハーゼン数は５０であり
、その純度は９９．１重量％であった（回収率６８．１
％）。
出願人 三井石油化学工業株式会社
代理人 山 口 和
−９−−６７ｔ
Claims (1)
- （１） 粗製の５−メチル−７−ジニチルアミノーＳ
−）り了ゾロ（１，５ａ）ピリミジンを炭化水素溶媒か
ら結晶化させる方法において、該結晶化を有機カルボン
酸の存在下に起こさせることを特徴とする該化合物の精
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13796382A JPS5929690A (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−↓ｓ−トリアゾロ〔１，５−↓ａ〕ピリミジンの精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13796382A JPS5929690A (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−↓ｓ−トリアゾロ〔１，５−↓ａ〕ピリミジンの精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5929690A true JPS5929690A (ja) | 1984-02-16 |
Family
ID=15210817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13796382A Pending JPS5929690A (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−↓ｓ−トリアゾロ〔１，５−↓ａ〕ピリミジンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5929690A (ja) |
-
1982
- 1982-08-10 JP JP13796382A patent/JPS5929690A/ja active Pending
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