JPS5931713A - オキシカム誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、オキシカム（ｏＸｉ（！ａｍ　）　誘導体を
含有する医薬組成物、およびそれらの製造に関する。

本発明は、等セル址以上の次の一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは水素原子、または炭素原子６個までを含有
するアルキル基であり、そしてｎは３または４である〕
の有機塩基と一緒で、一般式（’Ｉ）Ｈ 〔式中、Ｒは複素環であシ、そしてＹと一緒でＸは縮合
芳香環を示す〕のオキシカム誘導体少なくとも１つを含
有する医薬組成物を提供する。

一般式（Ｉ） Ｈ ０ 〔式中、Ｒ４複累環、たとえばビリシンまたは５−メチ
ル−６−インキサゾール環であシ、そしてＹと一緒でＸ
は縮合芳香環、たとえばベンゼンまたはチオフェン環を
示す〕のオキシカム誘導体は、水ばか９でなく生理学的
に受容しうる有機溶媒およびそれらの混合物にもまた溶
解性が低いので、高濃度医薬組成物は従来商業的に入手
しえていない。活性物質の充分な含景を有するものもま
た従来製造１〜えていない。

一般式（Ｉ）のオキシカムＩ導体、たとえばピロキシカ
ム（Ｒ＝ｉリジン、ＸＸ　Ｙ−ベンゼン環）またはイソ
キシカム（Ｒ−５−メチル−６−インキサゾール、Ｘ、
、Ｙ−ベンゼン環）は、従来経口的にのみ投与されてい
る抗炎症作用を有する高度に有効な物質である。更に、
Ｘ、Ｙがチオフェン環を示す物質がまた記載されている
〔リューマテラビ−（Ｒｈｅｕｍａｔｈｅｒａｐｉｅ　
）　３．２２　／　１９８１参照〕。同様公知物質であ
るストキシカムがケミカル、アブストラクツ（０，Ａ、
）８８．、（１７，）　１２１２／６ａに記載されてい
る。

特に運動器官の炎症性および疼痛性疾病の場合において
、注射による局所投与が経口の全身的処置に比し著しく
よシ急速に効釆的でありうる類似または同一の作用方向
を有する薬剤が知られているので、オキシカム型の活性
物質を含有する高濃度の注射用組成物に対する大きな要
求がある。このことは、従来非ステロイド薬剤の場合に
おいて不可能であった動詠内投与に適合する。

ヨーロッパ゛特許明細書第２４８２号は、当モル誓のＮ
−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩形成によジオキシカム
誘導体の溶解性を増加する試みが明白に記載している。

しかしながら、これは達成されるべき溶解性の僅かな改
善しか可能でなかった。

この課題を解決する我々自身の試みはまた、一般式（Ｉ
）のオキシカム型の化合物の水中への溶解性が４位のフ
ェノール性ヒドロキシル基上の塩基との理論当量塩形成
により明らかに改善しうるが、それら塩の溶解性は濃い
溶液の製造ｔこけ不充分でろって、この方法では投与容
量の必要な最少化は過成しえない。

特に一般・式（１）のオキシカム誘導体の場合において
は、付加的にそれら溶液の不安定性という重大な問題が
ある。そのような化合物またはそれらの１ムＫをＷｊ液
にしたとき、それらは比較的短時間の俵でさえも粒子を
沈積し、そして再び活性物質の１部分を沈澱する強い傾
向を示す。注射溶液では、これは当然受は入れられない
。即ち、インキジカムのナトリウム塩は、それらの製造
の短時間後には約２４ｍｇ／ｍｌの水中溶解性を示すが
、４ケ月の間に溶液からの沈澱により約５から６　ｆｎ
？　／　ｍｌに減少する。カリウム塩の場合には、水中
の最初の溶Ｗ＃性は約６０　ｍ９　／　ｒｔｔｌである
が、これは４ケ月の間に２０ＷＬ９／ＦＡｔに減少する
。

メチルグルカミンとのインキジカムの理論当量地が得ら
れ、それは溶液１　ｍｌ当９４９ｍ９の活性物質を含有
するが、それらはまた不安定であシ、そして若輩の活性
物ＪＲを再び沈澱する。奇妙なことには、塩浴液からの
活性物質の沈澱の程度は、広い範囲にわたシ濃ＩＷに依
存しないという発見があって、そのような溶液はまた低
濃度においてさえも非経口投与に適当でない。

生理学的に受容し５る有機溶媒の添加によるそのような
理論当お塩の溶解性を増加する試みはまた、一方におい
て溶解性がそれにより僅かしか増加せず、他方において
溶液からの引続く活性物質の沈毅がそれにより防止され
ないので、不成功であった。

本発明の目的は、オキシカム型、特にインキジカムの活
性物質の高濃度のそして安定な溶液、同時にまた凍結乾
燥物を提供することにあシ、それは炎症性疾病の有効な
非経口そして局所の処置を＾」能とする。

我々は今や、篇＜べきことには、一般式（Ｉ）の化合物
は、有機塩の製造で知られている１：１のから７０容ｔ
％まで、そして好ましくは１０から３０谷ｔ％までの濃
度に加えるとき、数ケ月間安定な比較的高濃度の溶液に
変俟しうろことを見出した。塩基の比率は好ましくは１
　：　１．１から１＝２．５の比率に増加させ、最も好
ましい範囲は１：１．２から１：２までである。

それによシ予想外のことに、専門家によシ予想されなか
ったことであるが、使用した活性物質に関し６０チまで
そして好ましくは１０から２０ｑ６までの含量を有する
高ｍｒｉｆ、溶液が得られ、それは１５チ月の貯蔵の後
でさえも活性物質の沈積を示さない。最も驚くべきこと
には、この安定性は低温においてさえも完全に保たれる
。

塩基性成分が優勢であることに基き、得られた溶液の両
値は成分の比率に依存し、９から１０までに増加する。

非経口投与には比較的高いとの両値にもかかわらず、動
物実験が示したように、七のような溶液は節肉内、動脈
内および靜詠内投与の場合、そして特にまた関節内投与
の場合において、著しく相容性であシそしてどのような
組織刺激も生じない３，５から２　Ｑ　ｍｐａ、ｓまで
の溶液の濃度はいくらか高いので、この見地からめる程
度の非相好性が予期され、ｙｌｃ、ｎ、シかしながら、
これは高い？１１ｉ１．＆の場合においてさえも確認さ
れなかった。

この鴬くべき発見にもかかわらず、塩基の比率は、１０
を超える非生理的範囲のＰＨ値の場合において組織刺激
および組繊損失が予想されるので、あまりに品すぎては
ならない。

特に適当な有接塩基は一般式Ｈ Ｒ−ＮＨ−ＯＨ２−（ＯＨＯＨ）ｎ、−０Ｈ２０Ｈ〔式
中、Ｒは水紫原子、°または炭素原子１から６個までを
含有するアルキル基であり、そしてｎは６または４であ
る〕のものである。

好ましいものは、Ｒが炭素原子１から６個までを含有す
るアルキルである式Ｉの化合物である。

式ｌＩの代表化合物は、たとえば次の糖アルコールであ
る＝Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ
−ヘキンルーＤ−グルカミン、Ｎ−ゾチルーＤ−グルカ
ミン、Ｎ−メチル−Ｄ−マンナミン、Ｎ−エチル−Ｄ−
ガラクタミン、Ｎ−メチル−ＤＬ−アラピナミンそして
Ｎ−メチル−Ｌ−ラムナミン、Ｎ−メチル−Ｄ−キシラ
ミンおよびＮ−デチルーＤ−キシーラミン。

不発明に従う製剤は、可能なできるだけ低い濃度でなけ
ればならない。これは、Ｒ＝＋メチル、そしてｎ　＝　
３の低分子量を南する化合物が注射浴液の製造に好まし
いという理由である。

メチル−グルカミン（Ｒ＝メチル、ｎ＝４）は生理学的
に能書の化合物として知られ、そして従来医業′！！！
剤（たとえば、Ｘ線造影剤）に広く使用されている。更
に、それは市場で容易に入手し〜うる。その低濃度に基
さ、メチル−グルカミンは当分の間代１１の最も好まし
い化合物である。

本発明に従い使用される塩基が自由に入手しえなくては
ならなくて、溶液への酸の添加の場合において塩基の比
率を当然対応して増加させなけれはならないことは自明
である。

廟機溶媒としては、水と混ＫＩＪ　Ｌえ、そしてまた非
経口投与に限建なしに無用しうるすべてのもの、たとえ
ば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
そして液体酸アミドたとえばジメチルホルムアミドおよ
びジメチルアセトアミドが使用できる。＋ａをも好まし
いものは、ｐｇ＜＋２００、ｐ　ｂ　ａ　３００および
ｐｈｏ４００と呼ばれるポリエチレングリコール、同時
にまたジメチルアセトアミドである。記号ＰｕＧ２００
／６００／４００等はｆ中相するポリエチレングリコー
ルが示した数値゛の公称平均分子−８’ｒ、　（米国薬
局方に従い）を有することを意味する。

溶液は、所望量の活性物質を過剰の本発明に従う塩基お
よび有機溶媒と一緒で、約４０から８０℃まで、そして
好ましくは６０から７０℃までに加熱することにより製
造され、引続いて公知方法で操作して滅菌溶液を与える
。

もちろん、本発明に従う浴液は非経口投与用の医薬組成
物としてのみならず軟膏、ｒル、眼科用糾成物、筒創お
よびシロップ剤の製剤としてもまた使用しうる。

それらはまた凍結乾線物を与えるために更に操作しうる
。この場合においては、有機溶媒は、凍帖乾煉生成物か
それらの使用のすこし前にのみ適当な溶媒、たとえば水
に溶解されるので、なくて済む。高濃歴溶液はついで６
０分以内に通用される。従って、浴液の増加した安定性
は会費ではない。しかしながら、Ｗ紹乾燥製剤の製造の
ためには、塩基の比率は１．６５モル以下になってはな
らず、そして約２モルを夾質的に超えではならない。

注射溶液のためには、最も好ましい塩基の比率は、１．
２から約２モルまでである。

本発明に従う品粘稠溶液の場合において、もしも非経口
投与のために粘度を低下させるのが望ましいならば、投
与の直前に、所望量の水を活性物質の沈澱の可能性なし
に、容易に加えうる。

傭結乾燥物の製造は、充分な世の水に４０から８０℃ま
での温度において１，５から２モルまでの塩基と一緒で
活性物質を浴かすことによシ好適に行われる。澄明な溶
液を０．２２μｍの膜濾過器に通してｒ過し、そして小
さなガラス容器に入れ、急速に凍結し、ついで凍結乾燥
する。適轟蓋の水の添加の後に、凍結乾燥固体物質は直
ちに溶解し、そして有機溶媒の不存在においてさえも、
少なくとも６０分間安定な澄明溶液を与える。

従って、本発明に従えば、一般式（Ｉ）のオキシカム誘
導体少くとも１つ、およびオキシカム訪導体に関１〜当
モル甘以上の一般式（１１）の有機塩基を含有する医薬
組成物が提供される。

本発明けまた、当モル輸以上の一般式ｆ’ｌＩ）の塩基
、および５から７０容骨係までの衛の生理学的に相容性
の水混和性有機溶媒と一緒で一般式（Ｉ）のオキシカム
酵導体少なくとも１つを含有する水沼液を提供する。

更に、本発明は、１モル以上の一般式（ｆｆ）の有機塩
基と一緒で活性物質を生理学的に相容性の水混和性有機
溶媒５から７０係の比率を有する水性溶液中に約４０か
ら８０℃までの温度で溶かすととからなる、一般式（Ｉ
）のオキシカム誘導体少なくとも１つを含有する医業組
成物の製造法を提供する。

本発明はまた、活性物質を当モル蓋以上の一般式（１１
）の有情塩基と一緒で、完全な溶解に充分な計の水に４
０から８０℃までにおいて溶栢し、そして得られた溶液
を小さな貯蔵容器に分配した後公知の方法で急速にｉ％
！結し、そして凍結乾燥することからなる、一般式（Ｉ
）のオキシカム肪導体少なくとも１つを含有する医薬組
成物の製造法を提供する。

本発明を曲間する目的で以下しこ実施例を示す。

例１ ａ）メチル−グルカミ７（Ｉ）　１０．７５．Ｓｌを、
蒸留水５０ｇに溶かす。この溶液に、インキジカム（ｉ
ｓｏｘｉｃａｍ　）　（Ｈ）　１５９およびポリゴチレ
ングリいて０．２２μｍ　Ｍ　沖過器に通してｐゴユす
る。が〈得られた７ぜ明溶液を１　ｍｌ容アンプルに入
れ、その各各はイソキシカム１５０ｍｙを含有する。

次の溶液が同様の方法で製造される： 【〕）〕メチルーグルカミンｉ）　　　　　１０．７５
．９インキジカム（ＩＩ）　　　　　　　　１５．０　
　＆Ｐ　ｍ　ａ　２００　（ｉｎ）　　　　　　　　２
０．ＯｉＣ）メチル−グルカミン（Ｉ）　　　　　１０
．７５　＆イソキシカム（Ｉｉ）　　　　　　　　１５
．０　　Ｆ１’ＲｊＧ２０［］（ＩＩＩ）　　　　　　
　　１０．０　　、！ｉ’住）メチル−グルカミン（Ｉ
）　　　　　１０．７５．９インキジカム（、ＩＩ）　
　　　　　　　１５．０　　ｇｐ　Ｂ；Ｇ３００　　（
ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　２　［）、０　　．
９８）メチル−グルカミン（ｊ）　　　　　１０．７５
　、！ｉ＋インキジカム（Ｉｉ）　　　　　　　　１５
．Ｏｇｐ　ｐ：　ｏ　４００　（ＩＩＴ）　　　　　　
　　１０．０　　ｇで）メチル−グルカミン（１）　　
　　　１０．７５　ｇイソキシカム（ＩＩ）　　　　　
　　　１５．０　　ｇジメチルアセトアミド（ＩＩＩ）
　　　　３０．０　　ｇｇ）　メチル−グルカミン（Ｉ
）　　　　　Ｉ　Ｇ、７５．９ピロキシカム（旧　　　
　　　　１５．０ｇＰ　Ｅ　Ｇ２００　（＋’ｌＩ）　
　　　　　　　３０．ＯｊＪｈ）メチル−グルカミン（
Ｉ）　　　　　１０．７５　ｇピロキシカム（ＩＩ）　
　　　　　　　１５．０　　ｇジメチルアセトアミド（
ｉｌｌ）　　　　３０．Ｏｇ例１）からｒ）までは５　
Ｑ　＋ＩＩｅに仕上げる：１）エチルグルカミン（Ｉ）
　　　　　　　５．７６１１イソキシカム　　　　　　
　　　　７．５０　、！＠ＰＥＧ２００（川）　　　　
　　　　　　　　　１　５．００　ｙｊ）エチルグルカ
ミン（ｉ）　　　　　　　６．０８　Ｆインキジカム（
ｎ）　　　　　　　　　　７．５０　ｇＰ１ｎＧ２０［
Ｊ　（ｉｌｌ）　　　　　　　　　１５　、［ＪＬｌ＆
ｋ）エチルグルカミン（Ｉ）　　　　　　　７．０２　
ｇイソキシカム（ＩＩ）　　　　　　　　　７．５０　
ｇｐ　Ｋ　Ｃ）　２００　（１１０１５，００、！１１
１）エチルグルカミン（１）　　　　　　　９．３６　
！！ｌイソキシカム（ＩＩ）　　　　　　　　　７．５
　　ｇＰ　ｗ　ａ　２００　（Ｉｎ）　　　　　　　　
１５．００　ｇｍ）メチル−グルカミン（Ｄ　　　　　
　５．３８　＆ストキシカム（ＩＦ）　　　　　　　　
　　７．５　　ｇｐｎ；Ｇ２００（ｕＤ　　　　　　　
　　１５．Ｏｇｎ）エチルグルカミン（Ｉ）　　　　　
　　５．３６　、！ｉ’ビゝロキシカム（ＩＩ）　　　
　　　　　　７．５　　ｇｐ　ｔ　Ｇ２００　（ＩＩＩ
）　　　　　　　　　１５．０　１０）エチルグルカミ
ン（Ｉ）　　　　　　　５．７６１インキジカム（ＩＩ
）　　　　　　　　　　７．５　　Ｎジメチルアセトア
ミド（ＩＩＩ）　　　　１５．０　　／１ｐ）エテルグ
ルカミン（Ｉ）　　　　　　　５．７６　、！ｉｔイン
キジカム（ＩＩ）　　　　　　　　　７．５　　、＠Ｐ
ｙａ　Ｇ　４　（Ｊ　Ｏ（ＩＩＩ）　　　　　　　　１
５．０　９ｑ）エチルグルカミン（Ｔ）　　　　　　　
５．７６　、！１１インキジカム（ＩＩ）　　　　　　
　　　７．５　　＆ｐ　ｗ　ｅ　３００　　ｏｆ＋）　
　　　　　　　　　　　１　５．０　　　、！１ｌｒ）
　　ｎ−プロピル−グルカミン（Ｉ）　　　６．０　　
ｙイソキシカム（ＩＩ）　　　　　　　　　７．５　　
、ＦＰ　Ｋ　ｏ　２００　（Ｉ’ｌｌ）　　　　　　　
　１５．Ｏ９例２ メチル−グルカミン１０．７５．９を蒸留水２０．９Ｋ
　ｌ’ｒかず。イソキシカム１５９の添加の後に、溶沿
をＰ　Ｉｉ：Ｇ　２０　Ｑで１００Ｎとする。混合物を
溶解が完了するまで４０℃に加温し、ついで冷却し、０
．２２μｍのｒ過器に通して一過し、そして１　ｍｌ谷
アンフ０ルに充填する。同様な方法で、次の成分？！ｌ
−使用することによシ溶液か得られる：エチルグルカミ
ン　　　　　　　１１．２ｑｙイソキシカム　　　　　
　　　　１５．ＯｙＰ比Ｇ　２００　　　適音、全柑　
１００〃息１例６ メテルーグルカばン１５．１ｇを蒸留水５０ｍ／に浴か
し、ぞしてインキジカム１５．０１７の添加の後ＶＣ１
１［ｊＯｍｉにする。攪拌りながら、混合物を溶解か完
了するまで８０℃に加熱する。６０から４０℃までに冷
却した後、溶液を０．２２μｍの膜濾過器に通して沖過
し、浴液１　ｍｌずつをガラスの凍結乾燥容器に入れ、
そして−４０から一５０℃までに凍結し、引続いて凍結
乾燥する。水１　ｍｌの添加によシ、注射溶液が凍結乾
燥物から製造でき、それは少なくとも６０分間澄明にそ
して粒子なしに留る。

同様な方法で、次の成分を使用して凍結乾燥物が得られ
る： ｂ）エチルグルカミン　　　　　　　１３．１＆イソキ
シカム　　　　　　　　　ｉｓ、ｏｇＣ）エチルグルカ
ミン　　　　　　　　１４．０４９インキジカム　　　
　　　　　　１５．０ｇ代理人　浅　　村　　　皓

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　等モル曾以上の次の一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは水紫原子、あるいは炭素原子６個までを含
   有するアルキル基であシ、そしてｎは６または４である
   〕の有機塩基と一緒で、一般式（Ｉ）Ｈ 〔式中、Ｒは複素環であシ、そしてＸはＹと一緒で縮合
   芳香環を示す〕のオキシカム訪導体少なくとも１つを含
   有する医業組成物。　−
2. （２）生理学的に相容性の水混和性有機溶媒５から７０
   容ｔ％までの比率を有する水性溶液中において、オキシ
   カム誘導体１モルａ、９１．２から２モルまでの特許請
   求の範囲第１項に示した一般式（ＩＩ）の塩基を含有す
   ることからなる、特許請求の範囲第１項に示した一般式
   （１）のオキシカム誘導体少なくとも１つを含有する医
   薬組成物。
3. （３）　　オキシカム誘導体がイソキシカムである、特
   許請求の範囲第１項から第２項までのいずれか一つに従
   う医薬組成物。
4. （４）　　塩基がメチル−グルカミンである、特許請求
   の範囲第１項から第６項までのいずれか一つに従う医業
   組成物。
5. （５）水混和性有機溶媒がポリエチレングリコールまた
   はジメチルアセトアミドである、％杵請求の１ｌｌＩＪ
   囲第２項から第４項までのいずれか一つに従う医薬組成
   物。
6. （６）一般式（Ｉ）のオキシカム誘導体の濃度が１０か
   ら２０チまでである、特許請求の範囲第２項から第５項
   までのいずれか一つに従う医薬組成物。
7. （７）有倣浴媒の比率が１０から６０東量％までである
   、特許請求の範囲１１ｇ２項から第６項までのいずれか
   一つに従う医薬組成物。
8. （８）有機溶媒を含有せず、そして凍結乾燥物として存
   在する、特許請求の範囲ｉＡ１項に従う医薬組成物。
9. （９）　　等モル楡以上の一般式（ｉｒ）の有機塩基と
   一緒でオキシカム誘導体を、生理学的に相容性の水混和
   性有機溶媒５から７０俤までの割合を有する水性溶液に
   約４０から８０℃までの温度で溶かすことからなる、一
   般式（Ｉ）のオキシカム誘導体少なくとも１つを含有す
   る注射溶液の製造法。 ＜ＩＱ　　１．５から２モルｔ１までの一般式（ＩＩ）
   の有機塩基と一緒でオキシカム誘導体を４０から８０℃
   までにおいて完全な溶解に充分な量の水に溶かし、そし
   てかく得られた溶液を公知の方法で凍結し、そして凍結
   乾燥することからなる、一般式（Ｉ）のオキシカム蒋導
   坏少なくとも１つを含有する凍結乾燥組成物の製造法。