JPS625975A - フロセミド誘導体 - Google Patents
フロセミド誘導体Info
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- JPS625975A JPS625975A JP61151855A JP15185586A JPS625975A JP S625975 A JPS625975 A JP S625975A JP 61151855 A JP61151855 A JP 61151855A JP 15185586 A JP15185586 A JP 15185586A JP S625975 A JPS625975 A JP S625975A
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- quaternary ammonium
- choline
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
フロセミドは４−クロロ−Ｎ−フルフリル−５−スルフ
ァモイルアントラニル酸である。それは利尿剤として米
国薬局方（ＵＳＦ ）で認められており、医療実践にお
いて利尿剤、抗開血圧症剤および抗高カルシウム血症剤
として使用されている。それの有用な医薬投与量剤形は
１−当たりナトリウム塩としてのフロセミド１０１９を
含Ｗするフロセミド注射であり、そして錠剤１個当たり
２０Ｑ、４ Ｑａｇまたは８０厘ｇのフロセミドと公示
されているフロセミド錠剤である。
ァモイルアントラニル酸である。それは利尿剤として米
国薬局方（ＵＳＦ ）で認められており、医療実践にお
いて利尿剤、抗開血圧症剤および抗高カルシウム血症剤
として使用されている。それの有用な医薬投与量剤形は
１−当たりナトリウム塩としてのフロセミド１０１９を
含Ｗするフロセミド注射であり、そして錠剤１個当たり
２０Ｑ、４ Ｑａｇまたは８０厘ｇのフロセミドと公示
されているフロセミド錠剤である。
多くの患者にとって好ましいものではないが注射および
錠剤の投与量剤形が水中におけるフロセミドの低溶解度
のために７０セミドを投与するのに用いられている。フ
ロセミドは米国薬局方で実際には水に不溶性であるとさ
れており、それは１−当たりｏ、 ｉ ｍｙ以下の溶解
度を示す。
錠剤の投与量剤形が水中におけるフロセミドの低溶解度
のために７０セミドを投与するのに用いられている。フ
ロセミドは米国薬局方で実際には水に不溶性であるとさ
れており、それは１−当たりｏ、 ｉ ｍｙ以下の溶解
度を示す。
本発明によればフロセミドのある種のオニウム塩、具体
的にはその第四アンモニウム塩、例エバコリン、ベタイ
ン、テトラアルキルアンモニウム、テトラアリールアン
モニウム、アラルキルアンモニウムおよびアルカリルア
ンモニウム塩およびヒドロキシドを使用して製造される
ものが医薬的により有用であり、物理学的および化学的
により安定であり且つより多く生物学的利用能を有する
フロセミドのための投与系を提供する可能性を有してい
ることが発見された。
的にはその第四アンモニウム塩、例エバコリン、ベタイ
ン、テトラアルキルアンモニウム、テトラアリールアン
モニウム、アラルキルアンモニウムおよびアルカリルア
ンモニウム塩およびヒドロキシドを使用して製造される
ものが医薬的により有用であり、物理学的および化学的
により安定であり且つより多く生物学的利用能を有する
フロセミドのための投与系を提供する可能性を有してい
ることが発見された。
本発明に従って製造されるフロセミド塩はフロセミドよ
りも有意に高い水溶解度を有する。
りも有意に高い水溶解度を有する。
例えばフロセミドコリン塩は１ｍ当たり約７７０８９の
水中における溶解度を有し、これは水中において１−当
たり約５９０ａｙの濃度の溶液状態にあるフロセミドに
相当する。
水中における溶解度を有し、これは水中において１−当
たり約５９０ａｙの濃度の溶液状態にあるフロセミドに
相当する。
本発明の目的は次の一般式
（式中Ｒ１は後記式■で表される少な（とも１種の第四
アンモニウム化合物から誘導される部分である）を有す
るフロセミド塩を提供することである。
アンモニウム化合物から誘導される部分である）を有す
るフロセミド塩を提供することである。
有用なアンモニウム化合物は次の式
１゛
Ｒ５−Ｎ＋−Ｒ５Ｘ−（ＩＩ）
（式中Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は独立してアルキル
、アリールまたは炭素原子を介して窒素原子に結合する
その他の部分であり、そしてＸは存在する場合にはヒド
ロキシルまたは））ライド部分である）に相当する。か
かる化合物の混合物も使用しつる。
、アリールまたは炭素原子を介して窒素原子に結合する
その他の部分であり、そしてＸは存在する場合にはヒド
ロキシルまたは））ライド部分である）に相当する。か
かる化合物の混合物も使用しつる。
一般には、Ｒ２−Ｒ５はアンモニウム窒素の官能性を著
しく妨害する置換基を有しない有機基であるように選択
するのが好ましい。
しく妨害する置換基を有しない有機基であるように選択
するのが好ましい。
本発明の別の目的は式１を有する１種またはそれ以上の
化合物を含有する製剤を提供することである。
化合物を含有する製剤を提供することである。
さらに別の目的はフロセミドを適当な条件下において少
なくとも１種の第四アンモニウム反応成分と接触させる
工程からなる水溶性フロセミド塩を製造する方法を提供
することである。
なくとも１種の第四アンモニウム反応成分と接触させる
工程からなる水溶性フロセミド塩を製造する方法を提供
することである。
本発明の７０セミド誘導体はこの薬物の従来技術におけ
る形態に比べていくつかの利点を有する。
る形態に比べていくつかの利点を有する。
生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ）
は水中における薬物の溶解度に比例するので、固体経口
投与量刑形におけるこれらフロセミド誘導体の生物学的
利用能は固体経口投与量刑形におけるフロセミドのそれ
よりも大ぎい。
は水中における薬物の溶解度に比例するので、固体経口
投与量刑形におけるこれらフロセミド誘導体の生物学的
利用能は固体経口投与量刑形におけるフロセミドのそれ
よりも大ぎい。
Ｒ，Ｅ、 Ｃｕｔｌｅｒ氏およびＡ、 Ｄ、 Ｂｌａｉ
ｒ氏による］クリニカル ファーマコカイネチックス（
Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ） Ｊ ４．２７
’？−２９６（１９７９）では注射用製剤と比較した場
合、市販用のフロセミド錠剤は健康な人で６０〜６９チ
の生物学的利用能を有しそして尿毒症患者では４３〜４
６９６の生物学的利用能を有すると結論づけている。
ｒ氏による］クリニカル ファーマコカイネチックス（
Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ） Ｊ ４．２７
’？−２９６（１９７９）では注射用製剤と比較した場
合、市販用のフロセミド錠剤は健康な人で６０〜６９チ
の生物学的利用能を有しそして尿毒症患者では４３〜４
６９６の生物学的利用能を有すると結論づけている。
さらに、より安定な固体経口製剤投与量刑形がフロセミ
ドコリン塩および類似化合物から製造できる。フロセミ
ドは酸性媒体中において非常に不安定でありそしてアル
カリ性媒体中において化学的に安定であることが知られ
ている［Ｊ。
ドコリン塩および類似化合物から製造できる。フロセミ
ドは酸性媒体中において非常に不安定でありそしてアル
カリ性媒体中において化学的に安定であることが知られ
ている［Ｊ。
Ｅ、 Ｃｒｕｚ氏等による「Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａ
ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
Ｊ ２．２７５〜２８１ （１９７９）およびＡ、
Ｇ、 Ｇｈａｎａｋａｒ氏等による［Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ Ｊ ６７、８０８〜８１１ （１９７８）を参照
されたい〕。
ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
Ｊ ２．２７５〜２８１ （１９７９）およびＡ、
Ｇ、 Ｇｈａｎａｋａｒ氏等による［Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ Ｊ ６７、８０８〜８１１ （１９７８）を参照
されたい〕。
フロセミドコリン塩の飽和溶液の−は約８．２であるの
でそれは塩基性でありそして安定であることが予想され
るであろう。
でそれは塩基性でありそして安定であることが予想され
るであろう。
本発明の塩を含有する静脈内投与系は従来使用されてき
たフロセミドのナトリウム塩を含有するものよりも優れ
ている。それは前者の薬物がナトリウム排泄性（ｎａｔ
ｕｒｅｔｉｃ ）であるからであり且つより高い濃度の
７０セミドが得られるからであって、そのために同一の
効果を有してより少ない容量の流体を注射することを可
能ならしめる。
たフロセミドのナトリウム塩を含有するものよりも優れ
ている。それは前者の薬物がナトリウム排泄性（ｎａｔ
ｕｒｅｔｉｃ ）であるからであり且つより高い濃度の
７０セミドが得られるからであって、そのために同一の
効果を有してより少ない容量の流体を注射することを可
能ならしめる。
本発明化合物はそれらの水溶解性のために液体経口投与
蓄剤形で使用することができる。錠剤を容易に飲み込め
ない患者は今日まで静脈注射を使用することを強制され
てぎた。１、Ｏｑｋフロセミドコリン塩溶液は約６．８
の−を有し、それ故にシロップ、エリキシルまたはその
他の適当な部分的または全体的な液体系中の成分として
適当である。
蓄剤形で使用することができる。錠剤を容易に飲み込め
ない患者は今日まで静脈注射を使用することを強制され
てぎた。１、Ｏｑｋフロセミドコリン塩溶液は約６．８
の−を有し、それ故にシロップ、エリキシルまたはその
他の適当な部分的または全体的な液体系中の成分として
適当である。
本発明のその他の特徴および利点は以下の発明の詳細な
記載により明らかになるであろう。
記載により明らかになるであろう。
本発明はフロセミドの新規な水溶性塩類およびそれらの
製剤における用途に関する。
製剤における用途に関する。
本発明に従って製造される塩はフロセミドを１種または
それ以上の窒素含有反応成分、ナなわち適当な条件下で
陽イオンす々わち第四アンモニウム部分を生成する適当
な窒素塩基と反応させることによって製造される。有用
な反応成分の例としては例えばコリン、ベタイン、テト
ラ−アルキルアンモニウム、アリールアルキルアンモニ
ウムまたはテトラアリールアンモニウム残基等を生成す
るものを挙げることかできる。
それ以上の窒素含有反応成分、ナなわち適当な条件下で
陽イオンす々わち第四アンモニウム部分を生成する適当
な窒素塩基と反応させることによって製造される。有用
な反応成分の例としては例えばコリン、ベタイン、テト
ラ−アルキルアンモニウム、アリールアルキルアンモニ
ウムまたはテトラアリールアンモニウム残基等を生成す
るものを挙げることかできる。
１アルキル”とは弐〇ｎＨ２ｎ＋１に相当する基を有す
る置換および未置換部分を意味する。一般にはＣ１−２
１１＋好適にはＣ１−８のアルキル部分が考えられる。
る置換および未置換部分を意味する。一般にはＣ１−２
１１＋好適にはＣ１−８のアルキル部分が考えられる。
１アリール”とは芳香性質を有する基を有する置換およ
び未置換部分を意味する。一般に”６−３０ｚ好適には
Ｃ６−１２の芳香族基、例えば置換および未置換のフェ
ニル基が考えられる。
び未置換部分を意味する。一般に”６−３０ｚ好適には
Ｃ６−１２の芳香族基、例えば置換および未置換のフェ
ニル基が考えられる。
フロセミドと反応する窒素含有反応成分のアリール／ア
ルキル基上の置換基は存在するならばその反応成分の化
学的作用を著しく変えない任意の部分例えばヒドロキシ
ル基、カルボキシル基等であるのがよい。
ルキル基上の置換基は存在するならばその反応成分の化
学的作用を著しく変えない任意の部分例えばヒドロキシ
ル基、カルボキシル基等であるのがよい。
６適当な条件′”とは試薬の存在下、反応を促進する温
度および圧力を使用して塩を製造するのに好ましい条件
を意味する。
度および圧力を使用して塩を製造するのに好ましい条件
を意味する。
有用な試薬としては例えば塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム等を挙げることができる。一般にアルカリ性試薬が好
ましい。アルカリ金属ノ１ライドが非常に好ましい。塩
化カリウムは特に好ましい試薬である。かかる試薬の混
合物も使用することができる。
ム等を挙げることができる。一般にアルカリ性試薬が好
ましい。アルカリ金属ノ１ライドが非常に好ましい。塩
化カリウムは特に好ましい試薬である。かかる試薬の混
合物も使用することができる。
本発明を実施するのに用いる温度および圧力は決定的な
ものではない。一般に約り５℃〜約４０℃の温度が有用
である。圧力は広範囲内で菱化することができるが、約
０５気圧〜約３気圧の圧力が代表的である。
ものではない。一般に約り５℃〜約４０℃の温度が有用
である。圧力は広範囲内で菱化することができるが、約
０５気圧〜約３気圧の圧力が代表的である。
溶媒なしの反応が考慮されるけれども、反応は一般に１
種またはそれ以上の溶媒の存在下で実施される。有用な
反応溶媒の例としては”１−２０の極性化合物を挙げる
ことかでき、そのうちＣｌ−１０アルコールが好適であ
る。メタノールおよびその他のアルカノールが非常に好
オしい溶媒である。溶媒の混合物も使用することができ
る。
種またはそれ以上の溶媒の存在下で実施される。有用な
反応溶媒の例としては”１−２０の極性化合物を挙げる
ことかでき、そのうちＣｌ−１０アルコールが好適であ
る。メタノールおよびその他のアルカノールが非常に好
オしい溶媒である。溶媒の混合物も使用することができ
る。
反応後、所望のフロセミド化合物は極性の高い溶媒を使
用して油状の濾過残留物から沈殿または塩析させること
ができる。有用な極性の高い溶媒の例としては例えばア
セトン、エタノール等を挙げることかできる。溶媒の混
合物も有用である。
用して油状の濾過残留物から沈殿または塩析させること
ができる。有用な極性の高い溶媒の例としては例えばア
セトン、エタノール等を挙げることかできる。溶媒の混
合物も有用である。
前記技術のいずれかと組み合わせる伜、あるいは代りに
その他の慣用の回収技術を使用することもできる。
その他の慣用の回収技術を使用することもできる。
本発明に従って製造されるフロセミド化合物は通常塩で
あり、その飽和溶液は約６．５〜約８．５の一値を有す
る。それらはそのままでとりわけ静脈内および経口投与
量剤形の製剤として非常に有用である。
あり、その飽和溶液は約６．５〜約８．５の一値を有す
る。それらはそのままでとりわけ静脈内および経口投与
量剤形の製剤として非常に有用である。
また新規誘導体を含有する経口製剤は１種またはそれ以
上の多種の慣用賦形剤をも含有することができる。すな
わち例えば着色剤、甘味剤、安定剤、結合剤、担体など
のような添加剤を含有してもよい。添加剤のうちの１種
のより好ましい群は担体であり、その例としては殿粉お
よびラクトースを挙げることができる。かかる添加剤は
一般に経口組成物中において、全組成物の重量に基づい
て約６０〜約８０１量チの濃度で存在する。
上の多種の慣用賦形剤をも含有することができる。すな
わち例えば着色剤、甘味剤、安定剤、結合剤、担体など
のような添加剤を含有してもよい。添加剤のうちの１種
のより好ましい群は担体であり、その例としては殿粉お
よびラクトースを挙げることができる。かかる添加剤は
一般に経口組成物中において、全組成物の重量に基づい
て約６０〜約８０１量チの濃度で存在する。
フロセミドの液体経口投与量剤形はフロセミド誘導体例
えばコリン塩の良好な水性溶解性によって容易になる。
えばコリン塩の良好な水性溶解性によって容易になる。
今日ではフロセミドの液体経口製剤は全（存在しておら
ず、したがって錠剤を飲み込むことのできない患者は繰
り返し静脈注射を受けている。
ず、したがって錠剤を飲み込むことのできない患者は繰
り返し静脈注射を受けている。
フロセミドコリン塩の１ ％ （ｗ／ｖ）水溶液は約６
．８の−を有する。製薬的に魅力があり且つ薬物が摂取
後に血流の中に容易に吸収されるかかる溶液からシロッ
プまたはエリキシルを調製することは簡単なことである
。
．８の−を有する。製薬的に魅力があり且つ薬物が摂取
後に血流の中に容易に吸収されるかかる溶液からシロッ
プまたはエリキシルを調製することは簡単なことである
。
１ａ！の本発明の塩を基にする好ましいシロップ組成物
は１を当たり以下の成分を含有する。
は１を当たり以下の成分を含有する。
フロセミドコリン塩 １ｉ、ｉｏｒ
ソルビトール溶液、米国薬局方７０９６ １５０．
００ｍ転化糖（５０〜６０チ転化された） ｓ
ｏｏ、０Ｏｒグリセリン、米国薬局方 ５
０．００ｗＩｔＤ＆Ｃレッド÷６６アシツドフクシ
ｏ、ｏｉ６ｒンＫ ７０５７ カラメル、耐酸 １．０４ｒメ
ントール、米国薬局方 ０．０５？クリ
ームバニラフレーバーＰＦ’０８４８４ ４．［
ｌ Ｏｍｏ、＜−ミントスティックフレーバー
４．００ｄＰＦＣ８５５８ 所望により、−を約８に調整するためにクエン酸カリウ
ムまたはその他の適当な試薬を加えることができる。
ソルビトール溶液、米国薬局方７０９６ １５０．
００ｍ転化糖（５０〜６０チ転化された） ｓ
ｏｏ、０Ｏｒグリセリン、米国薬局方 ５
０．００ｗＩｔＤ＆Ｃレッド÷６６アシツドフクシ
ｏ、ｏｉ６ｒンＫ ７０５７ カラメル、耐酸 １．０４ｒメ
ントール、米国薬局方 ０．０５？クリ
ームバニラフレーバーＰＦ’０８４８４ ４．［
ｌ Ｏｍｏ、＜−ミントスティックフレーバー
４．００ｄＰＦＣ８５５８ 所望により、−を約８に調整するためにクエン酸カリウ
ムまたはその他の適当な試薬を加えることができる。
上記の処方は単に説明のためてあって、本発明はその処
方中に含有された各成分の特定の組み合わせに限定すべ
きものとして解釈すべぎではない。
方中に含有された各成分の特定の組み合わせに限定すべ
きものとして解釈すべぎではない。
本発明の新規誘導体を含有する注射製剤は直ちに使用で
きる溶液として、あるいは使用前に水あるいは１種また
はそれ以上のその他の適当な媒体と混合される固体また
は液体濃縮物として供給されうる。その他の媒体を含有
するかまたは含有しない水は一般に注射製剤の約２０〜
約３０重量−からなる。
きる溶液として、あるいは使用前に水あるいは１種また
はそれ以上のその他の適当な媒体と混合される固体また
は液体濃縮物として供給されうる。その他の媒体を含有
するかまたは含有しない水は一般に注射製剤の約２０〜
約３０重量−からなる。
より好ましい態様において米国薬局方フロセミド注射は
１０ｍＶ−のフロセミドの濃度を得るために水酸化ナト
リウム助剤を用いてフロセミドを注射用水中に溶解させ
ることによって調製される。この製剤は冷蔵庫温度（約
４℃）で結晶化し、したがって室温（２５℃）における
その濃度は飽和に近（なければならない。注射用水中の
フロセミドコリン塩の約１５．１ ｍｙ／ｗｄの単一溶
液は物理学的に安定であり、１０属が嘗のフロセミドを
与えそしてナトリウムイオンを全（含有しない。より高
い濃度は血液の−に近いフロセンド第四塩溶液の−を用
いて使用できる。水中におけるフロセミドコリン塩の飽
和溶液は８．２の声を有する。
１０ｍＶ−のフロセミドの濃度を得るために水酸化ナト
リウム助剤を用いてフロセミドを注射用水中に溶解させ
ることによって調製される。この製剤は冷蔵庫温度（約
４℃）で結晶化し、したがって室温（２５℃）における
その濃度は飽和に近（なければならない。注射用水中の
フロセミドコリン塩の約１５．１ ｍｙ／ｗｄの単一溶
液は物理学的に安定であり、１０属が嘗のフロセミドを
与えそしてナトリウムイオンを全（含有しない。より高
い濃度は血液の−に近いフロセンド第四塩溶液の−を用
いて使用できる。水中におけるフロセミドコリン塩の飽
和溶液は８．２の声を有する。
本発明は次の実施例によってさらによく理解できるであ
ろう。
ろう。
フロセミドのコリン塩はフロセミドを水酸化カリウムお
よびコリンクロライドとメタノール中において１：１：
１モル比で反応させることによって製造した。３．３２
フロセミド、０．５６を水酸化カリウムおよび１．５９
ｔコリンクロライドを２５０−フラスコ中に入れた。８
０−のメタノールを加えそしてすべての反応成分が溶液
になるまでソニケーター中で混合した。ついで混合物を
微細な濾過漏斗を通して濾過しそして溶媒を蒸発させた
。油状残留物をアセトンで処理して沈殿物を得た。この
沈殿物を２−プロパツールおよびエタノールの５０１５
０混合物から２回再結晶させた。結晶性物質を集めそし
て７０℃で真空オーブン中において乾燥させた。性質二
白色の結晶性固形物、融点１７２．０〜１７３．５℃。
よびコリンクロライドとメタノール中において１：１：
１モル比で反応させることによって製造した。３．３２
フロセミド、０．５６を水酸化カリウムおよび１．５９
ｔコリンクロライドを２５０−フラスコ中に入れた。８
０−のメタノールを加えそしてすべての反応成分が溶液
になるまでソニケーター中で混合した。ついで混合物を
微細な濾過漏斗を通して濾過しそして溶媒を蒸発させた
。油状残留物をアセトンで処理して沈殿物を得た。この
沈殿物を２−プロパツールおよびエタノールの５０１５
０混合物から２回再結晶させた。結晶性物質を集めそし
て７０℃で真空オーブン中において乾燥させた。性質二
白色の結晶性固形物、融点１７２．０〜１７３．５℃。
構造：
分子量：４３３．５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＾１は式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立し
てアルキル、アリールまたは炭素原子を介して窒素原子
に結合するその他の部分であり、そしてＸはヒドロキシ
ルまたはハライド部分である）を有する少なくとも１個
の第四アンモニウム化合物から誘導される部分である｝
に対応する、フロセミドから誘導される化合物。 ２）式中Ｒがコリン、ベタイン、テトラアルキルアンモ
ニウム、アルキルアリールアンモニウムおよびテトラア
リールアンモニウム塩およびヒドロキシドからなる群よ
り選択される少なくとも１種の塩またはヒドロキシドか
ら誘導される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式中Ｒ＾１がコリン残基を有する特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４）式中Ｒ＾１がベタイン残基を含有する特許請求の範
囲第２項記載の化合物。 ５）１種またはそれ以上の特許請求の範囲第１項記載の
化合物を含有する製剤。 ６）１種またはそれ以上の特許請求の範囲第２項記載の
化合物を含有する製剤。 ７）特許請求の範囲第３項記載の化合物を含有する製剤
。 ８）特許請求の範囲第４項記載の化合物を含有する製剤
。 ９）フロセミドを適当な条件下において次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立して
、アルキル、アリールまたは炭素原子を介して窒素原子
に結合するその他の部分から選択されそしてＸはヒドロ
キシルまたはハライド部分である）に相当する少なくと
も１種の第四アンモニウム反応成分と接触させる工程か
らなる水溶性フロセミド誘導体の製造方法。 １０）第四アンモニウム反応成分がコリン、ベタイン、
テトラアルキルアンモニウム、アルキルアリールアンモ
ニウムおよびテトラアリールアンモニウム塩およびヒド
ロキシドからなる群より選択される特許請求の範囲第９
項記載の方法。 １１）第四アンモニウム反応成分がコリン残基を含有す
る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２）第四アンモニウム反応成分がコリンクロライドか
らなる特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３）第四アンモニウム反応成分がベタイン残基を含有
する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １４）第四アンモニウム反応成分がベタインである特許
請求の範囲第９項記載の方法。
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
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| US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
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Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330280A (en) * | 1991-12-03 | 1994-07-19 | Kokuyo Kabushiki Kaisha | Filing apparatus of both-side opening/closing type |
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