JPS5931796A - Ｄｍｔのｃ−２３−修飾誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規抗生物質、さらに詳しくはＤＭＴ″のＣ
−２３−修飾誘導体及びその酸付加塩に関する。

本発明はさらに、ある種の感染症の治療法、動物の発育
促進方法及び特定のＤＭＴ誘導体並びにその薬学的に許
容し得る酸付加塩を含有する医薬組成物に関する。

新規な、改良された抗生物質は絶えず需要がある。ヒト
の疾病の治療に有用な抗生物質に加えて獣医学分野にお
いても改良された抗生物質が求められている。効力の増
大、菌の阻止スペクトルの拡大、インビボにおける有効
性の向上及び薬学的性質の改善（例えば、経口吸収の増
大、血中及び組織濃度の向上、生体内半減期の延長、及
び排泄速度または経路ならびに代謝速度または形式の向
上など）は、改良抗生物質の目標である。

ＤＭＴは１９８２年３月２３日に発行の、Ｒｉ、ｃｈａ
ｒｄＨ，Ｂａ１ｔｚＳＧｅｎｅ　Ｍ、　Ｗｉｌｄおよび
Ｅｕｇｅｎｅ　Ｔ。

５ｅｎｏ等による米国特許第４，３２１，３６１号に記
載の抗生物質であって、その構造式は以下の式（ＩＩ）
で示される二 〇 本発明によれば、以下の構造式ＣＩ）を有する化合物ま
たはその酸付加塩を得ることができる：〔式中、ｋはヨ
ウ素、臭素、塩素、弗素、−５−Ｒ４、アジド、−ＮＨ
，Ｒ５、ピリジニウムまたは一〇８０２６Ｆ３であり、 Ｒ１は水素、置換されていることもある００〜Ｃ５アル
カノイルまたは置換されていることもあるベンゾイル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェノキシ
アセチルもしくはフェニルチオアセチルであり、 Ｒ２は水素、置換されていることもあるＣ１〜Ｃ５アル
カノイルまたは置換されていることもあるベンゾイル、
フェニルアセチルもしくはフェニルプロピオニルであり
、 Ｒ３は水素、置換されていることもあるＣエルＣ５アル
カノイルまたは置換されていることもあるベンゾイル、
フェニルアセチルもしくはフェノキシアセチルであり、 ｋ４は水素、置換されていることもあるＣエルＣ６アル
キル、シクロヘキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、置換
されていることもあるフェニルまたはベンジル、もしく
は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル
、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキザゾリル、イソオキサシリル
、オキサジアゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、チ
アジアゾリル、チェニルおよびフラニルより成る群から
選ばれる、置換されていることもあるヘテロアリール基
であり、 ［５は水素または置換されていることもあるＣエル６５
アルカノイルもしくは置換されていることもあるベンゾ
イル、フェニルアセチルアルいはフェニルプロピオニル
より成る群から選ばれるアシル基である〕。

本発明化合物は、抗生物質として、そして／または抗生
物質の中間体として宵月である。さらに本発明は、これ
らの化合物を含有してなる医薬組成物および、抗微生物
効果を得るためまたは発育促進のために、これらの化合
物または組成物を動物に投与する治療方法に関するもの
である。

ＤＭＴの２３位の水酸基を置換すると本発明の対象であ
る誘導体が得られる。置換は、まず２３位の水酸基をト
リフレー）　（ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような適当な脱離
基に変換し、次いでこの脱離基を適当な条件下で適当な
求核基（ｎｕｃｌ　ｅｏｐＨｉ１　ｅ）と置換すること
により達成できる。

本明細書中で使用する「Ｃ□〜Ｃ５アルカノイル」なる
語は、炭素原子１〜５個を有するカルボン酸より誘導さ
れるアシル基を意味する。このような基において、アル
キル基は直鎖、分校または環状であってよい。置換され
ていてもよい場合、この基は１〜３個のハロゲン置換基
を有していてもよく、このハロゲン置換基は塩素、臭素
およびフッ素より成る群から選ばれる。このような基の
例として、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、インブチリル、ｎ−バレリルおよびインバレリル
が挙げられる。

「置換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセ
チル、フェニルプロピオニル、フェノキシアセチルまた
はフェニルチオアセチルＪ、ｒｆｉ換されていることも
あるベンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニルプロ
ピオニルＪ、ｒ置換されていることもあるベンゾイル、
フェニルアセチルまたはフェノキシアセチル」および「
置換されていることもあるフェニルまたはベンジル」と
は、当該基のフェニル部位が１〜５個のハロゲンまたは
メチル、もしくは１〜２個のメトキシ、ニトロまたは水
酸基で置換されていることがあることを意味する。

「置換されていることもあるヘテロアリール基」とは、
該ヘテロアリール基が、０１〜Ｃ４アルキノベメトキシ
、エトキシ、ヒドロキシ（またはケト互変異性体）、フ
ェニルまたはｌもしくはそれ以」−のハロゲン、メチル
もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニルの
ような適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい
ことを意味する。

「６１〜Ｃ６アルキル」およｏｒｒｃｍ〜Ｃ４アルキル
」とは、それぞれ１〜６個または１〜４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このよ
うな基には、メチル、エチル、イソプロピノベローブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが
あり、さらに前者については、ｎ−ペンチル、インペン
チル、ローヘキシル等が含まれる。

本発明におけるＤＭＴのＣ−２３−修飾誘導体は、ＤＭ
Ｔから製造する。ＤＭＴの製造は、Ｂａ１ｔｚ等の米国
特許第４，３２１，３６１号に記載されている。

１）　Ｍ　ＴのＣ−２３−修飾誘導体の製造は二段階よ
り成る。第一に、２３位の水酸基を適当な脱離基に置換
する（この脱離基は当業者には既知である）。

トリフレートアニオンが好ましい脱離基である。

しかしながら極めて反応性の高い求核基を用いる場合は
、他の脱離基、例えばメシレートアニオン、トシレート
アニオン、ヨーダイトまたはプロミド等もまた好適であ
る。

ＤＭＴ誘導体製造の第二段階は、置換反応において当業
者に周知の適当な条件丁で、適当な求核基と脱離基を置
換することである。

さらに本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）で示される
化合物を製造する方法であって、■記の式（Ｖ）で示さ
れる化合物において、 ｆＡ１式中りが水酸基である場合、式（Ｖ）の化合物を
トリフルオロメタンスルホン酸またはその活性誘導体と
反応させて、ｋが一０８０２ＣＦ３である式ＣＩ）の化
合物を形成させるか、 （１３）式中りが脱離基である場合、（１）式（Ｖ）の
化合物をアルカリ金属アジドまたはアルカリ金属ハライ
ドと反応させて、艮がアジドまたはハロゲンである式Ｃ
Ｉ）の化合物を得るか、（１１）式（Ｖ）の化合物を式
１１　Ｓ　Ｊ（４で示される硫黄求核体と反応させて、
ｋが−５１（４である式（１）の化合物を得るか、また
は（Ｉｌｌ　＋式（Ｖ）の化合物をピリジンと反応させ
て、艮がピリジニウムである式（丁）の化合物を得るか
、または、 （ＣＩ　ＬＬかアジドである式（丁）の化合物を還元し
て、Ｒが−ＮＨ２である式ＣＩ）の化合物を形成させ、
所望なら、このアミン誘導体をアシル化して、ｋが−Ｎ
ｉ−ＩＲ５（式中、［５はアシル基を示す）である式Ｃ
Ｉ）の化合物を形成させる、 ことを特徴とする方法を提供するものである。

Ｒが−Ｎ１４λ５であるＣ−２３誘導体は、２３−アジ
ド誘導体（Ｒ＝Ｎ３）を経て製造できる。２３−アジド
誘導体はます、塩化クロム（ＴＩ）またはトリフェニル
ホスフィンのようなアジド基に特異的な還元剤を使用し
て還元し、２３−アミン誘導体とする。

この反応には、水性テトラヒドロフラン（Ｔｌ（Ｆ）の
ような水性有機溶媒が有用である。還元は０〜１００℃
の温度範囲で達成できる。次いでこの２３−アミン誘導
体のアミン基を選択的にアシル化すると、Ｒ５がアシル
基であるＤＭＴ誘導体を得ることができる。

２３−０−）リフレート体は、２３−ＯＨ中間体を、好
ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸の活性誘導体
、例えばその無水物と共に、好ましくは２．６−ルチジ
ンまたはＳ−コリジンといった立体障害のある（ｈｉｎ
ｄｅｒｅｄ）ピリジン誘導体の存在下、−８０６Ｃ〜室
温で反応させることにより製造できる。２３位以外のヒ
ドロキシル基は、例えばメタノール中で還流させるとい
ったようなメタツリシスによって除去できるアセチル基
によって保護することができる。同様の反応が、対応す
るメシレートまたはトシレートを直接製造するのｌこ利
用できる。

トリフレートを脱離基として使用する場合、中間作とし
てのトリフレート誘導体を単離する必要はなく、適当な
求核基との置換はその場で行なうことかできる。より反
応性の低い脱離基を使用する場合、その中間体は十分安
定なので、所望ならば置換反応に先立って単離を行なっ
てもよい。

Ｒがアジド、ハロゲン、ＳＲ４またはピリジニウムであ
る式（Ｉ）の化合物を得るための求核置換反応は、−８
０〜１００℃の温度範囲で行なうことができる。反応に
は適当な不活性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよう
なハロゲン化炭化水素を使用してよい。

本発明のＣ−２３−修飾誘導体のうち、Ｒ１、Ｒ２また
はＲ３が水素以外である化合物（エステル誘導体）は、
当業者に周知の標準的手法を用いて、対応するＣ−２３
−修飾１）ＭＴ誘導体の２．４および／または３位の水
酸基をアシル化試薬で処理してエステル化することによ
り製造することができる。Ｉ）ＭＴのＣ−２３−修飾誘
導体の２′−〇−エステル誘導体の製造は、Ｂａ１ｃｚ
等の米国特許第４．３２１．３６１号および４，３２１
，３６２号に記載の方法と同様の方法によって達成でき
る。

ｋがヨウ素、臭素、弗素、塩素、−５−１ｔ　　（式中
、Ｒ４は水素以外）、アジドおよび−Ｎｔｎｔ５　（式
中、Ｒ−５は水素以外）であるＣ−２３−誘導体のエス
テル類は、ＤＭＯＴまたは２３−Ｏ−アシル−ＤＭＴの
エステル化に使用するのと類似のアシル化法により製造
できる。Ｒ４またはＲ５が水素であるＣ−２３−誘導体
のエステルの場合、水酸基のアシル化は中間体（例えば
１（４がアセチルまたはｋがアジドである化合物）につ
いて行なう。次いで、この２３位置換基に適当な修飾を
施す（例えは−Ｓ−アセチル基の加水分解またはアジド
基の還元）ことにより、所望のＣ−２３−誘導体を製造
する。

別法として、ＤＭＴのＣ−２３〜修飾誘導体のエステル
は、米国特許第４．３２１，３６１号および４゜３２１
．３６２号に記載のごとく、対応するＤＭＴのエステル
誘導体を出発物質として製造することもできる。次いで
これらＤＭＴエステルの２３位置換基を、前記の方法に
より修飾する。このようなエステル誘導体の加水分解を
行なえは、対応するＤＭＴのＣ−２３＝修飾誘導体が得
られることもまた理解されるであろう。

本発明のＤＭＴ誘導体は酸付加塩を形成する。

これらの酸付加塩も抗生物質として有用であり、これら
もまた本発明の一部をなすものである。このような塩は
例えばＤＭＴ誘導体の単離および精製のための中間体と
しても有用である。またこの塩類は、水に対する溶解性
が改善されている。

好適な代表的塩類は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢
酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸
、パルミチン酸、コール酸、パモイツク酸、ムチン酸、
Ｄ−グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコー
ル酸、フタル酸、酒石酸、蟻酸、ラウリル酸、ステアリ
ン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等の
ような有機および無機酸から標準的な反応によって形成
できる塩類を含む。薬学的に許容し得る酸付加塩は、特
に好ましい塩類である。

本発明のＤＭＴ誘導体は、以ｒの表工および■に挙げる
式（Ｉ）の化合物を含む。

表　　１ ＤＭＴノＣ−２３−修飾Ｍ導体ノｆＪ　（Ｒ１，ａ２．
ａ３　＝１−１　）２　　　　ア　　ミ　　　ノ ３　　　　Ｎ−（フェニルアセチル）アミン４　　フェ
ニルチオ ５　　　　　ヨ　　　ウ　　素 ６　臭素 ７　塩素 ８　弗素 ９　　　　（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
１０　　　（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオ １１　　　（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）チオ １２　　アセチルチオ 表■　（続き） １３　　　　（１，２，４−トリアジン−３−イル）チ
オ１４　　　　（ＩＨ−６，６−シオキソー４−メチル
−１，２゜４−トリアジン−３−イル）チオ １５　　３．４−ジクロロフェニルチオ１６　　　ピリ
ジニウム 本発明のＤＭＴ誘導体は、病原微生物特にダラム陽性菌
、マイコプラズマ種およびＰａ５ｔｅｕｒｅｌ　ｌａ種
の発育を阻害する。表■および■に、ある種の微生物に
対する代表的化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。

表■のＭＩＣは標準寒天希釈検定によって、表■のＭ　
Ｌ　Ｇは常套のブロス希釈ミクロ滴定試験によって得ら
れた値である。

本発明に係るＤＭＴのＣ−２３−修飾誘導体は、試験動
物に実験的に誘発した感染症に対してインビボでの抗微
生物活性を示した。Ｓ　、ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ２０３
を実験的に感染させたマウスに、被験化合物を２種の投
与量で投与した場合、観察された活性をＥ　Ｄ　ｓ　ｏ
値（被験動物の５０％を保護する有効投与量（ｍｙ　／
　Ｋｇ　）　：　Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉ　ｃｋ等のＪ。

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、８１，２３３〜２３５　（１９６
１）参照）として測定した。例示化合物につき観察され
たＥＤ５゜値を以下の表■に示す。

表Ｖ ＤＭＴ誘導体のＥＤ５ｏ値ａ） ａ）感染の１時間および４時間後の投与量（ｍ２７〜×
２） ｂ）表工の化合物番号 さらに本発明化合物は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｇａｌ
ｌｉ−ｓｅｐｔｉｃｕｍによる実験的感染症に対しても
インビボでの活性を示した。この試験では、Ｍｏｇａｌ
ｌｉ−ｓｅｐｔｉｃｕｍのプロスカルチャー０．２１ｎ
ｌを生後２〜３日後のひよこの腹部気嚢に注射して感染
を誘発した。被験化合物は感染の当日に６０ｍｇ／に９
を１回皮下投与するか、または同じレベルで、感染当日
に２回、感染の１日後に２回投与した。感染の２１日後
にこのひよこを秤量し、血液試料を採取し、解剖して気
嚢の病変の有無を記録した。結果を以下の表■に示す。

さらに本発明は微生物またはマイコプラズマ感染の制御
方法に関するものである。本発明方法を実施するにあた
り、式（１）の化合物の有効量を、感染を受けた、また
は感染を受は易い温血動物に非経口または経口投与する
。本発明化合物はまた、通気法、即ち薬用粉剤の形にし
た本化合物を、動物または家禽類を収容した密閉空間ま
たは室の中に吹き込む方法によっても投与することがで
きる。

該動物または家禽類は、空気中の薬用粉剤を吸入し、こ
の粉剤はさらに眼を通′しても体内に取り込まれる（眼
内注入と呼ばれる方法）。

感染の制御に有効な投与量は、感染の程度、動物の年令
、体重および状態によって変わる。しかしながら、非経
口投与による保護に必要な総用量は一般に約１〜約１０
０　ｍｆ／／に９の範囲であり、約１〜約５０〜／に９
の範囲が好ましい。経口投与に必要な投与量は通常１〜
約３００”＋９／像であり、好ましくは約１〜約１０　
’Ｏｍｙ／に９である。適当な投薬食餌法を組み立てる
ことができる。

最も実際的な本発明化合物の投与方法は、供給する餌ま
たは飲料水に入れて製剤化する方法であることが多い。

普通の乾燥飼料、液体飼料およびペレット化飼料を含む
種々の飼料を使用することができる。

本発明はまた、ダラム陽性菌、Ｐａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ
およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ感染症を制御するのに有用
な組成物に関する。この組成物は式（１）の化合物を適
当な担体と共に含有してなり、薬学分野において知られ
た方法により非経口または経口投与用に製剤化してよい
。

薬物を動物の飼料中に調製する方法はよく知られている
。好ましい方法は、濃厚薬物プレミックスを調製し次い
でこれを薬物添加飼料の調製に使用することである。典
型的なプレミックスは、プレミックス１ボンド当り約１
〜約２００１の薬物を含有してよく、プレミックスは液
状または固形状のいずれであってもよい。

最終的な動物用または家禽用飼料の剤型は、投与すべき
薬物の量に依存する。式ＣＩ）の化合物を含有する飼料
の調製のためには、通常の製剤化、混合およびペレット
化の手法を用いることができる。

本発明化合物を含有する有効な注射用組成物は懸濁液ま
たは溶液のいずれの形態であってもよい。適当な製剤を
調製する際、一般に酸付加塩の水に対する溶解度が遊離
塩基のそれより大きいことがわかるであろう。一方、こ
れら塩基は中性または塩基性溶液よりも希酸または酸性
溶液に溶解し易い。

溶液剤型にする場合は、本発明化合物を生理学的に許容
し得る担体に溶解する。かかる担体には、適当な溶媒、
もし必要ならばベンジルアルコールのような保存剤、お
よび緩衝液が含まれる。使用できる溶媒には、例えば水
および水性アルコール、グリコールならびに炭酸ジエチ
ルのような炭酸エステル類が含まれる。一般にこのよう
な水性溶液は、有機溶媒を５０重重量上り多くは含まな
い。

注射用懸濁組成物は、補薬の存在下または非存在下に、
担体としての液体懸濁媒体を必要とする。この懸濁媒体
は、例えばポリビニルピロリドン水溶液、植物油や高精
製鉱物油のような不活性油、またはカルボキシメチルセ
ルロース水溶液でアラてよい。

本化合物を懸濁組成物の形に懸濁保持するためには適当
な生理学的に許容し得る補薬が必要である。この補薬は
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、ゼラチンおよびアルギネートのような賦形剤の中から
選んでよい。種々の界面活性剤もまた懸濁化剤として有
用である。レシチン、アルキルフェノールポリエチレン
オキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベ
ンゼンスルホネート、およびポリオキシエチレンソルビ
タンエステルが有用な懸濁化剤である。

液体懸濁媒体に親水性、密度および表面張力を付与する
多くの物質が、個々の場合に注射用懸濁液を調製する助
けとなり得る。例えばシリコン消泡剤、ソルビトールお
よび糖は有用な懸濁化剤となる。

本発明の操作をより完全に説明するために以下の実施例
を挙げる。

実施例１　２３−デオキシ−２３−アジド−ＤＭＴジク
ロロメタン２５〇−中のＤＭＴ　１５．０Ｌｉ（２０゜
２　ｍ　ｍ　Ｏ、、／！りおよびＳ−コリジン５．８　
ｍｌ　（４３，７ｍｍ０〕ｅ）の溶液を、アルゴン雰囲
気下、−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物５．８ｍ１（３４，５ｍ　ｍｏｉｅ）、次いで
リチウムアジド２．９７５ｊｉ’（６０，７ｍｍｏ）ｅ
）を滴下する。冷却浴を除去し、３０分後に反応混合物
をアセトニトリルで希釈してリチウムアジドを溶解させ
る。２時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジク
ロロメタンに溶解する。この溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し蒸
発させる。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルク
ロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ５００）に
より、ジクロロメタン４．／！およびメタノール／ジク
ロロメタン（３二２２）４ノのリニアグラジェント法で
溶出して精製すると、２３−デオキシ−２３−アジド−
ＤＭＴｌｏ、３７Ｐ　（６７％）を得た。

Ｅｔｏｌ（ Ｕｖ：λ　　ｎｍ（ε）２８２（２０，３，００）ａＸ ＦＤＭＳ　：親ピークのｍｌｅ　７６７実施例２２３−
ナオキシー２３−アミノ−ＤＭＴ蒸留テトラヒドロフラ
ン２００ｄ中の２３−デオキシ−２３−７ジド−ＤＭＴ
　７．９８５’　（１０，４ｍ　ｍｏ）ｅ、実施例１で
述べた方法により製造）、トリフェニルホスフィン２．
８６　！ｉ’　（１０，９ｍｍｏｌｅ　）および水０、
２５　ｍｌ　（１３，９ｍ　ｍｏ７！ｅ）　　の溶液を
室温で４日間攪拌する。反応混合物を蒸発させてガラス
状固体を得、これを酢酸エチルおよび０．ＩＭ酢酸溶液
間に分配した。水層を分離し酢酸エチルで洗浄後、飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液中に注意深く注ぐ。

得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後蒸発させると２３−デオキシ−２
３−アミノ−ＤＭＴ　７．５　Ｆ　Ｃ９７，５％）を得
た。

ｔｏＨ Ｕｖ：λ　　　２８３ｎｍ ａｘ 実施例３　２３−デオキシ−２３−（フェニルアセチル
）アミノ−ＤＭＴ １０％水性アセトン５０ｒｎｌ中の２３−デオキシ−２
３−アミノ−Ｄ　Ｍ　Ｔ　１．４８　ｔ　（２，Ｏｍ　
ｍｏ２ｅ　）の溶液をＮ−（フェニルアセチル）オキシ
スクシンイミド４６６．ｍＶ　（２，Ｏｍｍｏ）ｅ）で
処理し、室温で２時間攪拌する。メタノール数滴を加え
た後、反応混合物を蒸発させて水溶液とし、これをジク
ロロメタンで抽出する。次いで有機層を分離し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濾過し、蒸発させる。残留したガラス状固体をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメ
タン７５０−およびメタノール／ジクロロメタン（１：
４）のリニアグラジェント法で溶出して精製すると、２
３−デオキシ−２３−（フェニルアセチル）アミノ−Ｄ
ＭＴＩ、０７Ｐ（６２％）を得た。

ＮＭＲ：　　δ（ＣＤＣ）３）７．３　　（５Ｈ，Ｐｈ
）Ｕ■：λ”ＬｏＩ（ｎｍ（ε）２８１（２０，０００
）ａＸ ＦＤＭＳ　：親ピークのｍ／ｅ　８５９実ｍ例４　２３
−デオキシ−２３−（フェニル）チオ−ＤＭＴ ジクロロメタン２０（７中のＤＭＴｌｏ、Ｏグ（１３，
５ｍ　ｍｏｉｅ　）およびＳ−コリジン３．６ｍ１（２
７，３ｍｍｏｉｅ）の溶液をアルゴン雰囲気下で一７８
℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３゜
４ｍ７（２０，２ｍｍｏ）ｅ）を滴下する。滴下終了１
０分後に反応混合物を一２５℃に暖め、チオフェノール
２．０８　ｍｌ（２０，２ｍ　ｍｏＪｌｅ）を加える。

冷却浴を除き、反応混合物を１時間かけて室温に戻す。

次いで反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し蒸発させる。残留物
をシクロヘキサンに溶解し、再度蒸発させて粗生成物を
得る。この生成物を、シリカアルク０フトグラフイー（
Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ　　５ＱＱ　）　ニより、ジ
クロロメタン４ノおよびメタノール／ジクロロメタン（
５：９５）４ｉのリニアグラジェント法で溶出して精製
すると、２３−デオキシ−２３−（フェニル）チオ−Ｄ
ＭＴ　１．４　Ｆ　Ｃ１２，５％）を得た。

ＮＭＲ：　ａ　（ＣＤＣＪ３）７．３　（５Ｈ，Ｐｈ５
−）Ｕ　Ｖ　：　λＥＬ０Ｈｎｍ　（４）　２８２　（
２１，７００）ａｘ ＦＤＭＳ　：親ピークのｍ／ｅ　８３４実施例５　注射
用製剤 Ａ）式（Ｉ）の塩基をプロピレングリコールに加える。

水とベンジルアルコールを加えて、溶液がプロピレング
リコール５０容ｉ％、ベンジルアルコール４容量％およ
び式ＣＩ）の塩基を２ｏｏｍｙ／ｙｎｔ含有するように
する。

Ｂ）調製溶液に式ＣＩ）の塩基５０ｍｇ／−を含有させ
るようにする以外は、Ａ項に述べたのと同様の方法で溶
液を調製する。

Ｃ）調製溶液に式（１）の塩基を３５０ｍｆ／／ｍｌ含
有させるようにする以外は、Ａ項に述べたのと同様の方
法で溶液を調製する。

Ｄ）調製溶液に式ＣＩ）の化合物の酒石酸塩を５００ｍ
ｇ／ｍｌ含有させるようにする以外は、Ａ項に述べたの
と同様の方法で溶液を調製する。

Ｅ）細かく粉砕した式（Ｉ）の化合物をカルボキシメチ
ルセルロースによく攪拌しながら添加し、■−当り式（
Ｉ）の塩基２００　ｒｎｙを含有する懸濁液を調製する
。

実施例６　　￥ｙｃｏｐｌａｓｍａ制御のためのひよこ
用飼料 迅速な体重増加のためのひよこの給餌に適した、均衡の
とれた高エネルギー飼料を、以下の処方に従って調製す
る。

成　　分　　　　　　　　　　％　　ポンド粉砕黄色と
うもろこし　　　　５０　　１，０００大豆粉　　　　
　　　　　　　３１．０９　　６２１８（溶媒抽出、外
皮除去、微粉砕、 蛋白含量５０％） 動物性脂肪（牛脂）　　　　　　　６．５　　１３０乾
燥魚粉　　　　　　　　　　　５．０　　１００（可溶
分を含み、蛋白含量６０％） とうもろこし蒸留可溶分　　　　４．０　　　８０リン
酸二カルシウム（飼料等級）１．８　　　３６ビタミ７
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＫＳＢ１２．０．５　　　１０△ コリン、ナイアシン、パントテン 酸、リボフラビン、ビオチンと共 に賦形剤としてグルコースを含有） 微量ミネラルプレミックス　　　０．２４（ＭｎＳＯ４
、ＺｎＯ１Ｋ　Ｉ％Ｆ　ｅ　ＳＯ４、Ｃｌ刀、を含有） ２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸０．１２（メチオニン
のヒドロキシ類似体） 式（１）の化合物　　　　　　　　０．０１　　０．２
これらの物質を標準的な飼料混合技術により混合する。

上記飼料と、水を任意に与えて飼育したひよこは、マイ
コプラズマ感染の脅威から保護される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｔ） （） Ｈ３ 〔式中、ｋはヨウ素、臭素、塩素、弗素、−５−Ｒ４゜
   アジド、−ＮＨＲ５、ピリジニウムまたは一〇５０２Ｃ
   Ｆ３であり、 には水素、置換されていることもあるＣ□〜Ｃ５アルカ
   ノイルまたは置換されていることもあるベンゾイノペフ
   ェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェノキシア
   セチルもしくはフェニルチオアセチルであり、 Ｒ２は水素、置換されていることもあるＣ０〜Ｃ５アル
   カノイルまたは置換されていることもあるベンゾイル、
   フェニルアセチルもしくはフェニルプロピオニルであり
   、 Ｒ３は水素、置換されていることもあるＣエルＣ５アル
   カノイルまたは置換されていることもあるベンゾイル、
   フェニルアセチルもしくはフェノキシアセチルであり、 Ｒ４は水素、置換されていることもあるＣ□〜Ｃ６アル
   キル、シクロヘキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、置換
   されていることもあるフェニルまたはベンジル、もしく
   は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル
   、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾ
   リル、テトラゾリル、オキサシリル、インオキサシリル
   、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チ
   アジアゾリル、チェニルおよびフラニルより成る群から
   選ばれる、置換されていることもあるヘテロアリール基
   であり、 艮５は水素または置換されていることもあるＣエルＣ５
   アルカノイルもしくは置換されていることもあるベンゾ
   イル、フェニルアセチルあるいはフェニルプロピオニル
   より成る群から選ばれるアシル基である〕 で示される化合物およびそれらの酸付加塩。 ２、艮が塩素である第１項に記載の化合物。 ３、艮がアミン基である＄１項に記載の化合物。 ４．２３−デオキシ−２３−アミノ−ＤＭＴ０５第１項
   〜第４項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物
   またはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成分
   とし、■またはそれ以上の生理学的に許容し得る担体も
   しくは補薬を含有してなる獣医学的に許容し得る組成物
   。 ６、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法であって
   、 八）下記の式（Ｖ）において、Ｌが水酸基である場合、
   式（Ｖ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸また
   はその活性誘導体と反応させて、ｋが一０５０２ＣＦ３
   である式ＣＩ）の化合物を形成させるか、（Ｂｌ下記の
   式（Ｖ）において、Ｌが脱離基である場合、（Ｉ）式（
   Ｖ）の化合物をアルカリ金属アジドまたはアルカリ金属
   ハライドと反応させて、艮かアジドまたはハロゲンであ
   る式ＣＩ）の化合物を得るか、（１１）式（Ｖ）の化合
   物を式Ｈ８Ｒ４で示される硫黄求核体と反応させて、ｋ
   が一５Ｒ４である式ＣＩ）の化合物を得るか、または（
   ｎ＋ｉ式（Ｖ）の化合物をピリジンと反応させて、艮が
   ピリジニウムである式（Ｉ）の化合物を得るか、もしく
   は （Ｃ）Ｒがアジドである式ＣＩ）の化合物を還元して、
   ｋが−ＮＨ２である式ＣＩ）の化合物を形成させ、所望
   なら、このアミノ誘導体をアシル化して、ｌ（が−ＮＨ
   Ｋ　　（式中、Ｒ５はアシル基を示す）である式ＣＩ）
   の化合物を形成させる、 ことを特徴とする方法：