JPS6036425B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規なるカルボスチリル誘導体の製造法に関す
る。

発明の構成 本発明で得られるカルボスチリル議導体は一般式〔式中
Ｒ，及びＲ２は水素原子又は炭素数１〜４個の低級ァル
キル基を示し、Ｒ３は炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す。

またＡは又 は を示す。

〕で表わされる。

上記化合物及びその酸付加塩は新規化合物であって、気
管支拡張等の作用を有する医薬として有用である。本発
明方法は一般式 〔式中Ｒ，，Ｒ２及びＡは上記と同機の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を一般式 （Ｒ３ＣＯ）ｎＸ （０）〔式中Ｒ
３は上記と同様の意味を表わし、×はハロゲン原子又は
酸素原子を示す。

またｎはＸがハロゲン原子の時１又はＸが酸素原子の時
２を示す。〕で表わされる化合物でァシル化することに
より実施される。

本発明の上記万法において原料とする一般式（１）の化
合物は新規化合物である。

該化合物は例えば次の様な反応を経て得られる。即ち公
知の式 で表わされる８−ヒドロキシカルボスチリルと一般式
Ｌ ．〔式中Ｘ′及びＸは
同一又は相異なってハロゲン原子を示し、Ｒ，は上記と
同様の意味を表わす。

〕で表わされるＱ−ハロ脂肪酸ハラィドとをルイス酸の
存在下に反応させて新規な一般式〔式中Ｒ，及びＸは上
記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得る。

次いで該化合物を−般式Ｒ２Ｎ比 〔式中Ｒ２は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされるアミンと反応させることにより一般式〔
式中Ｒ，及びＲ２は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得る。

更に該化合物（ｌａ）をナトリウムボロンヒドリド、リ
チウムアルミニウムヒドリド等の水素化剤又はパラジウ
ム炭素、パラジウム黒、酸化白金等の接触還元触媒存在
下に還元することにより、５位のケト基が還元された一
般式〔式中Ｒ，及びＲ２は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得ることができる。

本発明において原料として使用される一般式（１）の化
合物は上記一般式（ｌａ）及び（ｌｂ）で表わされる各
化合物を包含する。上記一対段式（１）の化合物におい
てＲ，及びＲ２で表わされる炭素数１〜４個の低級アル
キル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、ィソ
プロピル、プチル、ｓｅｃーブチル及びにｒｔ−ブチル
基等が挙げられる。

本発明において他方の原料として用いられる一般式（０
）の化合物は通常公知のアシル化剤であり、代表的化合
物としては例えばアセチルクロライド、プロピオニルク
ロライド、ブチリルクロラィド等並びに之等に相当する
臭化物、沃化物等の酸ハロゲン化物或いは無水酢酸、無
水プロピオン酸等の酸無水物を例示することができる。
本発明の一般式（１）の化合物と一般式（０）の化合物
とのアシル化反応は、アシル化剤自体溶媒として作用す
るため無溶媒で行なってもよいが、通常溶媒の存在下に
行なわれる。この際使用される溶媒としては特に限定さ
れないが、代表的なものとしては例えばジクロロメタン
、ジクロロェタン、ベンゼン、ピリジン、エチルエーテ
ル等が挙げられ、之等溶媒は単独で用いてもよく、又混
合して用いてもよい。本反応において一般式（１）の化
合物と一般式（ロ）の化合物との使用割合は適宜選択す
ればよく特に限定されないが、一般に前者に対し後者を
当量〜大過剰用いればよい。

また本反応に於ける反応温度も適宜選択すればよいが、
０〜７０ｏｏの温度範囲で反応は容易に進行する。本反
応により一般式（１）の化合物の２位オキソ基（これは
互変異性によりヒドロキシル基として存在する）と８位
に存在するヒドロキシル基とがアシル化された目的化合
物が製造される。

かくして得られる目的化合物は、通常の分離手段により
単離精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出
法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる。
本発明により得られるカルボスチリル誘導体は必要に応
じ常法に従い、塩酸、硫酸等の無機酸、マレィン酸、フ
マール酸等の有機酸と反応させて生理的に許容される酸
付加塩とすることができる。

実施例 本発明方法において原料とする一般式（１）の化合物を
得るための適当な方法を下記参考例に示し、引き続き実
施例を示す。

参考例 ８−ヒドロキシカルボスチリル２７夕、クロルアセチル
クロライド３７肌【をニトロベンゼン２５０のとに溶解
し、塩化アンモニウム８５夕を徐々に加えた後７び０で
２時間蝿拝する。

１０％塩酸５００の上を加えた後水蒸気蒸留によりニト
ロベンゼンを除去する。

冷後析出結晶を炉取し、熱水３００の‘で洗浄したのち
メタノールより再結晶してｍｐ２８５〜２８７０（分解
点）の薄黄色結晶の５ークロルアセチルー８ーヒドロキ
シカルボスチリル１４．０夕を得る。次に上記クロルア
セチル−８ーヒドロキシーカルボスチリル１２．６夕を
イソプロパノール１３０の【に懸濁させ、鷹梓下にィソ
プロピルアミン２５．５夕を滴下する。５５〜６０００
で３時間損拝する。

冷後濃塩酸を加えてｐＨ＝２〜３とする。析出結晶を炉
取、アセトンで洗浄した後〆タノールージメチルホルム
アミドより再結晶して本発明の原料であるｍｐ．２８６
〜２斑。０（分解点）の薄黄色結晶の５ーィソフ。

ロピルアミノアセチル−８ーヒドロキシカルボスチリル
塩酸塩〔化合物（ｌａ）〕６．５夕を得る。
．更に上記５ーイソプロピル
アミイアセチルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
１．０夕を水４０Ｍに溶解し、パラジウム炭素０．５夕
を触媒として加え３５〜４０００に加温、鯛梓下に水素
を吸収させる。還元が終了したところで触媒を炉別し、
炉液を減圧濃縮乾間する。さらにェタ／−ルを加えて濃
縮乾固を繰り返し完全に水を除去した後、残澄にアセト
ンを加えて結晶化させる。エタノールーアセトンより再
結晶して本発明の原料であるｍｐ．２１０〜２１２０（
分解点）の薄黄色無定形の５一（２−イソプロピルアミ
ノー１−ヒドロキシ）エチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル塩酸塩〔化合物（ｌｂ）〕０．４夕を得る。実施
例 １ ８−ヒドロキシ−５−（Ｑ−イソプロピルアミノブチリ
ル）力ルボスチリル１のこピリジン２０机上を加え、氷
水冷凝梓下インブチリルクロラィド２の‘を滴下し、３
時間羅拝後更に３５〜４０℃で２時間燈洋する。

エチルエーテル約２００奴を加え、生成する析出物に少
量の冷水を加えて鷹拝する。該析出物をアセトン、次い
でエチルエーテルで洗浄する。得られる結晶をアセトン
より再結晶して融点２１４〜２１５００（着色分解点）
の２，８−ビス（ィソブチリルオキシ）一５一（Ｑ−イ
ソプロピルアミノブチリル）キノリン・塩酸塩０．６夕
を得る。実施例 ２適当な出発物質を用い、上記実施例
と同様にして２，８ージイソブチリルオキシー５−（１
−ヒドロキシ−２ーイソプロピルアミノ）ブチルキノリ
ン・塩酸塩を得る。

融点２０１〜２０３ｑｏ（分解点）実施例 ３ ５−（１−ヒドロキシ−２ーイソプロピルアミノ）ブチ
ル−８−ヒドロキシカルポスチリル３夕を２００の‘の
無水クロロホルムに溶擁し、無水ィソ酪酸３の‘を滴下
する。

反応混合物を室温で５時間擬梓する。溶媒を減圧留去し
、残簿に石油エーテルを加え析出する沈澱物を炉取する
。

沈澱物を、５０の上の氷冷飽和炭酸水素ナ．トリウム水
溶液で中性にし、下溶物質を炉取し、水洗する。この不
溶物質は、薄層クロマドグラフィ−で約７化合物の混合
物であり、これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔シリカゲル：グレードＣ−２００（和光純薬社製）、
溶出液：クロロホルム：メタノール＝２０：１〕にて１
０必ずつ分画し、それぞれの分画をシリカゲル薄層クｏ
マトグラフイーにてチェックし、同成分が含まれる分画
をそれぞれ合せ、その後之等よりそれぞれ溶媒を蟹去し
て５つの化合物を分離する。またそれぞれの残櫨に５の
‘の塩化水素ガス飽和エタノールを加え、ついで石油エ
ーテルを加える。析出結晶を炉取し、それぞれアセトン
より再結晶して、下記各化合物を得る。０ ５−（１ー
イソブチリルオキシ一２ーイソプロピルアミノ）ブチル
ー８−イソブチリルオキシカルボスチリル・塩酸塩収量
１．５夕、ｍｐｌ９８一１９動０ ０ ２，８ージイソプチリルオキシー５−（１ーヒドロ
キシ−２ーイソプロピルアミノ）ブチルキノリン・塩酸
塩収量０．１夕、ｍｐ２０１−２０ゴ０（分解点）０
５一（１−ヒドロキシ−２ーイソプロピルアミノ）ブチ
ル−８ーイソプチリルオキシカルボスチリル・塩酸塩収
量０．４夕、ｍｐ２２８一２２９℃（着色分解点）○
２ーイソブチリルオキシ−５一（１−ヒドロキシ−２ー
イソプロピルアミ／）ブチルー８ーヒドロキシキノリン
・塩酸塩収量０．１夕、ｍｐ２２５−２２６．５℃（着
色分解点）０ ２，８ージイソブチリルオキシー５−（
１−イソブチリルオキシ−２ーイソプロピルアミ／）ブ
チルキノリン・塩酸塩収量０．１夕、ｍｐ１８７一１８
８℃ 〈薬理試験方法） 雄大（体重１０〜１５ｋ９）にペントバルピタールナト
リゥム塩３０秘／ｋ９を静脈内投与して麻酸し、背位に
固定する。

気管にカヌューレを挿入し、コンッェットーレスラ−（
Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏ″ｓｓｌｅｒ）法〔Ｋｏｎｚｅｔ
ｔ 日． ＆ Ｒｏ″ｓｓｌｅｒ Ｒ． 、
‘‘Ｖｅ岱ｕＣｈＳａｎ。ｒｄｎｕｇ Ｚ。 Ｕｎｔｅ
母ｕＣｈｕｎｇｅｎ ａｎｄｅｒ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ
Ｍｏｓｋｏｌａｔｍ”、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ
．，Ｐｈａｒｍａｃｋ，１９５，Ｐ７１一７４，２７−
４０，（１９４０年）〕の装置を介して、人工呼吸を実
施し、吸入時のオーバ−フローする空気量をニューモタ
コメーター（Ｐｎｅｍｍｏねｃｈｍｅｔｅｒ）を介して
、気管支抵抗を測定し、ポリグラフ上に記録した。気管
支収縮物質としてはヒスタミン１０〃夕／ｋｇを使用し
、供試化合物はヒスタミン投与前１分に股静脈より投与
した。尚自発呼吸を抑制し、麻酔を一定にするために自
動注入器でペントバルビタールナトリウム塩を４の９／
ｋｇ／ｈｒで注入した。ＥＤ５。値は、ド−ズーレスポ
ンス（Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）曲線を用いて計算
した。同時にトランスデューサ−（Ｔｒａｎｓｄｕｃｅ
ｒ）を介して心拍数を測定し、測定値をポリグラフ上に
記録し該ポリグラフよりＥＤ２５を計算した。

結果を第１表に示す。尚供試化合物としては以下の化合
物を用いた。供試化合物 Ａ ２，８ージイソブチリルオキシー５一（１ーヒドロ
キシー２ーイソプロピルアミノ）ブチルキノリン・塩酸
塩（実施例２）１表 尚第１表においてＥＤ斑ａ）及びＥＤ２５ｂ）は、ィソ
プロテレノールを用いた同一試験結果を１．００とした
時の相対値にて表示した。

上記第１表より本発明化合物は、気管支拡張作用を有す
ることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は炭素数１〜４
   個の低級アルキル基を示し、Ａは▲数式、化学式、表等
   があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。 〕で表わされる化合物を一般式 （Ｒ＿３ＣＯ）ｎＸ 〔式中Ｒ＿３は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示
   し、Ｘはハロゲン原子又は酸素原子を示す。 またｎはＸがハロゲン原子の時１又はＸが酸素原子の時
   ２を示す。〕で表わされる化合物でアシル化して一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３及びＡは上記と同様の
   意味を表わす。 〕で表わされる化合物を得ることを特徴とするカルボス
   チリ誘導体の製造法。