JPS5936658A - プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 - Google Patents
プロスタグランジンｅ↓１類の製造法Info
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- JPS5936658A JPS5936658A JP57145529A JP14552982A JPS5936658A JP S5936658 A JPS5936658 A JP S5936658A JP 57145529 A JP57145529 A JP 57145529A JP 14552982 A JP14552982 A JP 14552982A JP S5936658 A JPS5936658 A JP S5936658A
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- prostaglandin
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- compound
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジンＥ１類の新規製造法に関す
る。さらに詳しくは６−ニトロプｐスタグランジ７ Ｅ
、類をラジカル還元反応により脱ニトロ化させることに
よりプロスタグランジンＥｌ類を製造する方法に関する
。
る。さらに詳しくは６−ニトロプｐスタグランジ７ Ｅ
、類をラジカル還元反応により脱ニトロ化させることに
よりプロスタグランジンＥｌ類を製造する方法に関する
。
天然プロスタグランジン類は生物学的および薬理学的に
高度な活性を有する局所ホルモンとして知られており、
それ故にその有効な合成法に関する研究も数多く行なわ
れている。天然型プロスタグランジン類の中でもプロス
タグランジンＥ、は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張
作用等を有し、医薬品としての反応が次々に報告されて
いる。
高度な活性を有する局所ホルモンとして知られており、
それ故にその有効な合成法に関する研究も数多く行なわ
れている。天然型プロスタグランジン類の中でもプロス
タグランジンＥ、は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張
作用等を有し、医薬品としての反応が次々に報告されて
いる。
従来、プロスタグランジンＥ、類の製造法に関しては数
多くの報告がなされており、例えば、寺島孜部ら、プロ
スタグランジンと関連生理活性物質、講談柱サイエンテ
イフイク（１９８１）あるいはＪ、 Ｂ、Ｂ Ｉ ｎ
ｄ ｒ ａら、 Ｐｒｏｉｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｓｙ
愈を−ｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒａｓｓ（
１９７７）などに詳述されているが、今日でもプロスタ
グランジンＥｌ類の効率的な製造法、すなわち、（１）
出発原料が光学活性体として容易に得られること、（１
１）製造工程が短かいこと、（ｉｉ＋）全収率が高いこ
となどを考慮した製造法の確立が望まれている。
多くの報告がなされており、例えば、寺島孜部ら、プロ
スタグランジンと関連生理活性物質、講談柱サイエンテ
イフイク（１９８１）あるいはＪ、 Ｂ、Ｂ Ｉ ｎ
ｄ ｒ ａら、 Ｐｒｏｉｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｓｙ
愈を−ｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒａｓｓ（
１９７７）などに詳述されているが、今日でもプロスタ
グランジンＥｌ類の効率的な製造法、すなわち、（１）
出発原料が光学活性体として容易に得られること、（１
１）製造工程が短かいこと、（ｉｉ＋）全収率が高いこ
となどを考慮した製造法の確立が望まれている。
本発明はこれらの観点から鋭意研究した結果、光学活性
体として容易に入手される６ −＝ ） Ｐプロスタグ
ランジンＥ１類をラジカル還元反応により脱ニトロ化さ
れることによりプロスタグランジンＥｌ類が容易に得ら
れることを見いだし本発明に到達したものである。
体として容易に入手される６ −＝ ） Ｐプロスタグ
ランジンＥ１類をラジカル還元反応により脱ニトロ化さ
れることによりプロスタグランジンＥｌ類が容易に得ら
れることを見いだし本発明に到達したものである。
すなわち、本発明の方法は、下記式（１）％式％
で表わされる化合物あるいはその立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合いの混合物である６−ニトρプロスタ
グランジンＥｉ類を、ラジカル発生剤の存在下にトリズ
チルスズハイドライドと反応せしめ、必要により脱保護
反応および／または加水分解反応に付すことを特徴とす
る。
れらの任意の割合いの混合物である６−ニトρプロスタ
グランジンＥｉ類を、ラジカル発生剤の存在下にトリズ
チルスズハイドライドと反応せしめ、必要により脱保護
反応および／または加水分解反応に付すことを特徴とす
る。
下記式（ＩＩ）
ｏ′Ｒ，ＩＯＲ″
６−
で表わされる化合物あるいはその立体異性体あるいはそ
わらの任童の割合いの混合物であるプロスタグランジン
Ｅ、類の新規製造法である。
わらの任童の割合いの混合物であるプロスタグランジン
Ｅ、類の新規製造法である。
本発明方法において用いられる上記式〔■〕で表わされ
る６−ニトｐプロスタグランジン島類は本発明者らが別
途提案した４−置換−ニーシクロベンテノン類に有機鋼
リチウム化合物を共役付加させ、次いで二）ｐオレフィ
ン誘導体を反応させる方法により容易に得られる。
る６−ニトｐプロスタグランジン島類は本発明者らが別
途提案した４−置換−ニーシクロベンテノン類に有機鋼
リチウム化合物を共役付加させ、次いで二）ｐオレフィ
ン誘導体を反応させる方法により容易に得られる。
その製造工程を図示すると次のようＫなる。
ＯＲ會 −
ＲＩ
上記式（１）においてＲ１は水素原子、 Ｃｌ−Ｃ１
＠のアルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフェニル
基である。
＠のアルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフェニル
基である。
Ｃｔ ””’ Ｃ１＠のフルキル基としてはメチル基、
エチル基、プロピル基、グチル基、ｔ−ブチル基。
エチル基、プロピル基、グチル基、ｔ−ブチル基。
デシル基などをあげることができるが、メチル基、エチ
ル基が好ましい。５〜６員の脂環式基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基があげられる。Ｒ１として
はメチル基、エチル基が特に好ましい。
ル基が好ましい。５〜６員の脂環式基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基があげられる。Ｒ１として
はメチル基、エチル基が特に好ましい。
Ｒ１およびＢｓは同一もしくは異なり、水素原子、）
’） （Ｃｌ−Ｃ・）炭素水素−シリル基、または水酸
基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基を表わ
す。ト’） （Ｃ＋〜Ｃ，）炭化水素−シリル基として
は、例えば、トリメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、 ｔ−７’デルジフエニルシリル基などがあげら
れるがｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基とし
ては、例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２
−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベ
ンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、
２−テトラヒドロフラニル基または６．６−シメチルー
３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［ａ、１．０ ］へ
］キスー４−イルをあげることができるが、２−テトラ
ヒドロピラニル基が特に好ましい。
’） （Ｃｌ−Ｃ・）炭素水素−シリル基、または水酸
基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基を表わ
す。ト’） （Ｃ＋〜Ｃ，）炭化水素−シリル基として
は、例えば、トリメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、 ｔ−７’デルジフエニルシリル基などがあげら
れるがｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基とし
ては、例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２
−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベ
ンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、
２−テトラヒドロフラニル基または６．６−シメチルー
３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［ａ、１．０ ］へ
］キスー４−イルをあげることができるが、２−テトラ
ヒドロピラニル基が特に好ましい。
これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
、水酸基の保睡基であると理解されるべきである。これ
らの保護基は本発明の反応終了後弱酸性から中性の条件
下で容易に除去されて、薬剤として有用な、最終生成物
である遊離の水酸基とすることができる。
、水酸基の保睡基であると理解されるべきである。これ
らの保護基は本発明の反応終了後弱酸性から中性の条件
下で容易に除去されて、薬剤として有用な、最終生成物
である遊離の水酸基とすることができる。
Ｒ４はＣ１〜Ｃ＃の酸素原子を含んでいてもよい直鎖状
もしくは分岐状フルキル基、５〜６員の脂環式基、また
は５〜む員の脂環式基が置換した（Ｃ，−Ｃｔ）アルキ
ル基を表わす。０４〜Ｃ１の酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖状もしくは分岐状フルキル基としては、例えば、
２−エトキシエ ９− チル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２
−メチルヘキシル差、ヘプチル基、オクチル基等、好ま
しくはペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−
メチルヘキシル基等をあげることができる。５〜６員の
脂環式基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基
。
もしくは分岐状フルキル基、５〜６員の脂環式基、また
は５〜む員の脂環式基が置換した（Ｃ，−Ｃｔ）アルキ
ル基を表わす。０４〜Ｃ１の酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖状もしくは分岐状フルキル基としては、例えば、
２−エトキシエ ９− チル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２
−メチルヘキシル差、ヘプチル基、オクチル基等、好ま
しくはペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−
メチルヘキシル基等をあげることができる。５〜６員の
脂環式基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基
。
５〜６真の脂環式基が置換した（ Ｃ，〜Ｃｔ）アルキ
ル基としてはシクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シ
クロヘキシルエチル基等をあげることができる。
ル基としてはシクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シ
クロヘキシルエチル基等をあげることができる。
Ｒ４としては２−エトキシエチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基が特に好ましい。
シル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基が特に好ましい。
上記式〔１〕においてＲ１としてはカルボン陵がエステ
ルとして保護された形であるＣ３〜ＣＩ。
ルとして保護された形であるＣ３〜ＣＩ。
のフルキル基、５〜６員の脂環式基、または７１０−
エニル基である誘導体が、またＨｍおよびＲｓとしては
水酸基が保護された形である） ！Ｉ （Ｃ，−ｃ、）
炭化水素−シリル基、または水酸基の！ｖ１．素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基である誘導体が本発明
の製法上好ましく、反応終了後加水分解反応および／ま
たは脱保瞳反応を実施することにより上記式［［１’）
で表わされるプロスタグランジンＥ１類のうちＲ１，Ｒ
１，および／またはＲ雲が水素原子である誘導体に導ひ
いた方が有利な場合がある。
水酸基が保護された形である） ！Ｉ （Ｃ，−ｃ、）
炭化水素−シリル基、または水酸基の！ｖ１．素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基である誘導体が本発明
の製法上好ましく、反応終了後加水分解反応および／ま
たは脱保瞳反応を実施することにより上記式［［１’）
で表わされるプロスタグランジンＥ１類のうちＲ１，Ｒ
１，および／またはＲ雲が水素原子である誘導体に導ひ
いた方が有利な場合がある。
また上記式（１）、Ｃ１１）で表わされるプルスタブラ
ンジン誘導体はプロスタグランジン命名法の６位、８位
、１１位、１２位、および１５位が不 炭素であるため
、各種の立体異性体が存在するが、本発明方法ヲ主それ
らの異性体のうちの天然型の立体異性体を式ＣＩ〕、（
Ｉｔ ）として図示し、代表させたが、本発明の製造法
はこれらすべての立体異性体およびそれらの任意の割合
の混合物に対して支障な〈実施できるのですべての場合
を包含する。
ンジン誘導体はプロスタグランジン命名法の６位、８位
、１１位、１２位、および１５位が不 炭素であるため
、各種の立体異性体が存在するが、本発明方法ヲ主それ
らの異性体のうちの天然型の立体異性体を式ＣＩ〕、（
Ｉｔ ）として図示し、代表させたが、本発明の製造法
はこれらすべての立体異性体およびそれらの任意の割合
の混合物に対して支障な〈実施できるのですべての場合
を包含する。
かかる上記式ＣＩ）で表わされる化合物を具体的に例示
すると ０１） ６−二）ｌ＝フロスタグランジンＥ＋０２）
６−二）Ｒ−１８−オキサプロスタグランジンＥ。
すると ０１） ６−二）ｌ＝フロスタグランジンＥ＋０２）
６−二）Ｒ−１８−オキサプロスタグランジンＥ。
０３）２０−メチル−６−二トロスタグランジンＥ１０
４）１７．２０−ジメチル−６−ニトロプロスタグラン
ジン１ ０５）１６，１７，１８，１９．２０−ペンタルー１５
−シクロヘキシル−６−ニトロプロスタグランジンＥ。
４）１７．２０−ジメチル−６−ニトロプロスタグラン
ジン１ ０５）１６，１７，１８，１９．２０−ペンタルー１５
−シクロヘキシル−６−ニトロプロスタグランジンＥ。
０６）１６．１７，１８．１（１，２０−ペンタルー１
５−シクロペンチル−６−二トμスタグランジンＥ。
５−シクロペンチル−６−二トμスタグランジンＥ。
ｏ ｒ ） １７． ｌ ｓ、 １９． ２０−テ
トラツルー１６−シクロヘキジルー６−二トロプロスタ
グランジンＥ。
トラツルー１６−シクロヘキジルー６−二トロプロスタ
グランジンＥ。
０Ｓ）Ｏｌ）〜θ７）の化合物の１５−エピマー類０９
）０１）〜０８）の化合物のエナンチオマー類１ｏ）ｏ
ｌ）〜０９）の化合物のメチルエステル類＋ １ ）
０１ ’）〜０９）の化合物のエチルエステル類１２）
０１）〜１１）の化合物の水酸基（１１位と１５位）が
ｔ−ブチルジメチルシリル基および／またば２−テトラ
ヒドロピラニル基で保護されたエーテル類などをあげる
ことができる。
）０１）〜０８）の化合物のエナンチオマー類１ｏ）ｏ
ｌ）〜０９）の化合物のメチルエステル類＋ １ ）
０１ ’）〜０９）の化合物のエチルエステル類１２）
０１）〜１１）の化合物の水酸基（１１位と１５位）が
ｔ−ブチルジメチルシリル基および／またば２−テトラ
ヒドロピラニル基で保護されたエーテル類などをあげる
ことができる。
本発明の製造法は上記式〔１〕で表わされる６−二トｐ
プロスタグランジンＥ、類をラジカル発生剤の存在下に
トリブチルスズハイドライドと反応せしめ、必要により
脱保饅反応および／または加水分解反応に対すことによ
り上記式［１１）で表わされるプロスタグランジンＥ１
類が製造される。
プロスタグランジンＥ、類をラジカル発生剤の存在下に
トリブチルスズハイドライドと反応せしめ、必要により
脱保饅反応および／または加水分解反応に対すことによ
り上記式［１１）で表わされるプロスタグランジンＥ１
類が製造される。
従来、脂肪族二）ｃ＝化合物をラジカル還元して親御）
ｐ化する技術は報告されている。例えばＮ、Ｋｏｒｎｂ
ｌｕｍら、Ｊｏｕｒｔ＋ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ＋ｎｅ
ｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ、 １０
０ 、２８９ （１９７８）の報告ではメチルメルカプ
タンのナトリウム塩を用いる方法であり、加治有恒ら、
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、 ２２． １
７０５ （１９８１）、Ｊ、Ｃｈｅｍ。
ｐ化する技術は報告されている。例えばＮ、Ｋｏｒｎｂ
ｌｕｍら、Ｊｏｕｒｔ＋ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ＋ｎｅ
ｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ、 １０
０ 、２８９ （１９７８）の報告ではメチルメルカプ
タンのナトリウム塩を用いる方法であり、加治有恒ら、
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、 ２２． １
７０５ （１９８１）、Ｊ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、 Ｃｈ＠ｍ１ｃａｌ Ｃ（’ｍｍａｎｌ＋、ａ
ｔｌｏｎ、 ３３ （１９８，２）。
ｔｌｏｎ、 ３３ （１９８，２）。
およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 Ｉ Ｇ
７９ （１９Ｂ２）の報告ではトリブチルスズハイド
ライドを用いる方法である。しかしこれらの報告によれ
ば、かかる脱ニトロ化反応が進行するのは、第３級ニド
ｐ化合物か電子吸引性基により活性化され１３− た第２級二）ｐ化合物のみで、本発明方法の原料である
前記式［１）で表わされるような電子吸引性基で活性化
されない第２級＝ ） ｑ化合物は、上記引用文献の条
件では不活性であり、親御）Ｐ化反応は進行しないと記
述されている。
７９ （１９Ｂ２）の報告ではトリブチルスズハイド
ライドを用いる方法である。しかしこれらの報告によれ
ば、かかる脱ニトロ化反応が進行するのは、第３級ニド
ｐ化合物か電子吸引性基により活性化され１３− た第２級二）ｐ化合物のみで、本発明方法の原料である
前記式［１）で表わされるような電子吸引性基で活性化
されない第２級＝ ） ｑ化合物は、上記引用文献の条
件では不活性であり、親御）Ｐ化反応は進行しないと記
述されている。
本発明者はこの難点を克服すべく鋭意研究した結果、ト
リブチルスズハイドライドを適当な条件下で用いること
により前記式［１）の不活性第２級ニドｐ化合物の脱ニ
トロ化反応も可能になったものである１、以下反応条件
について記載する。
リブチルスズハイドライドを適当な条件下で用いること
により前記式［１）の不活性第２級ニドｐ化合物の脱ニ
トロ化反応も可能になったものである１、以下反応条件
について記載する。
本発明方法において用いられ゛るトリブチルスズハイド
ライドの量は前記式［１）で表わされる６−ニトロプル
スタブランジン１．類に対して０．５〜５０当量、好ま
しくは０．８〜ｌＯ当量、さらに好ましくは１．０〜５
当量の範囲で用いられる。
ライドの量は前記式［１）で表わされる６−ニトロプル
スタブランジン１．類に対して０．５〜５０当量、好ま
しくは０．８〜ｌＯ当量、さらに好ましくは１．０〜５
当量の範囲で用いられる。
本発明方法では反応を開始させるために適当なラジカル
発生剤を反応助剤として用いる。通常トリブチルスズハ
イドライドを用いたラジカ１４− ル還元反応の反応助剤として使用されるラジカル発生剤
は好適に用いられるぎ、例えばα、α１−７ゾビスイソ
ブチｐ二）リル、ビスーｔ−グチルパーオキサイド、ボ
タシウムグラファイト。
発生剤を反応助剤として用いる。通常トリブチルスズハ
イドライドを用いたラジカ１４− ル還元反応の反応助剤として使用されるラジカル発生剤
は好適に用いられるぎ、例えばα、α１−７ゾビスイソ
ブチｐ二）リル、ビスーｔ−グチルパーオキサイド、ボ
タシウムグラファイト。
ナトリウムアマルガム、または光照射などを使用した方
法があげられる。かかるラジカル発生剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して０．０５〜２０重量％
、好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用すると有効
である。
法があげられる。かかるラジカル発生剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して０．０５〜２０重量％
、好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用すると有効
である。
反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下
で実施される。本発明方法はトリブチルスズハイドライ
ド自身を溶媒として実施してもよいし、通常のトリブチ
ルスズハイドライド還元に用いられる溶媒を使用しても
よい。かかる溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのよ
うな脂肪族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類が好適に用いられる。溶媒を用いる
場合はトリブチルスズハイドライドに対して０．５〜５
０容量倍用いれば充分である。
で実施される。本発明方法はトリブチルスズハイドライ
ド自身を溶媒として実施してもよいし、通常のトリブチ
ルスズハイドライド還元に用いられる溶媒を使用しても
よい。かかる溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのよ
うな脂肪族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類が好適に用いられる。溶媒を用いる
場合はトリブチルスズハイドライドに対して０．５〜５
０容量倍用いれば充分である。
反応温度は用いる反応助剤や反応条件により異なってく
るが通常０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃の範
囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、トリプチルスズ
ハ・ｆ１゛ライドの量や反応温度などの反応条件により
異なり薄層りｐマドグラフィーなどで反応を追跡するこ
とにより反応終点が決定されるが、反応温度１００℃の
場合０．５時間から１２時間で終了する。
るが通常０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃の範
囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、トリプチルスズ
ハ・ｆ１゛ライドの量や反応温度などの反応条件により
異なり薄層りｐマドグラフィーなどで反応を追跡するこ
とにより反応終点が決定されるが、反応温度１００℃の
場合０．５時間から１２時間で終了する。
反応終了後、前記式〔■〕で表わされるソースタグラン
ジン島類は反応混合物を通常方法により抽出、洗浄、乾
燥、りｐマドグラフィーなどの手段を用いて単離するこ
とができ、溶媒を減圧留去して得られた反応混合物をそ
のままりｐマドグラフィーに付すことにより単離するこ
とができる。こうして単離した前ｉ己式［ｎ）で表わさ
れるプロスタグランジンＩＪＩにおいてその水酸基が保
饅されている誘導体である場合および／またはエステル
誘導体である場合には必要によりその水酸基の保護基を
通常の方法にょつて遊離の水酸基とし、および／−１！
たはそのエステルミＱ体を通常用いられる方法により加
水分解反応することにより力／１．ポン酸体である前記
式［’ｌｌのプロスタグランジンＦ４類を製造すること
ができる。また前記式〔■〕におけるＨ■）４１１．
ａｌｌは前記式［，１）におけるｉｔ、 ｉｐ、 Ｒ１
であげたものが同様に好適なものとして例示されろうま
た前記式〔ｎ〕で表わされるプロスタグランジンＥ、類
の具体例としては前記式〔１〕で例示した化合物に対応
するものがあげられる。
ジン島類は反応混合物を通常方法により抽出、洗浄、乾
燥、りｐマドグラフィーなどの手段を用いて単離するこ
とができ、溶媒を減圧留去して得られた反応混合物をそ
のままりｐマドグラフィーに付すことにより単離するこ
とができる。こうして単離した前ｉ己式［ｎ）で表わさ
れるプロスタグランジンＩＪＩにおいてその水酸基が保
饅されている誘導体である場合および／またはエステル
誘導体である場合には必要によりその水酸基の保護基を
通常の方法にょつて遊離の水酸基とし、および／−１！
たはそのエステルミＱ体を通常用いられる方法により加
水分解反応することにより力／１．ポン酸体である前記
式［’ｌｌのプロスタグランジンＦ４類を製造すること
ができる。また前記式〔■〕におけるＨ■）４１１．
ａｌｌは前記式［，１）におけるｉｔ、 ｉｐ、 Ｒ１
であげたものが同様に好適なものとして例示されろうま
た前記式〔ｎ〕で表わされるプロスタグランジンＥ、類
の具体例としては前記式〔１〕で例示した化合物に対応
するものがあげられる。
かく（−て得られた前記式〔■〕で表わされるプロスタ
グランジンＥ、類は最終的に保Ｓ基を脱離すること（（
より天然のプロスタグランジンＥ１およびその誘導体に
導びくことかできる。前述したように本発明の製造法の
特徴は出発原料が光学活性体として容易に得られ、短か
い與造工程で効率的に医薬品としてきわめて有用なプロ
スタグランジンＥ、類を提供できることにある新規な製
造法である。
グランジンＥ、類は最終的に保Ｓ基を脱離すること（（
より天然のプロスタグランジンＥ１およびその誘導体に
導びくことかできる。前述したように本発明の製造法の
特徴は出発原料が光学活性体として容易に得られ、短か
い與造工程で効率的に医薬品としてきわめて有用なプロ
スタグランジンＥ、類を提供できることにある新規な製
造法である。
以下、本発明方決を実施例により更に詳細に１７−
説明する。
実施例１
ｄｔ−１５（Ｒ８）−１１，１’５−ビス（ｔ−プチル
ジメジルシリル）−６−二トロプｐスタグランジンＥ、
メチルエステ／Ｌ、 （５７ｉＩｖ、ｏ、ｏｓ９ｓｗｏ
ｔ）を３−のトルエンに溶かし、トリブチルスズハイド
ライド１１０４ Ｗ、 ０．３５６ ｒ、Ｉｘｏｔ
。
ジメジルシリル）−６−二トロプｐスタグランジンＥ、
メチルエステ／Ｌ、 （５７ｉＩｖ、ｏ、ｏｓ９ｓｗｏ
ｔ）を３−のトルエンに溶かし、トリブチルスズハイド
ライド１１０４ Ｗ、 ０．３５６ ｒ、Ｉｘｏｔ
。
４ ｅｑ ）とα、α１−７ゾビスイソブチロニトリル
（７，３〜、０．０４５）を加え２時間加熱還流した。
（７，３〜、０．０４５）を加え２時間加熱還流した。
放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけベン
ゼンで溶出した。溶出したベンゼン溶液を濃縮して３２
■の粗生成物を得、調製用薄層クロマトグラフィー（へ
Φサン：酢酸エエイルー＋３：１）にがけて脱ニトロ体
であるａ−１ｓ （Ｒ８）−１１，１５−ビス（ｔ−ブ
ーｆ−ルシメグ・ルシリル）プロスタグランジンＥｌメ
チルエステル（２０ｆｌＩＩ、Ｏ，０３４ｍ０ｔ、ａｓ
％）を得た。このものは到達に得られた標品と薄層クロ
マトグラ゛フィー（３溶媒系）、 ＮＭＲ，ｎＲ，お
よ１８− びＭａｓｓが完全に一致した。
ゼンで溶出した。溶出したベンゼン溶液を濃縮して３２
■の粗生成物を得、調製用薄層クロマトグラフィー（へ
Φサン：酢酸エエイルー＋３：１）にがけて脱ニトロ体
であるａ−１ｓ （Ｒ８）−１１，１５−ビス（ｔ−ブ
ーｆ−ルシメグ・ルシリル）プロスタグランジンＥｌメ
チルエステル（２０ｆｌＩＩ、Ｏ，０３４ｍ０ｔ、ａｓ
％）を得た。このものは到達に得られた標品と薄層クロ
マトグラ゛フィー（３溶媒系）、 ＮＭＲ，ｎＲ，お
よ１８− びＭａｓｓが完全に一致した。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤｃｔｊ、δ（ｐｐｍ） ） ；０．０
７ （１２Ｈ，Ｓ ） 、 ０．８９ （１８Ｈ８）
、 ０．９０ （３Ｈ，ｍ ）、 ｔ、ｔ 〜３．
０（２４Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，Ｓ）３．７〜４．
４ （２Ｈ，ｍ ）ｅ ５．４〜５．７（２ａ、ｍ） Ｉ ＲＩ（２液膜、 ａ−’ ） ； ２９６０．２９５０，２８７０．１？４０゜１４６０．
１４３θ、ＩＪ６０，１２５０゜１１６０．１１１５，
１１００．１００Ｇ。
７ （１２Ｈ，Ｓ ） 、 ０．８９ （１８Ｈ８）
、 ０．９０ （３Ｈ，ｍ ）、 ｔ、ｔ 〜３．
０（２４Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，Ｓ）３．７〜４．
４ （２Ｈ，ｍ ）ｅ ５．４〜５．７（２ａ、ｍ） Ｉ ＲＩ（２液膜、 ａ−’ ） ； ２９６０．２９５０，２８７０．１？４０゜１４６０．
１４３θ、ＩＪ６０，１２５０゜１１６０．１１１５，
１１００．１００Ｇ。
９６５．８７０，８３５，７７０゜
Ｍａｓｓ （２０ｅＶ ；ｍ／ ｅ、 ％）；５ｓ
１（Ｍ−ｐｅ、ｏ、３）、５６５（Ｍ−ｏｐｅ、 （
１，４）、 ５３９（Ｍ −ｔβｕ、２４）ｓａａ（
ｌｏ）、５０４（４）、４６４（４）。
１（Ｍ−ｐｅ、ｏ、３）、５６５（Ｍ−ｏｐｅ、 （
１，４）、 ５３９（Ｍ −ｔβｕ、２４）ｓａａ（
ｌｏ）、５０４（４）、４６４（４）。
４０８（２３）、４０７（７３）。
３９３（２６）、３７６（２０）。
３７５（６２）、３０１（２７）。
２１５（１０）、７５（１００）。
実施例２
１１．１５ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニ
トＰプロスタグランジンＢ、メチルエステル（１２７岬
、 ０．１９８ Ｍｏｌ ）にトリブーＦ−ルスズハ
イドライド（２９０’９．１ ＋ｕＯ４，５ｅｑ ）を
加え、α、α１−７ゾビスイソプチｑ二）リルを徐々に
加えながら１１０℃で１．５時間反応させた。放冷波シ
リカゲルカラムクｐマドグラフィーに付して８６■の粗
生成物を得、実施例１と同様に調製用薄層りρマドグラ
フィー（ヘキ・サン：酢酸エチル＝ａ：ｌ）に付し１１
．１５−ビス（１−ブチルジメチルシリル）プロスタグ
ランジンＥ、メチルエステル（３０■、 ０．０５０
Ｈｏｔ、 ２５９６ ）を得た。このものの各種スペ
クトルデーターは別途調製した標品と完全に一致したう このものを５チフツ化水素酸を含んだ７セト二トリル（
ｌ−）に溶かし、室温で３０分間反応させることＫより
プロスタグランジンＥｔ（１４ｑ、 ０．０３９ｗｏ
Ｌ、 ７８ ％ ）を得た。このものは標品と完全に
一致した。
トＰプロスタグランジンＢ、メチルエステル（１２７岬
、 ０．１９８ Ｍｏｌ ）にトリブーＦ−ルスズハ
イドライド（２９０’９．１ ＋ｕＯ４，５ｅｑ ）を
加え、α、α１−７ゾビスイソプチｑ二）リルを徐々に
加えながら１１０℃で１．５時間反応させた。放冷波シ
リカゲルカラムクｐマドグラフィーに付して８６■の粗
生成物を得、実施例１と同様に調製用薄層りρマドグラ
フィー（ヘキ・サン：酢酸エチル＝ａ：ｌ）に付し１１
．１５−ビス（１−ブチルジメチルシリル）プロスタグ
ランジンＥ、メチルエステル（３０■、 ０．０５０
Ｈｏｔ、 ２５９６ ）を得た。このものの各種スペ
クトルデーターは別途調製した標品と完全に一致したう このものを５チフツ化水素酸を含んだ７セト二トリル（
ｌ−）に溶かし、室温で３０分間反応させることＫより
プロスタグランジンＥｔ（１４ｑ、 ０．０３９ｗｏ
Ｌ、 ７８ ％ ）を得た。このものは標品と完全に
一致した。
実施例３〜７
実施例１とほぼ同様の方法により３〜５当量のトリブチ
ルスズハイドライドとトルエン中加熱還流して脱ニトロ
体を得た。（収率３９〜５８％）。用いた６−ニトロ体
は１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ｘ
、ａ、＋７゜１８．１９．２０−ペンタノルー１６−シ
クロヘキジルー６−二トロプロスタグランジンＩ、メチ
ルエステル（実施例ａ）、１１．１５−ビス□（ｔ−グ
チルジメチルシリル）−１６，１７゜１８．１９．２０
−ペンタノルー１６−シクロペンザールー６−二トロプ
ロスタグランジンＥ１メチ−Ｌルエステル（実施例４）
、１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
７（Ｓ）、２０−ジメチル−６−二トロプロスタグラン
ジンＥ、メチルエステル（実施例５）、１１．１５〜ビ
ス（１−ブチルジメチルシリル）−１７（Ｒ）、２０−
ジメチル−６−二トｐプρスタ２１− グランジン島メチルエステル（実施例６）、および１１
．１５−ビス（１−／／グチルジメチルシリル−１７，
１８，１９，２０−テトラツルー１６−シクロヘキシ／
ｌ、−６−二トｐプロスタグランジンＥ、メチルエステ
ル＜＊施例７）であり対応する脱ニトロ体であるヅｐス
タグランジンＩＥ、類を与えた。これらの各種スペクト
ルデーターは標品と一致した。
ルスズハイドライドとトルエン中加熱還流して脱ニトロ
体を得た。（収率３９〜５８％）。用いた６−ニトロ体
は１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ｘ
、ａ、＋７゜１８．１９．２０−ペンタノルー１６−シ
クロヘキジルー６−二トロプロスタグランジンＩ、メチ
ルエステル（実施例ａ）、１１．１５−ビス□（ｔ−グ
チルジメチルシリル）−１６，１７゜１８．１９．２０
−ペンタノルー１６−シクロペンザールー６−二トロプ
ロスタグランジンＥ１メチ−Ｌルエステル（実施例４）
、１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
７（Ｓ）、２０−ジメチル−６−二トロプロスタグラン
ジンＥ、メチルエステル（実施例５）、１１．１５〜ビ
ス（１−ブチルジメチルシリル）−１７（Ｒ）、２０−
ジメチル−６−二トｐプρスタ２１− グランジン島メチルエステル（実施例６）、および１１
．１５−ビス（１−／／グチルジメチルシリル−１７，
１８，１９，２０−テトラツルー１６−シクロヘキシ／
ｌ、−６−二トｐプロスタグランジンＥ、メチルエステ
ル＜＊施例７）であり対応する脱ニトロ体であるヅｐス
タグランジンＩＥ、類を与えた。これらの各種スペクト
ルデーターは標品と一致した。
２２−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（１） ％式％ で表わされる化合物あるいはその立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合いの混合物である６−二） ｃｙプロ
スタグランジンＥ、類を、ラジカル発生剤の存在ｆにト
リブチルスズハイドライドと反応せしめ、必要により脱
保鰻反応および／または加水分解反応に付すことを特徴
とする下記式Ｃ１１） にＲ・・ ＱＩＩ１１ Ｌル基を表わす。 」で表わさ
れる化合物あるいはその立体異性体あるいはそれらの任
意の割合の混合物であるプロスタグランジンＥｌ類の製
造法。 ２ 上記式〔！〕においてＲｙがＣ１〜Ｃ１・のアルキ
ル基、５〜６員の脂環式基、またはツユニル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 上記式ＣＩ） においてＲ１，Ｒ１が同一もしくは
異なる） ’） （Ｃ＋−Ｃａ ）炭化水素−シリル基
。 または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である特許請求の範囲第１項または第２項記載の製
造法。 ４ 上記反応においてラジカル発生剤がα、α′−７ゾ
ビスイソブチロニトリル、ビス−１−ブチルパーオキサ
イド、ポタシウムグラファイト、ナトリウムアマルガム
、または光照射である特許請求の範囲第１項から第３項
に記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145529A JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
| DE8383304831T DE3371199D1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| EP83304831A EP0102230B1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US06/756,574 US4649156A (en) | 1982-08-24 | 1985-07-19 | 6-nitroprostaglandin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145529A JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5936658A true JPS5936658A (ja) | 1984-02-28 |
| JPH0210152B2 JPH0210152B2 (ja) | 1990-03-06 |
Family
ID=15387319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145529A Granted JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936658A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797506A (en) * | 1984-02-29 | 1989-01-10 | Teijin Limited | 6-substituted prostaglandins E1 and process for producing same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11014728B2 (en) | 2018-07-12 | 2021-05-25 | Kao Corporation | Sheet material container |
-
1982
- 1982-08-24 JP JP57145529A patent/JPS5936658A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797506A (en) * | 1984-02-29 | 1989-01-10 | Teijin Limited | 6-substituted prostaglandins E1 and process for producing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0210152B2 (ja) | 1990-03-06 |
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