JPH0210152B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジンE1の新規製造法
に関する。さらに詳しくは６―ニトロプロスタグ
ランジンE1類をラジカル還元反応により脱ニト
ロ化させることによりプロスタグランジンE1類
を製造する方法に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を有する局所ホルモンとして
知られており、それ故にその有効な合成法に関す
る研究も数多く行なわている。天然型プロスタグ
ランジン類の中でもプロスタグランジンE1は強
い血小板凝集抑制作用，血管拡張作用等を有し、
医薬品としての反応が次々に報告されている。 従来、プロスタグランジンE1類の製造法に関
しては数多くの報告がなされており、例えば、寺
島孜郎ら、プロスタグランジンと関連生理活性
物、講談社サイエンテイフイク（1981）あるいは
J.B.Bindraら，Prostaglandin Synthesis，
Acaddemic Press（1977）などに詳述されている
が、今日でもプロスタグランジンE1類の効率的
な製造法、すなわち、(i)出発原料が光学活性体と
して容易に得られること、(ii)製造工程が短かいこ
と、(iii)全収率が高いことなどを考慮した製造法の
確立が望まれている。 本発明はこれらの観点から鋭意研究した結果、
光学活性体としては容易に入手される６―ニトロ
プロスタグランジンE1類をラジカル還元反応に
より脱ニトロ化されることによりプロスタグラン
ジンE1類が容易に得られることを見い出し本発
明に到達したものである。 すなわち、本発明の方法は、下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
り、R4はC4〜C6の酸素原子を含んでいてもよい
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、５〜６員の
脂環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
C1〜C2のアルキル基を表わす。］ で表わされる化合物あるいはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合いの混合物である６―ニ
トロプロスタグランジンE1類をラジカル発生剤
の存在下にトリブチルスズハイドライドと反応せ
しめ、必要により脱保護反応および／または加水
分解反応に付すことを特徴とする。 下記式〔〕 ［式中、R″は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R21，R31は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
であり、R4はC4〜C8の酸素原子を含んでいても
よい直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、５〜６
員の脂環式基、または５〜６員の脂環式基が置換
したC1〜C2のアルキル基を表わす。］ で表わされる化合物あるいはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合いの混合物であるプロス
タグランジンE1類の新規製造法である。 本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる６―ニトロプロスタグランジンE1類
は本発明者らが別途提案した４―置換―ユーシク
ロペンテノン類に有機銅リチウム化合物を共役付
加させ、次いでニトロオレフイン誘導体を反応さ
せる方法により容易に得られる。 その製造工程を図示すると次のようになる。 上記式〔〕においてR1は水素原子、C1〜C10
のアルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフエ
ニル基である。 C1〜C10のアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、デ
シル基などをあげることができるが、メチル基、
エチル基が好ましい。５〜６員の脂環式基として
はシクロペンチル基、シクロヘキシル基があげら
れる。R1としてはメチル基、エチル基が特に好
ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基を表わす。トリ（C1〜C6）炭化水素―シリル
基としては、例えば、トリメチル基、ｔ―ブチル
ジメチルシリル基、ｔ―ブチルフエニルシリル基
などがあげられるがｔ―ブチルジメチルシリル基
が特に好ましい。水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基としては、例えば、メトキ
シメチル基、１―エトキシエチル基、２―メトキ
シ―２―プロピル基、２―エトキシ―２―プロピ
ル、（２―メトキシエトキシ）メチル基、ベンジ
ルオキシメチル基、２―テトラヒドロピラニル
基、２―テトラヒドロフラニル基または６，６―
ジメチル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基をあげらるこができ
るが、２―テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は本発明の反応終了後
弱酸性から中性の条件下で容易に除去されて、薬
剤として有用な、最終生成物である遊離の水酸基
とすることができる。 R4はC4〜C8の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖状もしくは分岐状アルキル基、５〜６員の脂環
式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
（C1〜C2）アルキル基を表わす。C4〜C8の酸素原
子を含んでいてもよい直鎖状もしくは分岐状アル
キル基としては、列えば、２―エトキシエチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、２―ヘキシル基、
２―メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
等、好ましくはペンチル基、ヘキシル基、２―ヘ
キシル基、２―メチルヘキシル基等をあげること
ができる。５〜６員の脂環式基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、５〜６員の脂環式
基が置換した（C1〜C2）アルキル基としてはシ
クロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、２―シクロペンチルエチル基、２―シクロヘ
キシルエチル基、１―シクロペンチルエチル基、
１―シクロヘキシルエチル基等をあげることがで
きる。 R4としては２―エトキシエチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、２―ヘキシル基、２―メチルヘ
キシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメ
チル基が特に好ましい。 上記式〔〕においてR1としてはカルボン酸
がエステルとして保護された形であるC1〜C10の
アルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフエニ
ル基である誘導体が、またR2およびR3としては
水酸基が保護された形であるトリ（C1〜C6）炭
化水素―シリル基、または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合と形成する基である誘導体が本
発明の製法上好ましく、反応終了後加水分解反応
および／または脱保護反応を実施することにより
上記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
E1類のうちR1，R2，および／またはR2が水素原
子である誘導体に導びいた方が有利な場合があ
る。 また上記式〔〕．〔〕で表わされるプロスタ
グランジン誘導体はプロスタグランジン命名法の
６位、８位、11位、12位、および15位が不炭素で
あるため、各種の立体異性体が存在するが、本発
明方法はそれらの異性体のうちの天然型の立体異
性体を式〔〕．〔〕として図示し、代表させた
が、本発明の製造法はこれらすべての立体異性体
およびそれらの任意の割合の混合物に対して支障
なく実施できるのですべての場合を包含する。 かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具体
的に例示すると 01） ６―ニトロプロスタグランジンE1 02） ６―ニトロ―18―オキサプロスタグランジ
ンE1 03） 20―メチル―６―ニトロスタグランジE1 04） 17，20―ジメチル―６―ニトロプロスタグ
ランジンE1 05） 16，17，18，19，20―ペンタル―15―シク
ロヘキシル―６―ニトロプロスタグランジン
E1 06） 16，17，18，19，20―ペンタル―15―シク
ロペンチル―６―ニトロスタグランジンE1 07） 17，18，19，20―テトラノル―16―シクロ
ヘキシル―６―ニトロプロスタグランジンE1 08） 01）〜07）の化合物の15―エピマー類 09） 01）〜08）の化合物のエナンチオマー類 10） 01）〜09）の化合物のメチルエステル類 11） 01）〜09）の化合物のエチルエステル類 12） 01）〜11）の化合物の水酸基（１位と15
位）がｔ―ブチルジメチルシリル基および／ま
たは２―テトラヒドロピラニル基で保護された
エーテル類 などをあげることができる。 本発明の製造法は上記式〔〕で表わされる６
―ニトロプロスタグランジンE1類をラジカル発
生剤の存在下にトリブチルスズハイドライドと反
応せしめ、必要により脱保護反応および／または
加水分解に対することにより上記式〔〕で表わ
されるプロスタグランジンE1類が製造される。 従来、脂肪族ニトロ化合物をラジカル還元して
脱ニトロ化する技術は報告されている。例えば
N.Kornblumら、Journal of the American
Chemical Society，100，289（1978）の報告では
メチルメルカプタンのナトリウム塩を用いる方法
であり、加治有恒ら、Tetrahedron Letters，
22，1705（1981），J.Cham.Sos，Chemical
Communication，33（1982），およびChemistry
Letters，1079（1982）の報告ではトリブチルスズ
ハイドライドを用いる方法である。しかしこれら
の報告によれば、かかる脱ニトロ化反応が進行す
るのは、第３級ニトロ化合物か電子吸引性基によ
り活性化された第２級ニトロ化合物のみで、本発
明方法の原料である前記式〔〕で表わされるよ
うな電子吸引性基で活性化されない第２級ニトロ
化合物は、上記引用文献の条件では不活性であ
り、脱ニトロ化反応は進行しないと記述されてい
る。本発明者はこの難点を克服すべく鋭意研究し
た結果、トリブチルスズハイドライドを適当な条
件下で用いることにより前記式〔〕の不活性第
２級ニトロ化合物の脱ニトロ化反応も可能になつ
たものである。以下反応条件について記載する。 本発明方法において用いられるトリブチルスズ
ハイドライドの量は前記式〔〕で表わされる６
―ニトロプロスタグランジンE1類に対して0.5〜
50当量、好ましくは0.8〜10当量、さらに好まし
くは1.0〜５当量の範囲で用いられる。 本発明方法では反応を開始させるために適当な
ラジカル発生剤を反応助剤として用いる。通常ト
リブチルスズハイドライドを用いたラジカル還元
反応の反応助剤として使用されるラジカル発生剤
は好適に用いられるぎ、例えばα，α1―アゾビス
イソブチロニトリル、ビス―ｔ―ブチルパーオキ
サイド、ポタシウムグラフアイト、ナトリウムア
マルガム、また光照射などを使用した方法があげ
られる。かかるラジカル反応助剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して0.05〜20重量
％、好ましくは0.1〜５重量％の範囲で使用する
と有効である。 反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性
雰囲気下で実施される。本発明方法はトリブチル
スズハイドライド自身を溶媒として実施してもよ
いし、通常のトリブチルスズハイドライド還元に
用いられる溶媒を使用してもよい。かかる溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素、エーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類が好適に用いられる。溶媒を用い
る場合はトリブチルスズハイドライドに対して
0.5〜50容量倍用いれば充分である。 反応温度は用いる反応助剤や反応条件により異
なつてくるが通常０〜150℃、好ましくは80〜120
℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、ト
リブチルスズハイドライドの量や反応温度などの
反応条件により異なり薄層クロマトグラフイーな
どの反応を追跡することにより反応終点が決定さ
れるが、反応温度100℃の場合0.5時間から12時間
で終了する。 反応終了後、前記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンE1類は反応混合物を通常方法によ
り抽出、洗浄、乾燥、クロマトグラフイーなどの
手段を用いて単離することができ、溶媒を減圧留
去して得られた反応混合物をそのままクロマトグ
ラフイーに付すことにより単離することができ
る。こうして単離した前記式〔〕で表わされる
プロスタグランジンE1類においてその水酸基が
保護されている誘導体である場合および／または
エステル誘導体である場合には必要によりその水
酸基の保護基を通常の方法によつて遊離の水酸基
とし、および／またはそのエステル誘導体を通常
用いられる方法により加水分解反応することによ
りカルボン酸体である前記式〔〕のプロスタグ
ランジンE1類を製造することができる。また前
記式〔〕におけるR11，R21，R31は前記式
〔〕におけるRM，R2，R3であげたものが同様
に好適なものとして例示される。また前記式
〔〕で表わされるプロスタグランジンE1類の具
体例としては前記式〔〕で例示した化合物に対
応するものがあげられる。 かくして得られた前記式〔〕で表わされるプ
ロスタグランジンE1類は最終的に保護基を脱離
することにより天然のプロスタグランジンE1お
よびその誘導体に導びくことができる。前述した
ように本発明の製造法の特徴は出発原料が光学活
性体として容易に得られ、短かい製造工程で効率
的に医薬品としてきわめて有用なプロスタグラン
ジンE1類を提供できることにある新規な製造法
である。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ dl―15（RS）―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメ
ジルシリル）―６―ニトロプロスタグランジン
E1メチルエステル（57mg，0.089mmol）を３mlの
トルエンに溶かし、トリブチルスズハイドライド
1104mg、0.356mmol、4eq）とα，α1―アゾビス
イソブチロニトリル（7.3mg，0.045）を加え２時
間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかけベンゼンで溶出した。溶出し
たベンゼン溶液を濃縮して32mgの粗生成物を得、
調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エエチル＝６：１）にかけて脱ニトロ体であるdl
―15（RS）―11.15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）プロスタグランジンE1メチルエステル
（20mg，0.034mmol，38％）を得た。このものは
別途に得られた標品と薄層クロマトグラフイー
（３溶媒系）、NMR，IR，およびMassが完全に
一致した。 NMR（CDcl3，δ（ppm））； 0.07（12H，Ｓ），0.89（18HS），0.90（3H，
ｍ），1.1〜3.0（24H，ｍ），3.70（3H，Ｓ）3.7
〜4.4（2H，ｍ），5.4〜5.7（2H，ｍ） IR（溶膜、cm-1）； 2960，2950，2870，1740，1460，1430，
1360，1250，1160，1115，1100，1000，965，
870，835，770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581（Ｍ―μe，0.3），565（Ｍ―oμe，0.4），539
（Ｍ―tβu，24）536(10)，504(4)，464(4)，408
（23），407（73），393（26），376（20），375
（62），301（27），215(10)，75（100）。 実施例 ２ 11，15ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）―６
―ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
（127mg，0.198mmol）にトリブチルスズハイドラ
イド（290mg，1mmol，5eq）を加え、α，α1―
アゾビスイソブチロニトリルを徐々に加えながら
110℃で1.5時間反応させた。放冷後シリカゲルカ
ラムロマトグラフイーに付して86mgの粗生成物を
得、実施例１と同様に調製用薄層クロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝６±１）に付し
11，15―ビス―（ｔ―ブチルジメチルシリル）プ
ロスタグランジンE1メチルエステル（30mg，
0.050mmol，25％）を得た。このものの各種スペ
クトルデーターは別途調製した標品と完全に一致
した。 このものを５％フツ化水素酸を含んだアセトニ
トリル（１ml）に溶かし、室温で30分間反応させ
ることによりプロスタグランジンE1（14mg，
0.039mmol，78％）を得た。このものは標品と完
全に一致した。 実施例 ３〜７ 実施例１とほぼ同様の方法により３〜５当量の
トリブチルスズハイドライドとトルエン中加熱還
流して脱ニトロ体を得た。（収率39〜58％）。用い
た６―ニトロ体は11，15―ビス（ｔ―ブチルジメ
チルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタノル
―15―シクロヘキシル―６―ニトロプロスタグラ
ンジンE1メチルエステル（実施例３）、11，15―
ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）―16，17，
18，19，20―ペンタノル―15―シクロペンチル―
６―ニトロプロスタグランジンE1メチルエステ
ル（反応助剤４）、11，15―ビス（ｔ―ブチルジ
メチルシリル）―17，（Ｓ）、20―ジメチル―６―
ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
（実施例５）、11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―17（Ｒ）、20―ジメチル―６―ニトロプ
ロスタグランジンE1メチルエステル（実施例
６）、および11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―17，18，19，20―テトラノル―16―シ
クロヘキシル―６―ニトロプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例７）であり対応する
脱ニトロ体であるプロスタグランジンE1類を与
えた。これらの各種スペクトルデーターは標品と
一致した。 各実施例で得られた生成物の各種スペクトルを
以下に示す。 〔実施例３の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（27H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 551（Ｍ―57） 〔実施例４の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 537（Ｍ―57） 〔実施例５の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.9付近（24H、ｍ）、1.1〜
3.0（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 567（Ｍ―57） 〔実施例６の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.9付近（24H、ｍ）、1.1〜
3.0（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 565（Ｍ―57） 〔実施例７の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（29H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 567（Ｍ―57）
に関する。さらに詳しくは６―ニトロプロスタグ
ランジンE1類をラジカル還元反応により脱ニト
ロ化させることによりプロスタグランジンE1類
を製造する方法に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を有する局所ホルモンとして
知られており、それ故にその有効な合成法に関す
る研究も数多く行なわている。天然型プロスタグ
ランジン類の中でもプロスタグランジンE1は強
い血小板凝集抑制作用，血管拡張作用等を有し、
医薬品としての反応が次々に報告されている。 従来、プロスタグランジンE1類の製造法に関
しては数多くの報告がなされており、例えば、寺
島孜郎ら、プロスタグランジンと関連生理活性
物、講談社サイエンテイフイク（1981）あるいは
J.B.Bindraら，Prostaglandin Synthesis，
Acaddemic Press（1977）などに詳述されている
が、今日でもプロスタグランジンE1類の効率的
な製造法、すなわち、(i)出発原料が光学活性体と
して容易に得られること、(ii)製造工程が短かいこ
と、(iii)全収率が高いことなどを考慮した製造法の
確立が望まれている。 本発明はこれらの観点から鋭意研究した結果、
光学活性体としては容易に入手される６―ニトロ
プロスタグランジンE1類をラジカル還元反応に
より脱ニトロ化されることによりプロスタグラン
ジンE1類が容易に得られることを見い出し本発
明に到達したものである。 すなわち、本発明の方法は、下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
り、R4はC4〜C6の酸素原子を含んでいてもよい
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、５〜６員の
脂環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
C1〜C2のアルキル基を表わす。］ で表わされる化合物あるいはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合いの混合物である６―ニ
トロプロスタグランジンE1類をラジカル発生剤
の存在下にトリブチルスズハイドライドと反応せ
しめ、必要により脱保護反応および／または加水
分解反応に付すことを特徴とする。 下記式〔〕 ［式中、R″は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R21，R31は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
であり、R4はC4〜C8の酸素原子を含んでいても
よい直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、５〜６
員の脂環式基、または５〜６員の脂環式基が置換
したC1〜C2のアルキル基を表わす。］ で表わされる化合物あるいはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合いの混合物であるプロス
タグランジンE1類の新規製造法である。 本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる６―ニトロプロスタグランジンE1類
は本発明者らが別途提案した４―置換―ユーシク
ロペンテノン類に有機銅リチウム化合物を共役付
加させ、次いでニトロオレフイン誘導体を反応さ
せる方法により容易に得られる。 その製造工程を図示すると次のようになる。 上記式〔〕においてR1は水素原子、C1〜C10
のアルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフエ
ニル基である。 C1〜C10のアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、デ
シル基などをあげることができるが、メチル基、
エチル基が好ましい。５〜６員の脂環式基として
はシクロペンチル基、シクロヘキシル基があげら
れる。R1としてはメチル基、エチル基が特に好
ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基を表わす。トリ（C1〜C6）炭化水素―シリル
基としては、例えば、トリメチル基、ｔ―ブチル
ジメチルシリル基、ｔ―ブチルフエニルシリル基
などがあげられるがｔ―ブチルジメチルシリル基
が特に好ましい。水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基としては、例えば、メトキ
シメチル基、１―エトキシエチル基、２―メトキ
シ―２―プロピル基、２―エトキシ―２―プロピ
ル、（２―メトキシエトキシ）メチル基、ベンジ
ルオキシメチル基、２―テトラヒドロピラニル
基、２―テトラヒドロフラニル基または６，６―
ジメチル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基をあげらるこができ
るが、２―テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は本発明の反応終了後
弱酸性から中性の条件下で容易に除去されて、薬
剤として有用な、最終生成物である遊離の水酸基
とすることができる。 R4はC4〜C8の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖状もしくは分岐状アルキル基、５〜６員の脂環
式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
（C1〜C2）アルキル基を表わす。C4〜C8の酸素原
子を含んでいてもよい直鎖状もしくは分岐状アル
キル基としては、列えば、２―エトキシエチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、２―ヘキシル基、
２―メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
等、好ましくはペンチル基、ヘキシル基、２―ヘ
キシル基、２―メチルヘキシル基等をあげること
ができる。５〜６員の脂環式基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、５〜６員の脂環式
基が置換した（C1〜C2）アルキル基としてはシ
クロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、２―シクロペンチルエチル基、２―シクロヘ
キシルエチル基、１―シクロペンチルエチル基、
１―シクロヘキシルエチル基等をあげることがで
きる。 R4としては２―エトキシエチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、２―ヘキシル基、２―メチルヘ
キシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメ
チル基が特に好ましい。 上記式〔〕においてR1としてはカルボン酸
がエステルとして保護された形であるC1〜C10の
アルキル基、５〜６員の脂環式基、またはフエニ
ル基である誘導体が、またR2およびR3としては
水酸基が保護された形であるトリ（C1〜C6）炭
化水素―シリル基、または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合と形成する基である誘導体が本
発明の製法上好ましく、反応終了後加水分解反応
および／または脱保護反応を実施することにより
上記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
E1類のうちR1，R2，および／またはR2が水素原
子である誘導体に導びいた方が有利な場合があ
る。 また上記式〔〕．〔〕で表わされるプロスタ
グランジン誘導体はプロスタグランジン命名法の
６位、８位、11位、12位、および15位が不炭素で
あるため、各種の立体異性体が存在するが、本発
明方法はそれらの異性体のうちの天然型の立体異
性体を式〔〕．〔〕として図示し、代表させた
が、本発明の製造法はこれらすべての立体異性体
およびそれらの任意の割合の混合物に対して支障
なく実施できるのですべての場合を包含する。 かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具体
的に例示すると 01） ６―ニトロプロスタグランジンE1 02） ６―ニトロ―18―オキサプロスタグランジ
ンE1 03） 20―メチル―６―ニトロスタグランジE1 04） 17，20―ジメチル―６―ニトロプロスタグ
ランジンE1 05） 16，17，18，19，20―ペンタル―15―シク
ロヘキシル―６―ニトロプロスタグランジン
E1 06） 16，17，18，19，20―ペンタル―15―シク
ロペンチル―６―ニトロスタグランジンE1 07） 17，18，19，20―テトラノル―16―シクロ
ヘキシル―６―ニトロプロスタグランジンE1 08） 01）〜07）の化合物の15―エピマー類 09） 01）〜08）の化合物のエナンチオマー類 10） 01）〜09）の化合物のメチルエステル類 11） 01）〜09）の化合物のエチルエステル類 12） 01）〜11）の化合物の水酸基（１位と15
位）がｔ―ブチルジメチルシリル基および／ま
たは２―テトラヒドロピラニル基で保護された
エーテル類 などをあげることができる。 本発明の製造法は上記式〔〕で表わされる６
―ニトロプロスタグランジンE1類をラジカル発
生剤の存在下にトリブチルスズハイドライドと反
応せしめ、必要により脱保護反応および／または
加水分解に対することにより上記式〔〕で表わ
されるプロスタグランジンE1類が製造される。 従来、脂肪族ニトロ化合物をラジカル還元して
脱ニトロ化する技術は報告されている。例えば
N.Kornblumら、Journal of the American
Chemical Society，100，289（1978）の報告では
メチルメルカプタンのナトリウム塩を用いる方法
であり、加治有恒ら、Tetrahedron Letters，
22，1705（1981），J.Cham.Sos，Chemical
Communication，33（1982），およびChemistry
Letters，1079（1982）の報告ではトリブチルスズ
ハイドライドを用いる方法である。しかしこれら
の報告によれば、かかる脱ニトロ化反応が進行す
るのは、第３級ニトロ化合物か電子吸引性基によ
り活性化された第２級ニトロ化合物のみで、本発
明方法の原料である前記式〔〕で表わされるよ
うな電子吸引性基で活性化されない第２級ニトロ
化合物は、上記引用文献の条件では不活性であ
り、脱ニトロ化反応は進行しないと記述されてい
る。本発明者はこの難点を克服すべく鋭意研究し
た結果、トリブチルスズハイドライドを適当な条
件下で用いることにより前記式〔〕の不活性第
２級ニトロ化合物の脱ニトロ化反応も可能になつ
たものである。以下反応条件について記載する。 本発明方法において用いられるトリブチルスズ
ハイドライドの量は前記式〔〕で表わされる６
―ニトロプロスタグランジンE1類に対して0.5〜
50当量、好ましくは0.8〜10当量、さらに好まし
くは1.0〜５当量の範囲で用いられる。 本発明方法では反応を開始させるために適当な
ラジカル発生剤を反応助剤として用いる。通常ト
リブチルスズハイドライドを用いたラジカル還元
反応の反応助剤として使用されるラジカル発生剤
は好適に用いられるぎ、例えばα，α1―アゾビス
イソブチロニトリル、ビス―ｔ―ブチルパーオキ
サイド、ポタシウムグラフアイト、ナトリウムア
マルガム、また光照射などを使用した方法があげ
られる。かかるラジカル反応助剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して0.05〜20重量
％、好ましくは0.1〜５重量％の範囲で使用する
と有効である。 反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性
雰囲気下で実施される。本発明方法はトリブチル
スズハイドライド自身を溶媒として実施してもよ
いし、通常のトリブチルスズハイドライド還元に
用いられる溶媒を使用してもよい。かかる溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素、エーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類が好適に用いられる。溶媒を用い
る場合はトリブチルスズハイドライドに対して
0.5〜50容量倍用いれば充分である。 反応温度は用いる反応助剤や反応条件により異
なつてくるが通常０〜150℃、好ましくは80〜120
℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、ト
リブチルスズハイドライドの量や反応温度などの
反応条件により異なり薄層クロマトグラフイーな
どの反応を追跡することにより反応終点が決定さ
れるが、反応温度100℃の場合0.5時間から12時間
で終了する。 反応終了後、前記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンE1類は反応混合物を通常方法によ
り抽出、洗浄、乾燥、クロマトグラフイーなどの
手段を用いて単離することができ、溶媒を減圧留
去して得られた反応混合物をそのままクロマトグ
ラフイーに付すことにより単離することができ
る。こうして単離した前記式〔〕で表わされる
プロスタグランジンE1類においてその水酸基が
保護されている誘導体である場合および／または
エステル誘導体である場合には必要によりその水
酸基の保護基を通常の方法によつて遊離の水酸基
とし、および／またはそのエステル誘導体を通常
用いられる方法により加水分解反応することによ
りカルボン酸体である前記式〔〕のプロスタグ
ランジンE1類を製造することができる。また前
記式〔〕におけるR11，R21，R31は前記式
〔〕におけるRM，R2，R3であげたものが同様
に好適なものとして例示される。また前記式
〔〕で表わされるプロスタグランジンE1類の具
体例としては前記式〔〕で例示した化合物に対
応するものがあげられる。 かくして得られた前記式〔〕で表わされるプ
ロスタグランジンE1類は最終的に保護基を脱離
することにより天然のプロスタグランジンE1お
よびその誘導体に導びくことができる。前述した
ように本発明の製造法の特徴は出発原料が光学活
性体として容易に得られ、短かい製造工程で効率
的に医薬品としてきわめて有用なプロスタグラン
ジンE1類を提供できることにある新規な製造法
である。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ dl―15（RS）―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメ
ジルシリル）―６―ニトロプロスタグランジン
E1メチルエステル（57mg，0.089mmol）を３mlの
トルエンに溶かし、トリブチルスズハイドライド
1104mg、0.356mmol、4eq）とα，α1―アゾビス
イソブチロニトリル（7.3mg，0.045）を加え２時
間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかけベンゼンで溶出した。溶出し
たベンゼン溶液を濃縮して32mgの粗生成物を得、
調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エエチル＝６：１）にかけて脱ニトロ体であるdl
―15（RS）―11.15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）プロスタグランジンE1メチルエステル
（20mg，0.034mmol，38％）を得た。このものは
別途に得られた標品と薄層クロマトグラフイー
（３溶媒系）、NMR，IR，およびMassが完全に
一致した。 NMR（CDcl3，δ（ppm））； 0.07（12H，Ｓ），0.89（18HS），0.90（3H，
ｍ），1.1〜3.0（24H，ｍ），3.70（3H，Ｓ）3.7
〜4.4（2H，ｍ），5.4〜5.7（2H，ｍ） IR（溶膜、cm-1）； 2960，2950，2870，1740，1460，1430，
1360，1250，1160，1115，1100，1000，965，
870，835，770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581（Ｍ―μe，0.3），565（Ｍ―oμe，0.4），539
（Ｍ―tβu，24）536(10)，504(4)，464(4)，408
（23），407（73），393（26），376（20），375
（62），301（27），215(10)，75（100）。 実施例 ２ 11，15ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）―６
―ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
（127mg，0.198mmol）にトリブチルスズハイドラ
イド（290mg，1mmol，5eq）を加え、α，α1―
アゾビスイソブチロニトリルを徐々に加えながら
110℃で1.5時間反応させた。放冷後シリカゲルカ
ラムロマトグラフイーに付して86mgの粗生成物を
得、実施例１と同様に調製用薄層クロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝６±１）に付し
11，15―ビス―（ｔ―ブチルジメチルシリル）プ
ロスタグランジンE1メチルエステル（30mg，
0.050mmol，25％）を得た。このものの各種スペ
クトルデーターは別途調製した標品と完全に一致
した。 このものを５％フツ化水素酸を含んだアセトニ
トリル（１ml）に溶かし、室温で30分間反応させ
ることによりプロスタグランジンE1（14mg，
0.039mmol，78％）を得た。このものは標品と完
全に一致した。 実施例 ３〜７ 実施例１とほぼ同様の方法により３〜５当量の
トリブチルスズハイドライドとトルエン中加熱還
流して脱ニトロ体を得た。（収率39〜58％）。用い
た６―ニトロ体は11，15―ビス（ｔ―ブチルジメ
チルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタノル
―15―シクロヘキシル―６―ニトロプロスタグラ
ンジンE1メチルエステル（実施例３）、11，15―
ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）―16，17，
18，19，20―ペンタノル―15―シクロペンチル―
６―ニトロプロスタグランジンE1メチルエステ
ル（反応助剤４）、11，15―ビス（ｔ―ブチルジ
メチルシリル）―17，（Ｓ）、20―ジメチル―６―
ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
（実施例５）、11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―17（Ｒ）、20―ジメチル―６―ニトロプ
ロスタグランジンE1メチルエステル（実施例
６）、および11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―17，18，19，20―テトラノル―16―シ
クロヘキシル―６―ニトロプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例７）であり対応する
脱ニトロ体であるプロスタグランジンE1類を与
えた。これらの各種スペクトルデーターは標品と
一致した。 各実施例で得られた生成物の各種スペクトルを
以下に示す。 〔実施例３の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（27H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 551（Ｍ―57） 〔実施例４の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 537（Ｍ―57） 〔実施例５の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.9付近（24H、ｍ）、1.1〜
3.0（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）３，７〜4.4
（2H、ｍ）、5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 567（Ｍ―57） 〔実施例６の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.9付近（24H、ｍ）、1.1〜
3.0（25H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 565（Ｍ―57） 〔実施例７の生成物〕 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕 0.06（12H、Ｓ）、0.87（18H、Ｓ）、1.1〜3.0
（29H、ｍ）、3.70（3H、Ｓ）、３，７〜4.4
（2H、ｍ）5.4〜5.7（2H、ｍ）。 IR（溶膜、cm-1） 1740、1460、1360、1255、1100、835、770。 Mass（ｍ／ｅ） 567（Ｍ―57）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
り、R4はC4〜C8の酸素原子を含んでいてもよい
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、５〜６員の
脂環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
C1〜C2のアルキル基を表す。］ で表される化合物あるいは立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６―ニトロプロ
スタグランジンE1類を、ラジカル発生剤の存在
下にトリブチルスズハイドライドと反応せしめ、
必要により脱保護反応および／または加水分解に
付すことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、R11は水素原子、C1〜C10のアルキル基、
５〜６員の脂環式基、またはフエニル基であり、
R21，R31は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、または水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
であり、R4は上記定義に同じである。］ で表される化合物あるいは立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物であるプロスタグラン
ジンE1類の製造法。 ２ 上記式〔〕においてR1がC1〜C10のアルキ
ル基、５〜６員の脂環式基、またはフエニル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 上記式〔〕においてR2，R3が同一もしく
は異なるトリ（C1〜C6）炭化水素―シリル基、
または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の製造法。 ４ 上記反応においてラジカル発生剤がα，α′―
アゾビスイソブチロニトリル、ビス―ｔ―ブチル
パーオキサイド、ポタシウムグラフアイト、ナト
リウムアマルガム、また光照射である特許請求の
範囲第１項から第３項のいずれか１項記載の製造
法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145529A JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
| EP83304831A EP0102230B1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| DE8383304831T DE3371199D1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US06/756,574 US4649156A (en) | 1982-08-24 | 1985-07-19 | 6-nitroprostaglandin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145529A JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5936658A JPS5936658A (ja) | 1984-02-28 |
| JPH0210152B2 true JPH0210152B2 (ja) | 1990-03-06 |
Family
ID=15387319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145529A Granted JPS5936658A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936658A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11014728B2 (en) | 2018-07-12 | 2021-05-25 | Kao Corporation | Sheet material container |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60181068A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Teijin Ltd | ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法 |
-
1982
- 1982-08-24 JP JP57145529A patent/JPS5936658A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11014728B2 (en) | 2018-07-12 | 2021-05-25 | Kao Corporation | Sheet material container |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5936658A (ja) | 1984-02-28 |
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