JPH01501390A

JPH01501390A - カルバサイクリン中間生成物の改良ケト還元

Info

Publication number: JPH01501390A
Application number: JP62506740A
Authority: JP
Inventors: ダール，ヘルムート; ビユツトナー，ガブリエラ; ペシエル，デイーター
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1989-05-18
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: CA1326238C; IE59349B1; DE3638761A1; IE873048L; ATE66472T1; ZA878504B; EP0268548A3; GR3002974T3; WO1988003527A1; EP0268548B1; AU610101B2; HU199447B; CS798287A2; DE3772332D1; US5200530A; JP2596575B2; ES2038205T3; AU8236387A; EP0268548A2; DD265623A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルバサイクリン中間生成物の改良ケト還元技術分野本発明は１セリウム（ＩＩＩ）塩の存在で１５−ケトカルバサイクリン中間生成物（Ｐ　Ｇ　−Ｎｏｍｅｎｋｌａｔｕｒ　）を還元するための新規方法に関する。

背景技術薬学的に有効なカルバサイクリンの同族体、イロプロスト（工１ｏｐｒｏｅｔ　）　、シカプロスト（Ｃ１ｃａｐｒｏｓｔ　）およびエタプロス）　（Ｅｔａｐｒｏａｔ　）の合成の際１５−ケト基を還元して１５α−ヒドロキシ基にする反応は極めて重要な段階である。工業的に入手の容易な試乳例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元は、不所望の１５β−ヒドロキシ異性体を含む混合物を生じる。

両異性体をクロマドグ２フイーによって相互に分離しなければならない。（経済的な理由から１５β−異性体を出発ケトンに再酸化し、再び還元し、１５−異性体に分離しなければならない等々）。分離に墨量な費用（吸着剤、溶剤量）は、１５β−ヒドロキシ−異性体の分離が多くなればなる程それだけ高くなる。

従来の方法によれば、単純なＸ素化物試果を用いる還元である限り不所望の１５ β−ヒドロキシ−異性体の割合が常に高ｂ０さらに、１６−メチル化合物の１６α：１６β−５４：４６の割合のジアステレオマー混合物であるイロデロストは、従来は、前記再酸化ｔ１〜２回行いかつ還元およびクロマトグラフィーにより得られるすべての１５α−ヒドロキシ生成物（それ自体種々のジアステレオマー組成を有する）を一つにまとめて引続き加工する場合のみ、前記方法により得られる。容易であると認識しかし、微生物学的還元、生成物の後処理および望ましくない同伴物質を分離するまでの稍袈を実施する全費用は極めて高価である。

シカゾロストおよびエタゾロストの中間段階１の場合には微生物的還元は実施することができない。

ｒロキシーシスービシクロ（３，３，０）オクタン−７−オン−２β−カルボン醸メチルエステル銹導体、特に７，７−ネオペンチルケタールを介して、従来の先駆物質６ａよりも着しく容易に製造することができる。

図　式　１％式％）ＴＨＰ−エーテル−先駆物質から（前記シリルエーテルの位置で）得られるケトン６Ｃは、水素化ホウ素ナトリウムの場合には不良な収車をもたらし、１６−ジアステレオマーの分割は不十分となる。さらに１５−異性体は保護基の脱離後初めて分離されうるが、これによって再酸化による１５β−異性体の使用が困難になる。従って３Ｃを介する方法は３ｂを介する方法よりも不利である。

従って、カルバサイクリン同族体の合成時の１５−ケト基の化学的還元を、１５ α−ヒドロキシ生成物の駅名に関して、またイロプロストの合成の場合には１６ −ジアステレオマの組成に関しても改善するという課題が生じた。

発明の開示本発明は、式Ｉ：ムは、Ｃ原子１〜７個を有する直鎖また枝分れ頌アルキレンとしてのｘｔ−有する２価の基−０−Ｘ−０−または０１〜Ｃ９のアルキルとしてのＲ′を有する基 −ＣＨ−（ＯＨ，）３−ＣＯＯＲ’、−ＣＨ−ＣＨ２−０−（！Ｈ２−ＣＯＯＲ ’または、＝ＣＢ−（（！Ｈ２）　３−Ｏ−ＣＢ２−ＣＨ２−Ｃ！ＯＯＲ’を表わし、Ｒは、水素またはフェニルとしてのＲ′を有する基Ｒ３は同じかまたは異っていてもよく、Ｃｙｆｉ、子１〜７個を有する直鎖または枝分れ釦アルキル基）を表わし、Ｂは、水素または臭素としてのＸを有するトランス−ＣＨ−０（Ｘ）−基（トランス配位はＣ釦に関している〕を表わし、Ｄは、ＣＩＪＫ子１〜１０個を有するアルキル基１　Ｃ原子１〜１０個を有するアルケニル基またはａｍ子１〜１０個を有するアルキニル基を表わす〕で示されるα−ヒドロキシ−ビシクロ（３，３，０）オクタン誘導体の製造方法において、式■：で示されるケトービシクロ（３，３，０）オクタン誘導体を、セリウム（Ｉｎ）塩の存在で還元することを特徴とする前記方法に関する。

前記課題の解決の場合、二つの効果が］［要であり、これらの効果は個々にも有利であるが、特に相互に組合わさると有利である：ａ）セリウム（Ｉｌｌ）塩化物の存在で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元を行うと、所望の１５α−ヒｒロキシ生成物の収車が明らかに増大する：従って収車の増加は、保護基の影響を考慮すると１００％よりも大きい。

が適当である。保護基の脱離は例Ａ３と同様にして行われる。

ｂ）保護基の影響：これには、従来使用した１１−エステルを１１−シリルエーテルと替えるのが大事である。

本発明による還元により３ｂから４ｂを生成させる際の高い収車の結果、１６− メチル−ジアステレオマーの分割も正確であり、従って１５β−ＯＨ部分の再酸化が省略でき、クロマトグラフィーが容易になり、イロゾロストの合成に当って十分に入手できる出発物質を使用することができる。

（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジ□メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル（例えは西独国特許出願第Ｐ　３６３８７５８．４号により製造）は、Ｅ、　Ｗｅｔｔｅｒおよびに、０ｅｒｔｌａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２６．５５１５．１９８５）およびＳ、　ＨａｎｅａｓｉａｎおよびＰ、　Ｌａｖａｌｌｅｅ　（Ｃａｎ、　、Ｔ。

（！ｈｅｍ、５３．２９７５．１９７５）によって記載された方法により、シリルエーテルに変えられかつカルボン酸−メチルエステル基が、Ｋ、　ＭｏｒｉおよびＭ、　Ｔｓｕｊｉ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２．４３５．１９８６）によって記載された条件と同様にして、しかし−４０℃まで還元される。引続く反応は例ム１およびム２で記載するように行う。塩化シリルとしてはテキシルージメチルークロルシランおよびｔ−ブチル−ジフェニル−クロルシランを使用する。

は一般に順次に行う。シリルエーテルは例えばテトラヒドロフラン中のテトラゾチルアンモニウム臭化物で脱離され、例Ａ３の条件下でケタールが脱離される。

１５−ケト−プロスタグランジン−中間生成物の還元の際にセリウム（ＩＩＩ）塩化物を加えることは公知である（　Ｊ、−Ｌ、　Ｌｕｃｈｅ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　１００．２２２６（１９７８）、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃ！ｈｅｍ、ｃｏｍｍ、　１９７８．６０１）。しかしセリウム（ＩＩＩ）塩化物の添加は、不所望の１，４−付加、つまり０１３〜’１４−二重結合の還元を回避するために役立つ。従来、生成−中の１５α／βの割合の改善に関してはなにも知られていない。それどころかこの操作法を適用すると、１５α−ヒｒロキシ生成物の収ぶを変化させないことが多く、むしろ回収車を悪化させる（次表で二側について示す）。

！１〆Ｉ遊離体　還元剤　１！！％！／’ｌシ刊Ｈ従って弐藍の化合物の還元の際にセリウム（Ｉ［ｌ）塩化物が１５α−ヒドロキシ部分を増大させることは意外である。

十分に入手できるカルバサイクリン先駆物質から十分に安定な曲用の保護基を用いて製造することのできる出発物質が好ましい。しかしこのような選択によって本発明による反応の適用は限定されるべきではなり０従って水素化ホウ素ナトリウムおよびセリウム（Ｉｌｌ）塩化物は多量に得や丁すので、好ましくはこれらの化合物を使用する。しかしまた該還元は、他の水素化ホウ素および他のセリウム（ＩＩＩ）塩を用すて行ってもよい、但しこれらの化合物は反応条件下で分解してはならない。

水素化ホウ素ナトリウムは、少なくとも理論量で使用しなげればならないが、セリウム（Ｉｌｌ）塩は触媒的量に限定してもよい。無水でも水和物または溶液としても使用することのできるセリウム（Ｉ［［）塩化物が好ましｂｏ適当な溶剤は反応成分に対する十分な溶解度を有し、選択された温度範囲では前記反応成分と反応しない。

メタノールが好ましい、さらにエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を、場合によ゛り水を添加して単独でまたは混合物として使用してもよいＯ低温度（−１００〜０℃）は１５α−ヒｒロキシー異性体の生成を促進する。反応時間は、反応時間の選択に応じて、数分乃至数時間である。

２　Ｓ＊　３　Ｒｅ　５　Ｒ）　３　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７，７ −（２，２−ジメチルトリメチレンジオキク）−２−ヒドロキシ−メチル−ビシクロ（３゜ム２）。還元生成物４ｂの保護基を酸処理によって除色　式　２％式％また該方法は、式且および？によって表わされ、当然配置される低級ｆｉ！を有する系にも拡張される（例７）。

出発物質工の製造は例Ａ４により行われる。

ンの製造は、すでにＫｏ　ｊ　ｉｍａ等（（！ｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｕ１ｌ。

３３．２５８８．１９８５）によって記載された。

ＸがＣ原子１〜７個を有する１釦または枝分れ頌アルキレフ基を表わす場合には、以下の基を意味する：ｎｗ　ｉ〜７を有するー（ＣＨｚ）ｎ　（メチレン、エチレン、トリー、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタメチレン）、−ｃｃＯＨｓ）２−１−ｃｎ（ｃｎ３）−１−ＣＨ（ＯＨ３）−ＣＨ２−１−〇（ＣＨ３）２０Ｈ２−１−ａＨ，−ａＢ（ａｎ３）−１ＯＨ２−Ｃ（ＯＨ３）２−１ −０Ｈ２−Ｃ！ｌ１（ＯＲ，）−Ｃｍ２−１−（’Ｅ２０（（１３）「Ｇ２−１ −ＣＨ（Ｃ２Ｈ，）−１−Ｃ（Ｃ’ｚＨ５）２−１−ＣＢ（０２Ｅ５）−ＣＨ２ −１−Ｃ（Ｃ！２Ｈ５）２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−１−（’ Ｈ２Ｃ！（Ｃ２Ｈ５）２−１−（！Ｈ２−ｃＨ（ｃ、ｎ５）−ａＨ，−１−ＣＢ２−ＣＣＣｊ２Ｈｓ）２−等。

Ｃ）〜Ｃ，，のアルキルとしてのＲ１只０、Ｒ２およびＲ３とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、８−エチル、ｔ− エチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、θ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘソチル等ヲ意味する。

Ｃ原子１〜１０個を有するアルキル基としては、前記アルキル基の他になおオクチル、ノニル、デシルおよびこれらに属する枝分れ異性基を表わす。

Ｃ原子１〜１０個を有するアルクニル基としては、好ましくは法王のものを表わす：ＣＨ３ａｎ、　ＣＨ３０Ｎ、子１〜１０個を有するアルキニル基としては偽えば法王のものを表わす：ＣＨ３ＣＨ３ＣＢ５　ＣＢ３ −ｃ（ＣＨ３）、−（！Ｅ２−ｃ翳０−０Ｈ３等。

発明を実施するための最良の形態本発明を次の実施例により詳述する。

例ム１（１８９２Ｒ９３Ｒ，５Ｒ）−７，７−（２１２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビシクロ（３，３，０３オクタン−２−カルバルデヒド塩化オキサリル１．３８ｇをジクロルメタン２０１１ｊ中で溶かし、−６０℃に冷却し、ジクロルメタン６ゴ中のジメチルスルホキシド１．８７１を加えた。１０分後にジクロルメタン１３１中の（−）−（ＩＢ、２８９３　Ｒ＊　５　Ｒ）　７　＊　７　（２ｔ　２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ビシクロ（３，３，０：］オクタン２．８８６　＃　ｔ−加え、６０分攪拌する。次にジクロルメタン５１Ｌｔ中のトリエチルアミン２．４２．Ｓ’ｔ−滴加する。２時間後に０℃に加熱し、氷水２６０１１１１１ｊｔ−加え、有機相を分離し、塩化す）ＩＪウム溶液、希薄クエン酸溶液で洗浄し、再び塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸す１１クムで脱水し、溶剤を真空で除去した後、粗生成物として標題化合物的３．０ｇが得られる。

この生成物は次に精製することなく使用することができる。

例Ａ２（１８，２８９３Ｒ，５Ｒ）−７ｔ　７−（２ｔ　２−ジメチル−トリメチレンジオキシ＞−５−ｔ−４ブチルジメチル−シリルオキシ−２−（（４Ｒ，８）（ＩＢ）−４−メチル−３−オキソ−オクト−１−工ン−６−チトラヒＶロア２／６９ゴ中で水素化ナトリウム（５５％）　０．４４７１！を懸濁し、水浴で冷却し、テトラヒｒロアラン２０ゴ中のラセミ体６−メチルー２−オキソーヘプト− ５−イン−イル−ホスホ／酸ジメチルエステル２．５８９　ｔｌ−加える。２０分攪拌し、テトラヒドロ７ラン６９ゴ中の例Ａ１で得られたカルバルデヒド３．０　ｇｋ加える。水浴温度で６時間および室温でナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を除去し、残留物にヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて珪酸デルによるクロマドグ２フイーを施す。

更なる反応のために適する生成物３．６８．９が得られる：〔α）、＋１．０° 、〔α〕ｓ６Ｂ　”　２６．６°（ａＨｃｘ３、Ｃ−１）例Ａ３（１８，２８，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ｓ、４１Ｓ）（ＩＣ）−３−？：’ｔ”ｏ＊’ｙ−４−メチル−オクト−１−エン−１１５−イニルツービシクロ例６＆により得られた非極性生成物２．２７８　＆　ｔ、テトラヒｒロア２ン９１、酢酸３２．５１１ｊおよび水１７．５ｍ中で溶かし、４時間に亘って４５℃に加熱する。次に真空蒸留し、終ってドルオールを加え、ジクロルメタン中に取り、水で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて珪酸デルによるクロマトグラフィーを施す。

標題化合物１．２６９が得られる。このものは、クロマトグラフィー的および分光学的に従来記載された合成法による物質と同一であり、イロプロストの製造に必要な、１６−ジアステレオマーの組成を有しており、その鏡像異性体純度（ＭＴＰＡエステルのＨＰＬＣ！によって測定〕は９９％よりも大きい。

例Ａ４（１ｓ、２ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−２−（（１１−３−オキソ− オクト−１−エニル〕−ビシクロ（３，３，０）オテトラヒドロ７ラン１０ｄ中に水素化ナトリウム（５５％）１１３９を懸濁し、２０℃でテトラヒドロフラン４．５コ中の２−オキシーヘプチルーホスホン酸−ジメチルエステル６３０Ｉｎ９を加える。３０分攪拌し、テトラヒｒロフラン９　ｒ、ｌ中の、例Ａ１のようにして得られたカルバルデヒド１．０ｇを加える。５時間後に酢酸で中和し、真空で濃縮し、ジクロルメタン中に取り、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を除去し、残留物を珪酸ゲルによりヘキサン／ｌ−ブチル −メチルエーテル混合物を用すてクロマトグラフィーにかける。〔α〕っ＋２．３°（クロロホルム、ｃ＝１）を有する生成物１．１９．９が得られる。

例Ａ５（Ｉ　Ｓｔ　２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（３Ｂ）（１−３− ヒドロキシ−オクト−１−二二ル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン−７一オン例７により得られた非極性生成物０−５４．９をエタノール９酩甲に溶かし、水６ｄおよび濃塩酸０．０６Ｉｌｌｊを加え、室温で６時間攪拌する。次に炭酸水素ナトリウムで中和し、真壁で蒸留し、酢酸エチル中に取り、塩化ナトリウム量液で抽出を行い、硫酸す）　Ｉ）ラムで脱水し、真空で！Ｉｆｉ！シ、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて珪酸グルによるクロマトグラフィーを施す。

〔α）Ｄ−１１，２°（メタノール、Ｃ−１）を有する標題化合物０．２７　Ｎが得られる。コジマ等（１，Ｃ，）は−ｉｉ、ｓ°（メタノール、Ｃ−１）を記載している。

例　１（ｉｓ、２ｓ、３Ｒ，ＳＲ）　−２−（（ＩＺ）（３Ｓｔ４８）−２−ブロム− ３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１−エン−６−イニル）−７，７−エチレンジオキシ−６−ペンゾイルオキシービシクロＣ５，３゜ａ）本発明によるメタノール２Ｉ！中に、（１８，２Ｂ、３Ｒ，５Ｒ）−２−（（１１（４Ｂ）− ２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノン−１−エン−６−イニル〕−７゜７ −エチレンジオキシ−３−ベンゾイルオキシ−ビシクロ［３，３，）オクタン１０７．５３．９を溶かし、−４０℃に冷却し、セリウム（Ｉ［ｌ）塩化物、７水和物１１．６８９ｔ−加え、１５分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム１２．３７　ＩＣを少量づつ導入し、３０分攪拌し、アセトンを過剰に滴加し、さらに６０分攪拌し、酢酸で中和し、加熱し、真空で蒸留する。残留物をジクロルメタンおよび水中に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、ジクロルメタン／酢酸エチル混合物を用いて珪酸グルによるクロマトグラフィーを施す。

極性３７Ｒ−異性体４７．０　＆　（７）他に標題化合！５５．２．９が非極性異性体として得られる（１５α：１５β−５４：４６）。

ｂ）比較組成物ａ）で記載したように反応を実施したが、セリウム（Ｉｎ）塩化物を加・えなかった。完全な反応を達成するためには、水素化ホウ素ナトリウム量を高めなげればならない。４０　：　６０の割合の異性体が得られる。

例　２（１ｓ、　２ｓｔ　３Ｒ，５Ｒ）−２−、（（Ｚ）（３ｓｔ４１−２−ブロム− ６−ヒｒロキシー４−メチル−ノン−１−エン−６−イニル）−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−ビシクロ（３，３，０）オａ）本発明による例１０条件下で、（１ｓ＋　２ａｔ　３Ｒｔ　５Ｒ）−２−（（Ｚ）（３８，４Ｂ）−２−ブロム−４−メチル−６−オキツーラン−１−エン−６−イニル〕− ７゜７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキク）−３−（４−フェニル− ベンゾイルオキシ）−ビシクロ（３，３，０）オクタン５６．５９を、セル−６ −クロリｒ−へブタヒドレー）　４．９６１の存在で水素化ホウ素ナトリウム５．２８　＆と反応させると、極性５１ｐｔ−化合物２３．６２　ｇの他に非極性３　／　ｓ−化合物３０．０６１が得られる（１５α：１５β−５６：４４）。

ｂ）比較組成物＆）で記載したように反応を行うが、セリウム（Ｍｌ）塩化物を使用せず、水素化ホウ素ナトリウム量を増大させる。１５α：１５βの割合−４６：５４の異性体が得られる。

例　３（１８，２８，３Ｒ，５Ｒ）　７ｔ　７　（２ｔ　２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−２−（（３ｓｔ　４Ｒ８）（１Ｋ）−４−メチル−３−ヒｒロキシーオクトー１−二ン−６−イニル〕− ビシクロ［３，３，０）オクタンａ）本発明による例Ａ２からのケトン３．５０　ｇをメタノール１００ｄ中に溶かし、−７５℃に冷却する。カリウム（Ｉｎ）塩化物、７水和物２．７６　、ｉＪを加え、１時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウムｏ、ｓ　ｉ　ｙを加え、−７５℃でさらに４５分攪拌する。アセトンを加えた後、徐々に加熱し、酢酸で中和し、真空で濃ｍする。残留物をジクロルメタン中に溶かし、水で抽出を行ｂ１硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮する。ヘキサン／ｌ−ブチルメチルエーテル混合物を用いて珪酸デルによるクロマトグラフィーを行い、標題化合物〔非極性異性体、〔α）、　＋　８．８°、〔α）３，５＋　２４．２°（ｃＨｃ１３、Ｃ−１））２．５２　＆および極性３／Ｒ−異性体０．２５１！が得られる。

ＨＰＬＣの測定により、標題化合物中にはメチル異性体がα：β−５４：４６の割合で存在していることが判る。

ｂ）比較組成物反応をａ）で記載したように行うが、セリウム（ＩＩＩ）塩化物を使用せず、水素化ホウ素ナトリウム量を増大させる。３’Ｓ：３’Ｒ−７４：２６の割合の異性体が得られる。

３／Ｓの部分には、メチル異性体がα：β−５９：４１の割合で存在している。

例　４（１ｓ、２ｓｔ　３Ｒ，５Ｒ）−２−（（１ｚ）Ｃ５ｓｐ４８）−２−ブロム− ３−ヒＶロキシー４−メチルーノン−１−工ン−６−イニル）−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−（４−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ビシクロ〔６゜例３により（ＩＳｔ　２Ｓ＃　３Ｒｔ　５Ｒ）− ２−Ｃ（ＩＺ）（３１３）−２−ブロム−４−メｆルー５−オキソーノンー１− エン−６−イニル）−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレン−ジオキシ） −５−（４−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−ビシクロ（３，３，０）オクタン１０６．０　！Ｉを還元する。

ＨＰＬＯによれば粗生成物中に１５α／１５β−異性体が８８．９　：　１１．１の割合で存在している。クロマトグラフィーによってこの混合物を分離すると、非極性１５α−ヒドロキシ異性体〔〔α）、＋２１°（クロロホルム、ｃ−１））９２−２ＪＦおよび極性１５β−ヒドロキシ異性体８．０９が得られる。

（１ｓ、　２８．３Ｒ，５Ｒ）　−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−（２，３−ジメチル−ブドー２−イル）−ジメチル−シリルオキシ−２−（（３Ｂ、４Ｒ８）（１１−４−メチル−６−ヒドロキシ−オクトー１−工ン−６−イニル〕ビシクロ（３，３，０）オクタン（１ｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−７ｔ　７−（２ｔ　２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−（２，３−ジメチル−ブト−２−イル）−ジメチル−シリルオキシ−２−［（４Ｒ８）（Ｉ　Ｋ）−４−メチル−６−オキソ−オクト−１−エン−６−イニル〕ビシクロ［３゜３．０〕オクタン４．５ｇを例３　＆）により還元する。

非極性１５α−ヒドロキシ異性体〔〔α〕っ＋３．０°（クロロホルム、０−１））３．１６ｇ、極性１５β−ヒドロキシ異性体０．６５ｇおよび混合７ラクシヨン０．５７Ｆが得られる。

保護基の脱離後のＨＰＬ（１！測定により、メチル異性体がα：β−５４：４６の割合で存在することが判る。

例　６（１ｓ、２ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシ−２−（（６Ｂ、ａｎｓ）（１Ｋ）−４−メチル−６−ヒドロキシ−オクトー１−工ン−６−イニル〕ビシクロＬ３．３．０）オクタ（１８，２８，３Ｒ，５Ｒ）−７，７−（２９２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシ −２−（（４Ｒ８）（１］１ｉ）−４−メチル−６−オキソ−オクト−１−エン −６−イニル〕ビシクロ（３，３，０）オクタン６．０Ｉを、例３　＆）により還元する。非極性１５α−ヒドロキシ４８体（（α几＋　２１．１°　（クロロホルム、Ｑ−１）３２．６０ｇおよび極性１５β−ヒドロキシ異性体（なお若干の１５α−ヒドロキシ異性体を含有する）　０．３５　＆が得られる。

保護基の脱離後のＨＰＬＣ測定により、メチル異性体がα：β−５３：４７０割合で含有することが判る。

例　７１　ｓｔ　２Ｂ、　３Ｒ，５Ｒ）−７＊　７−（２ｔ　２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−２−（（ＩＩＣ）（３ｓ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル〕−ビシクロ（３゜例Ａ４で得られたケトン１０．０Ｉｔ−例６ａ）により還元する。〔α）Ｄ−３，５°（クロロホルム、Ｃ−１）を有する非極性１５α−ヒドロキシ化合物８．０５９および極性１５β−ヒドロキシ異性体Ｌ３０，９が得られる。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａはｃ原子１〜７個を有する直鎖または枝分れ鎖アルキレン基としてのＸを有する二価の基−Ｏ−ｘ−ｏ−またはＣ１〜Ｃ７のアルキルとしてのＲ′を有する基 −ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ′、−ＣＨｌＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ′ または−ＣＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ′を表わし、Ｒは水素またはフエニルとしてのＲ′′を有する基▲数式、化学式、表等があります ▼または基−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なつていてもよく、ｃ原子１〜７個を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基を表わす）を表わし、Ｂは水素またはブロムとしてのＸを有するトランス−ＣＨ４＝Ｃ（Ｘ）−基（トランス配置はＯ鎖に関する）を表わし、Ｄはｃ原子１〜１０個を有するアルキル基、ｃ原子１〜１０個を有するアルケニル基またはｃ原子１〜１０個を有するアルキニル基を表わす〕で示されるα−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を製造するに当り、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示されるケト−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体をセリウム（ＩＩＩ）塩の存在で還元することを特徴とするα−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体の製造方法。
２．還元剤としてＮａＢＨ４を使用する請求の範囲第１項記載の方法。
３．セリウム（ＩＩＩ）塩としてセリウム（ＩＩＩ）塩化物を使用する請求の範囲第１項記載の方法。
４．出発化合物として式ＩＩで示されるケト−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を使用し、この除ＲがＲ３Ｒ２Ｒ１８１−基（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わす）である請求の範囲第１項記載の方法。