JPS5936681A - ミルペマイシンｄのエポキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質ミルベマイシンＤのエポキシ誘導体に
関するものである。

ストレプトミセス属に属するＢ−４１−１４６菌株（工
業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第１４３８
号として寄託されている。）の培養物から、殺ダニ活性
、駆虫活性等を有するミルベマイシンＤ（Ｄ−４１Ｄ）
が単離されテイル（特開昭ｆｉｇ−３２４８１号　公報
）。

ｎ ミルベマイシンＴ）　　（Ｉ） 本発明者等はミルベマイシンＤの化学的手段による誘導
体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐ豹、た殺
タニ活性、駆虫活性等を有する化合物ケ見串して発明Ｙ
完成した。

（式中、−Ａ−に二重結合又はエポキシ基を示す。）を
有する。

本発明に係る化合物（ＩＩＪは化合物（ｌＪ’ａ’有機
過酸化物又は過酸化水素と反応させることに工Ｖ製造場
れる。

口過安息香酸またはモノ過フタル酸が用いられ、また９
０％過酸化水素またに８０チ過酸化水累−アルカリが用
いられる。好適にはメタクロロ過安息香酸である。又、
有機過酸化物又は過酸化水素は適切な量を用いることが
盛装であり、−Ａｍが二重結合である化合物（ｌｌａ）
’に製造する場合には、２５乃至３当量用い、−Ａ−が
エポキシ基である化合物（Ｉｔｓ）を製造する場合には
５乃至６当桁用いることによって好適に行わ扛る。

又盛装によっては光学活性酒石酸の共存下に反応ン行う
ことにエリ、相当する光学活性エポキシ体乞得ることが
できる、。

反応は不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素の工う々ハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類中で行なわれるが、好適にはハロゲン化炭化水
素が用いらむる。尺応温ｌＷに一２０〜５０’Ｃ１好適
には室温イ１近で行われ、反応に景する時間は通常１時
間乃至１０１面間である。

又、化合物（Ｉｌａ）のうち、５β−ヒドロキシ体は化
合物（１〕ヲクロム酸−ピリジン、次いで３当−のメタ
クロロ過安息香酸と処理して、容易に１４参られるミル
ベマイシンＤの５−オキソ−８，９−１４，１５−ジエ
ポキシ誘導体（１）を還元剤と処理することによっても
製造される。

又、培養によって得られた化合物（１）の５位のヒドロ
キシ基はβ配位であるが、α配位である原料化合物中は
次の反応式に示すようにして製造される。

式（１）の　　　アルカン　５β−アルカン　有機酸テ
トラ５β−ヒドロキシ　スルホスル　スルホ隼ルオキシ
　アルキルアンモ５α−アシル　　　　　　　　式（］
ノの第１工程は５β−アルカンスルホニルオキシ誘導体
を製造する工程で、通常の方法に従ってピリジン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有
機アミンの存在下、式（１）の５β−ヒドロキシ化合物
とアルカンスルホニルクロリドとを反応式せることによ
って達成される。

第２工８は５α−アシルオキシ誘導体を製造ル する工程で、不活性溶剤中、５β−アラカンスルホニル
オキシ誘導体と有機テトラアルキルアンモニウム塩とな
反応妊せることによって達成ざ庇る。

使用される有機酸テトラアルキルアンモニウム塩として
ね、例えばテトラエテルアンモニウムホルメート若しく
に一アセテート又はテトラブチルアンモニウムホルメー
ト若しくは一アセテートをあげることができるが、好適
にはテトラエテル（又はブチル）アンモニウムホルメー
トである。反応温度は室温乃至溶剤の還流温度であるが
、好適にけネ温であり、反応に要する時間は１０時間乃
至５０時間である。

５α−アシルオキシ訪導体から５α−ヒドロキシ化合物
への加水分解反応に、メチルアルコ−ル、エチルアルコ
ール、フロビルアルコール若しくはブチルアルコールの
ようなアルコール類又はテトラヒドロフラン若しくはジ
オキサンのような水可溶性エーテル類と水との含水溶媒
中で行われ使用する塩基としてはナトリウム若しくはカ
リウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重
炭酸塩をあげることができるが、特にアルカリ金属の重
炭酸塩が好適である。

以上の各反応終了後、各反応の目的物は常法に従って反
応混合物から採増される。例えば反応混合物を氷水にあ
け、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥後、有機溶剤ケ
留去することによってえることができる。ζらに心安に
応じ、再結晶法、カラムクロマトグラフィー法によって
精製することもできる。

本発明の化合物（ＩＩＪは果樹、野菜および花弁に寄生
するナミハダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　）、リン
ゴハダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　）お
工ひサビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ
科（工ｘｏｄｉ、ｄａｃ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎ
ｙｅｓｌｄｅ　）お↓びヒゼンダニ科（Ｓａｒｃｏｐｔ
１ｄａθ）等に対して丁ぐれた殺ダニ活性を有している
。

史にヒツジバエ（Ｏｓｓｔｒｕｓ）、ギンバエ（Ｌｕ　
−ｃ　ｉ　］、ｊ　ＩＬ　）、ウシバエ（ＦＩｙｐｏｄ
Ｏｒｎ＋ａ）、ウマバエ（Ｇａ１１七ｒｏｐｈｊ　１＋
＋θ）等およびのみ、しらみ等の動物や１［ｉ　類”　
Ｍ　ｆｊｌ（Ｉｙ　１１．ｔ　！ＩＪ　；　コキフ’）
、家バーｒ−等ノ衛生害虫；その他アブラムシ類、鱗翅
目幼虫等の各徨＊１ｉｌＵ芸害虫に対して活性である。

更にまた土壌中の根こぶ線虫（Ｍｅｌ−ｏｌｄｏｇｙｎ
ｅ）、ネダニ（Ｐｈｉｚｏｇｌｙｐｈｔｉｓ　）等に対
しても活性である。

更に本発明の化合物（ＤＪは動物および人間の駆虫剤と
してすぐｎ、た殺寄生虫活性を有している。。

とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような
家畜、家禽お、【びベットに感染する次の線虫に有効で
ある。

ヘモンクス１１１６　（ｌＩａ、ｏ用ｏｎｃｈ＋＋ａ　
）　。

トリコストロンキルス幅（Ｔｒｉｃｈｏｓｅｒｏｎｇｙ
ｌｕ、ｓ）　。

オスチルターギヤｐｇ　（ＯｓＬ；ｅｒｅａｇｉａ）　
ｅネマトディルス属（Ｎｅｍａ、ｔｏｄｉｒｕｅ）　。

クーペリア属（０ｏｏｐθｒｊａ）　。

アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｅ）　。

ブノストムーム属（Ｂｕｎｃ）ｓｔｏｍｕｍ）　。

エソファゴストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｅｔｏｍ
ｕｍ）　。

チャペルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　。

トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　。

ストロンギルス属（Ｅ！ｔｒｏｎｇｙｌｕｅ）　＊トリ
コネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　。

ディクテオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ、ｕｓ）
　。

キャビラリア属（Ｏａｐｉｌｌａｒｉａ）　。

ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　。

ドキンカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　−アスカリゾイア
属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　。

オキシラリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　＊アンキロストー
マ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　。

ランシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　＋トキサスカ
リス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）およびバラスカリス
属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）　。

ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソファゴスト
ムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンク
ス属およびオスチルターギアＭのものは胃に寄生し、テ
イクテオカウルス楓の寄生虫は肺に見い出ちれるが、こ
れらにも活性を示す。

゛疹友、フイラリア科（Ｆｌａｒｉｉｄａθ）やセタリ
ャ科咋θｔａｒｉ、１ｄａｅ　）の寄生虫は心臓および
血管、皮下およびリンパ管組織のような体内の他の組織
および器管に見い出嘔扛、これらにも活性を示す。

また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属
（Ａｎｃｙｌｏａｔｏｍａ）　。

ネカトール楓（Ｎｅｃａｔｏｒ）　＊ アスカリス７１４　（Ａｓｃａｒｉｓ）　。

ストロンギロイテスＸＣ日ｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　。

；・リヒネラ属（Ｔｒｉａｈｉｎｅｌｌａ、）　。

ギヤピラリアＪ＠　（Ｏａ、ｐｉｌ、１ａｒｉａ）　。

トリキュリス＠　（Ｔｒｉｃｈｕｒｌ、ｓ）お↓びエン
テロビウス属（ＥｎｔｅｒＯｂｌ、ｕｓ　）である。

消化管の外に血液または他の組織および器管に見い出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫フイラリア科のブンヘレ
リア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ　）、ブルーシア属（Ｂ
ｒｕｇｉａ）、オンコセルヵＪ１６　（Ｏｎｃｈｏｃｅ
−ｒｃａ　）お工びロア糸状虫属（Ｌｏａ）並びに蛇状
線虫科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ　）のドラクンク
ルス属（Ｄｒａ−ｃｕｎｃｕｌｕｓ）の寄生虫、胆管内
寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイ
テス属およびトリビネラ属にも活性を示す。

化合物（ＩＪ　Ｙ動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
まｆＣＣ氷水の溶液、懸濁液捷たは分散液である。一般
に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性
化合物ヶ約００１〜０．５ｉｉＬ量％、好適には０．０
１〜０１重を係を含有する。

乾燥した固体の単位使用形約で経口投与することが望ま
しい場合に、普通所望量の活性化合物ケ含有するカプセ
ル、丸薬または錠剤を使用する。こ扛らの使用形態は、
活性成分を適当な（１１〕 細かく粉砕された希釈剤、充填剤、崩解剤お↓び／また
は結合剤、例えばデンプン、乳糖、メルク、ステアリン
酸マグネシウム、ｍ物性ゴムなどと均質ｅこ混和するこ
とに１って製造される。

このようなル位使用処方に、治療される宿主動物の種類
、感染の＠実−お↓び寄生−の種類および宿主の体重に
よって駆虫剤のｉｎおよび含量に関して広く変化６せる
ことができる。

動物飼オ」によって投与する場合は、それｔ飼料に均質
に分散させるか、トップドレッシングとして使用場扛る
かまｆｃにペレットの形態として使用される。舊通望ま
しい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活
性化合物を０、０００１〜０．０２饅を含有している。

また、液体相体賦形剤に俗解またに分散させたものり、
Ｉｔｉｌ’Ｎ内、筋肉内、気管内または皮下に注射によ
って非経口的に動物に投与することができる。非経口投
与のために、活性化合物は好適には落花生油、綿実油の
ような適当な植物油と混合する。このような処方に、一
般に活性（１２） 化合物を０．０５〜５０重Ｊｉ係含有する。

また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤の工つ
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物
の外部表面に直接適用さｎる。

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療さ７′Ｌゐ動物の種類および寄生虫感染の型および程
度によってきまるが、一般に動物体重１に９ｍ　り約０
．０１〜１００＃９、好適Ｋ１１−ｆｆ０．５〜５０．
０〜を経口投与することによって得られる。

このような使用ｔは一度にまたは分割した使用量で１〜
５日のような比較的短期間にわたって与えられる。

次に実施例及び参考例ケあげて、本発明を具体的に説明
する。

実施例　１ ミルベマイシンＤの８．１１−１４．１５−ジェポキシ
誘導体 ミルベマイシンＤの５−オキソ−８，９−１４゜１５−
ジェポキシ誘導体（１３２〜）のメタノール（２ｍｌ）
＃液に水軍化ホウ素ナトリウム（８，５９）を加え、室
温で１時間反応嘔せた。反応終了後、反応混合物にエー
テルを加え、順次希塩酸、水、飽和炭酸水車す）　ＩＪ
ウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥１−た績、減圧で溶剤
を留去した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤、ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル−３／２〜２／３）で精製して、史
にイソプロパノール／クロロホルム−３／１の混合溶剤
で再結晶を行い、目的化合物Ｙ７２〜得た。

融点　２３３〜２３８℃ 赤外ｇ＆収スペクトル、　νｎｕｊ０”　ｃｍ　’　：
ａｘ ３４７０．３４００．　１７４０．　１１６５核磁気共
鳴スペクトル　（０ＤＯｊ、　）δ：１．２６（ｓ、　
３Ｈ，１４−０Ｈ５）、　１−８７（ｂｒ、ｓ。

３Ｈ，４−ＯＨ，）、　２．１０（ｔｉ、　ＩＨ；Ｊ＝
９．０Ｈ２ｅ−ＯＨ）、　３．１０（ｓ、　ＩＨ，−Ｏ
Ｈ）、　　３．５０（（１゜ＩＨ＊　Ｊ”９−５Ｈｚ−
９Ｈ）−ａ、５ａ（ａ、　ＩＨ；Ｊ−１１Ｈｚ、２６　
　Ｈ）、４．４７（ｄ−ｔａｂ、Ｔ＝＝１１Ｈ２，２［
１−Ｈ）、４．０６（ａ、　　ＩＨ；Ｊ＝５．５Ｈ２゜
９−Ｈ）、　　５．１１　（ｄｄ、、　　ＩＨ；Ｊ＝９
．５．　１５Ｈ２゜１Ｏ−Ｈ）、５゜３　Ｂ　（ｍ、　
　Ｉ　Ｈ，３−’Ｈ）、　　ｓ、ｓ　６　（ｄｄ。

ＩＨ；Ｊ＝９．０．　１５Ｈｚ、１１　　Ｈ）マススペ
クトル　（ｍ／ｅ　）　：　　ｓａａ（Ｍ）、　２０９
゜　８１ 実施例　２ ミルベマイシンＤの３．４−８．９−１４．１５−トリ
エポキシミルベマイシンｂの誘導体ミルベマイシンＤ（
２２４■）のクロロホルム（１０ｍＡ）溶液にｍ−クロ
ロ過安息香酸（２４４ｒｎｙ　）　ｙ加えて、室温で３
時間反応ぢせた後、更にｍ−クロロ過安息香酸（２４４
１１１９）を加えて、室温で３時間反応させた。反応終
了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥した後、減圧
で溶剤を留去した。残渣ンシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（展開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル−２／１
〜３／７〕で精製して、目的化合物ン２２Ｂ　ｍ９得た
。

融点　２０４〜２１０°Ｃ ｎｕｊｏｌ　　　−１。

赤外吸収スペクトル、νｒｎａＸｃＦｎ。

３ｍ２５．　１７４０．　１１７０ 核山気共鳴スペクトル　（ＯＤＣｌ、）δ。

１．２６　（ｓ、ａｎ、　１４　０Ｈ５）、１．５０　
（θ、３Ｈ。

４　０Ｈ３）−２−３２（ｄ、Ｉ　Ｈ；　Ｊ＝：１０．
５Ｈ２，５−０Ｈ）、２．８３（ｓ、ＩＨ，７−０Ｈ）
、３．００（ｓ。

Ｉ　Ｈ，２−１（）、　３．４３　Ｃ日、　ＩＨ，３−
Ｈ）、　３．４７（ｄ、　ＩＴ（；Ｊ＝１１．５Ｈｚ、
　９−Ｈ）、　３．８５（ａ、　ＩＨ；Ｊ”１１Ｈｚ−
２６Ｈ）、ｓ、５ｓｃａ、　ＩＨ；Ｊ”１３−０Ｈｚ、
６　　Ｈ）、４．１４（（１（Ｌ、ＩＨ；Ｊ−６，０−
１０，［ｉＨｚ、　５−Ｈ）、　４．３６（ｄ、　ＩＨ
；、Ｔ＝１１Ｈ２，２６Ｈ）、　６．１０（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ；Ｊ＝９．５．１５Ｈ２，１Ｏ−Ｈ）、１９６（ｄ、
ｄ、ｓ’　ＩＨ；Ｊ−８−５，１５Ｈ２−１１−Ｈ） マススペクトル　（ｍ／ｅ）　：　　６０４（Ｍ　）、
　２０９゜　８１ 一考例　１ ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体 無水クロムｍｓ、ｏ９’ｓピリジン８、Ｏｇと塩化（１
５） ン錯体中へ水冷下ミルベマイシ”；””’７．７８９を
塩化メチレン５０ｍ１ＶＣ溶かした浴液を滴下する。妊
らに水冷下１時間攪拌する。反応液＋ｃｎ−ヘキサン７
０Ｏｒｕｔを加え、セライトを用いて濾過し、Ｐ液を濃
縮後、残渣を１００ｇのシリカゲルを用いてｎ−ヘギサ
ン°酢酸ｆｆ−１’ル（９０：　１　Ｇ　）でカラムク
ロマトグラフィーを行い、表記化合物１．５ｇを得る。

ｎｕｊｏｌ　　　−１。

赤外吸収スペクトル、νｍａＸｃｍ。

３４７０、　１７３５．　１６８０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　’マ
ススペクトル　（ｍ／ｅ）：　　５５４（Ｍ　）参考例
　２ ミルベマイシンＤの５−オキソ−１４，１５−エポキシ
誘導体 ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（１１１（１６） ■）のクロロホルム（２１ｎｊ）溶液に、ｍ−クロ０通
安息香＃（５２１Ａ９）を加えて、室温で一昼夜反応さ
せた。反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、水洗
し、乾燥後、減圧で溶剤を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；ｎ−ヘキ
サン−ｎ−ヘキサン／酢酸エテル−Ｔ／３）で精製し、
目的化合物ｖａｎ〜得た。

ｎＬｌｊｏｌ　　−１゜ 赤外吸収スペクトル、νＩｎａＸｃｒｎ。

３４７０、　１７３！ｌ、　　１６８０核磁気共鳴スペ
クトル　（０ＤＯ４５）δ；１．２３（ｓ、　３Ｈ，１
４−０ＨＩｓ）、　１．９０（ｂｒ、　ｓ。

３Ｈ−４０’ＦＴｓ）−３−０８（ｂｒ−ＩＨ−２トＨ
）−３，４７（ｅ、　　ＩＨ，７−０Ｈ）、３．５６（
ｍ、　　ＩＨ，２Ｈ）、　３．８５（ｓ、　ＩＨ，８Ｈ
）、　４．７６（ｂｒ、ｓ。

２Ｈ−２６０Ｈ２）、６．２〜６．０　（ｍ−４Ｈ）−
６，６２（ｍ、　ＩＨ，３−Ｈ） マススペクトル　（ｍ／ｅ）　　：５７０（Ｍ　）、　
２０９゜　８１ 参考例　３ ミルベマイシンＤの５−オキソ−（８，５１−１４，Ｉ
　Ｓ　）−ジェポキシ誘導体 ミルベマイシンＤの５−オキソ誘４体（１１１Ｍ９）の
クロロホルム（５Ｍ）　浴液Ｋ　ｍ　−りｏ口過安息香
酸（１２２〜）を加えて、室温で５１ｋＦＦ間反応はせ
た。反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後、減圧
で溶剤を留去した。

得られ友残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤：ｎ−ヘキサン−ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７
／３　）で精製して目的化合物を７８■得た。

ｎｕｊｏｌ　　　− 赤外吸収スペクトル、νｍａＸ　ｍｌ・３４７５、　１
７４０．　１６８０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＯ／３）δ：１．２７　
（ｓ、　３Ｈ，１４−０Ｈ５）、　１．９０　（ｂｒ、
ａ。

３Ｈ，４０Ｈ３）−１０８（ｍ−ＩＴｄ−２５Ｈ）。

３．５７　（６，１’［（；　、Ｔ’−１１，０Ｈｚ、
　９−Ｈ）、３１◎（ｍ、　ＩＨ，２−Ｈ）、　３．８
！Ｉ（ａ、　ＩＨ，６−Ｈ）。

、Ｕ ４．０７（（１，１ＨｉＪ＝１２Ｈｚ、２６−（３−Ｈ
）。

４−ｂ７ｃ　ｄ−ＩＨｉＪ”１２Ｈ２，２６０Ｈ）。

５．１６（ｄｒｌ、ＩＨ↓、Ｔ＝９．０．　１５Ｈ２，
１Ｇ−Ｈ）。

ｔｔ、ｏｏｃａａ、ＩＨｉＪ＝１０−　１５Ｈｚ、１１
　　Ｈ）。

６．７１　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ，３−Ｈ、）マススペクト
ル　（ｍ／ｅ）：　　５Ｈｇ（Ｍ　）、　ｓｅａ。

５５０．２０９ 出願人　三共株式会社 代理人　　弁理士ｍ出庄治 （１９） 第１頁の続き ０発　明　者　北野訓敏 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社生物研究所内 （２０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中、−人−は二重結合又はエポキシ基を示す。）を
   有するミルベマイシンＤのエポキシ誘導体、。