JPS5933288A - ミルベマイシンｄの５−オキソ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体
に関するものである。

ストレプトミセス属に属するＢ−４１−１４６菌株（工
業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第１４３８
号として寄託されている。）の培養物から、殺ダニ活性
、駆虫活性等を有するミルベマイシンＤ（Ｂ−４１Ｄ）
が単離されでいる（特開昭５６−３２４８１号　公報）
。

本発明者等はミルベマイシンＤの化学的手段による誘導
体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐれた殺ダ
ニ活性、駆虫活性等を有する化合物を見出して発明を完
成した。

Ｃ式中、−Ａ−及び−Ｂ−は同−又は異なって二重結合
又はエポキシ基を示す。）を有する。

本発明に係る化合物（［）は以下に示す方法によって製
造される。

（Ｉ［Ｏ）　　　　　　　　　　　（１１１））第１工
程は４１１合物叩において、　　Ａ−及び−Ｂ−が・二
重結合である化合物（■ａ）を製造する工程で、ミルベ
マイシンＤ　（Ｉ）の５位の水酸基を酸化することによ
って達成される。

反応は不活性浴剤中、化合物（１）を酸化剤と接触させ
ることによって行われる。反応に使用される不活性溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよりなＮ。

Ｎ−ジアルキル脂肪酸アミド類をあげることができるが
、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが好適で
ある。本反応に使用される酸化剤としては無水クロム酸
・ピリジン（コリンズ試薬）、ピリジニウム・ジクロメ
ート、ピリジニウム・クロロクロメート等の無水クロム
酸−１０℃乃至５０℃、好ましくは０℃乃至室温で実紬
することができる。反応に要する時間は通常１時間乃至
３０時間である。

第２工程は化合物（ＩＩ）において、−Ａ−がエポキシ
基であり、−Ｂ−が二重結合である化合物（■ｂ）をＭ
造する工程で、不活性溶剤中、化合物（Ｉｌａ）に有機
過酸化物又ｔ！過Ｑ＆化水素を反応させることによって
達成される。使用される有機過酸化物としでは、例えば
過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安島香ｒ揉、
メタクロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸が用いられ
、また９０％過酸化水素またはＳＯチ過酸化水累−アル
カリをあげることができるが、好適にはメタクロロ過安
息香酸である。又、有機過酸化物又は過酸化水素の槍が
１乃至１．５当Ｉの場合には、化合物（Ｉｌｂ）が選択
的に得られ、２乃至３当１ｉｔの場合には更に酸化され
た化合物［（ｎｄ）：化合物叩において、−Ａ−及び−
Ｂ−がいづれもエポキシ基である化合物〕が選択的に侍
ら４る。

いられる。反応温度は−２０乃至５０℃、好適には水冷
下に行われ、反応１ｔＣ４１する時間な」′通常１時間
乃至２０時間である。

第３工程は化合物（■）においで、−Ａ−が二重結合で
あシ、−Ｂ−がエポキシ基である化合物（ｎｏ）を製造
する工程で、不活性溶剤中、触媒として周期表第ｖＢ族
又は第Ｖより族の金属錯体の存在下、化合物（■ａ）を
アルキルヒドロパーオキシドと反応させることによって
達成される。使用されるアルキルヒドロパーオキシドと
しては例えばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル−１ｎ
−ブチル−またはｔ−ブチル−ヒドロパーオキシドをあ
げることができるが、好適にはｔ−ブチルヒドロパーオ
キシドである。また触グ、ｔとしては、例えばバナジウ
ムアセチルアセトナート、二酸化モリブデンアセチルア
セトナートまたはモリブデンヘキサカルボニルをあげる
ことができるが、好適にはバナジウムアセチルアセトナ
ートである。

オキサンのようなエーテル類中で行われるが、好適には
ベンゼンが用いられる。反応温度は０℃乃至１００℃、
好適には室温で行われ、反応に要する時間は１時間乃至
５時間である。

第４ａ工程及び第４ｂ工程は化合物（ＩＤにおいて、−
Ａ−及び−Ｂ−がエポキシ基である化合物（ＩＩ（１）
を製造する工程である。

第４ａ工程は前記第２工程（酊化剤を１乃至１．５当肚
用いる。）又は第３工程と同様の反応条件下に化合物（
Ｉｌｌ））を処理することによって達成される。

第４ｂ工程は前記第２工程（酸化剤を１乃至１．５当だ
゛用いろ。）と同様の反応榮件下に化合物（［１０）を
処理することによって達成される。

各工程の目的化合物は常法に従って反応混合物より採取
される。例えば反応混合物中に不溶物がある場合には、
不溶物を水不混和性有機溶剤でよく洗浄し、不溶物をυ
５別した後、反応混合物に水を加えて、水不混和性有機
溶剤で抽出する。抽出数を水洗し、乾燥し７た後、溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに必要
に応じ、得られた化合物を再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー法によって精製することもできる。

本発明の化合物（ＩＩ）は果樹、野菜および花弁に寄生
するナミハダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕθ）、リンゴ
ハダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　）およ
びサビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科
（工ｘｏｄｉｄａａ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙｓ
ｓｉｄｅ）およびヒゼンダニ科（５ａｒｃｏｐｔｉｄａ
θ）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

更ニヒッジハｘ’　（０ｅｓｔｒｕｓ　）、キンバエ（
Ｌｕ−ｃｉｌｉａ　）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ
　）、ウ−／ｚ（工（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕｓ　）等
およびのみ、しらみ等の動物お鳥類の外部寄生虫；ゴキ
ブリ、家ノく工等の衛生害虫；その他アブラムシ順、鱗
翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更に
また土壌中の根こぶ線虫（Ｍθｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　）
、ネダニ（Ｐｈｉｌ）ｇ１７ｐｈｕθ）等に対しても活
性である。

更に本発明の化合物（社）は動物および人間の駆虫剤と
してすぐれた殺寄生虫活性を有してＧ）る。

とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような
家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効であ
る。

ヘモンクス属（Ｈａａｍｏｎｃｈｕｓ）。

トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｕｓ）。

オスチルターギヤ属（Ｏｓｔθｒｔａｇｉａ）　。

ネマトデイルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）　。

クーペリア属（○ｏｏｐθｒｉａ）　。

アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）　。

ブノストムーム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　。

エンファゴストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍ
ｕｍ）。

チャベルチア属（Ｏｈａｂｅｒｔｉａ）　ｊトリキュリ
ス属（Ｔｒｉ　ｃｈｕｒｉ　ｓ　）　。

ストロンギルス属（Ｅｌｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　。

トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　。

デイクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）。

キャビラリア属（Ｏａｐｉｌｌａｒｉａ）　。

ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　。

トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　。

アスカリゾイア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　。

オキシラ０ス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　。

アンキロストーマ属（Ａｎａｙ’ｌｏｓｔｏｍａ）　。

ランシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　。

トキサスー力すス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉりおよびバラ
スカリス属（Ｐａｒａｓａａｒｉｓ）。

ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソファゴスト
ムーム属のある種のものは腸管を攻撃シ、一方へモンク
ス属およびオスチルターギア属のものは胃に寄生し、デ
ィクチオヵウルス属の寄生虫は肺に見い出されるが、こ
れらにも活性を示す。

また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｊｃｉａりやセタリ
ャ科（Ｓθｔａｒｉｉｄａθ）の寄生虫は心臓および血
管、皮下オヨびリンパ管組織のような体内の他の組織お
よび器管に見い出され、これらにも活性な示す。

また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロスト−７、
＠　（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　。

ネカトーｋ　）Ａ（Ｎｅｃａｔｏｒ）　。

アスカリス属（Ａｓｏａｒｉｓ）　。

ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　。

トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　。

キャピラリアＰＡ（Ｏａｐｉｌｌａｒｉａ）。

トリキュリス属（’Ｔｒｉａｈｕｒｉａ）　＄％　ヨ０
：エンテロビウス属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。

消化管の外に血液または他の組織および器管に見い出さ
れる他の医学的に５Ｍ要な究生虫フィラリア科のブッヘ
レリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルーシア属（Ｂ
ｒｕｇｉａ）、オンコセ／Ｌ／ヵｆ７４　（Ｏｎｃｈｏ
ｃｅ　−ｒｅａ）およびロア糸状主属（Ｌｏａ）並びに
蛇状線虫科（Ｄｒａｏｕｎａｕｌｉｄａｅ）のドラクン
クルス属（Ｄｒａ　−ｃｕｎｃｕｌｕｓ）の寄生虫、胆
管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギ
ロイデス属およびトリビネラ属にも活性を示す。

化合物（ＩＤを動物および人における駆虫剤として使用
する場合は、液体飲料として経口的に投与することがで
きる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および湿
潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤ま
たは水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に飲
料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合
物を約００１〜０５重駄チ、好適には０．０１〜０１創
１を含有する。

乾燥した固体の学位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通所望喰の活性化合物を含有するカプセ
ル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態は、
活１生成分を適当な雅かく粉砕された希釈剤、充填剤、
崩解剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳糖、
メルク、ステアリン酵マグネシウＡ　、植物性ゴムなど
と均質に混和することによって製造される。

このような学位使用処方は、治療される宿主動物の種類
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させるこ
とができる。

動物飼料によって投与する場合は、それを飼料シて均質
に分散させるか、トップドレッシングとして使用される
かまたはペレットの形態として使用される。普通望まし
い抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性
化合物をｏ、ｏｏｏｔ〜００２チを含有している。

また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、綿実油のような適
当な＋ＩＲ物油と混合する。このような処方は、一般に
活性化合物を００５〜５０７ｉ攬％含有する。

また、ジメテルスルホキンドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的社訓によって動物
の外部表面に直１妾適用される。

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用鼠は、治
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よってきまるが、一般に動物体ｆｆｉ　１　ｋｇ当クジ
約００１〜１００１ｎｑ、好適には０５〜５０．０Ｉｎ
９を経口投与することによって得られる。

このような使用壊は一度にまたは分割した使用肚で１〜
５日のような比較的短期間にわたって与えられる。

さらに、本発明の化合物（ｎ）はすぐれた殺ダニ活性、
駆虫活性等を有する化合物の中間体としても有用である
。

次に実施例及び参考例をあげて、本発明を具体的に説明
する。

実施例１ メチレンｓａｍｉに溶かした溶液を滴下する。さらに水
冷下１時間攪拌する。反応液にｎ−ヘキサン７００ｍ／
を加え、セライトを用いて濾過し、Ｐ液を濃縮後、残渣
を１００　ｒのシリカゲルを用いてｎ−ヘキサン：酢酸
エチル（９０：１０）でカノムクロマトグラフィーを行
い、表記化合物１．５ｙを得る。

赤外吸収スヘク）　Ａ／　、　Ｉ／”””　　”ｍａｘ
　　　　：ズノ７ｚ　　二　３４７０　　。

１７３５．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル（ＯＤＯ４）δ　　：３　　　　
ｐｐｍ マススペクトル（１）、５５４（Ｍ＋）θ 実施例２ ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（１１１１ｎ９）
のクロロホルム（２ｍｌり溶液に、ｍ−クロロ過安息香
酸（５２ｍｇ　）を加えて、室温で一昼夜反応させた。

反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、水洗し、乾
燥後、減圧で溶剤を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ｎ−ヘキサン〜
ｎ　−ヘキサン／酢酸エチル−Ｔ／３）で精製し、目的
化合物を６０η得た。

ｎｕｊＯ４−１ 赤外吸収スペクトル　ν　　ｃｌｎ　：３４７０１ａＸ １７３５．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル（ｏ：ｏａｚ３）δｐｐｍ　’１
、２３　（θ、３Ｈ，ｌ４−ＣＨ，）＋ｊ、９０　（ｂ
ｒ、ｓ、３Ｈ，４−０Ｈ３）　。

３．０８（ｂｒ、ｉＨ，２５−Ｈ）。

３．４７ＣＢ、ＩＨ，１〜ＯＨ）。

３．５６（ｍ、ＩＨ，２−Ｈ）。

３．８５（Ｂ、ＩＨ，６−Ｈ）。

４．７　ｓ　（ｂｒ、ｓ　、　２Ｈ、２６−０Ｈ２）　
。

５．２〜６．０　（ｍ　、　４Ｈ）、。

６．６２（ｍ、ＩＨ，３’−Ｈ） マススペクトル（ｍ／／）：　５７０　（Ｍ＋）。

θ ２０９．１８１ 実施例３ ミルベマイシンＤの５−オキソ訪厨体（１１１ｍｙ　）
のクロロホルム（５ｍｌ　）溶６ｙにｍ−クロ口過安息
香ＭＣ１ｎｍｙ）を加えて、室温で５時間反応させた。

反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水浴液及び水で洗河；　、、乾燥後、威圧
で浴剤を留去した。

得られた残浴をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤：ｎ−ヘキサン−ｎ−ヘキサン／酢酸エテル−Ｔ
／３）で精製して目的化合物を７８　ｍ９得た。

ｎｕｊｏｌ　−１ 赤外吸収スペクトル　νｍａｘｃｎｌ　；３４Ｔ５゜１
７４０　．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　’１
．２７（８，３Ｈ，１４−０Ｈ５）。

１．９０　（ｂｒ、ｓ　、　３　Ｈ、４−０Ｈ３）　。

３．０８（ｍ、ＩＨ，２５−Ｈ）。

３．５ｙ（ａ、１ａ、Ｊ、ｓ、ｏＨｚ、ｓ−Ｈ）ｊ３、
Ｔｏ（ｍ、ｔＨ＋２−Ｈ）ｓ −１ ４５７（ｄ、　Ｉ　Ｈ、Ｊ−１２Ｈ＋ｚ　、　２　Ｂ　
　’　Ｈ）　ｅ５．１６（ｄｄ、１１７．Ｊ−９，０，
１５Ｈｚ、１Ｏ−Ｈ）。

６、ｇｇ（ａａ、ＩＨ，Ｊ−１０，１５）１ｚ、１１−
Ｈ）　ｊ６、ｙｔ（ｍ、ｌ、３−Ｈ） マススペクトル（ｍ／′）：５８Ｂ（Ｍ−ト）。

５６８．５５０．２０ｉ９ 特許用α（八　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社生物研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、−Ａ−及び−Ｂ−は同−又は異なって二重結合
   又はエポキン基を示す。）を有するミルベマイシンＤの
   ５−オキソ誘導体。