JPS5942355A - ３−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−カルバモイルオキシアルキルプロピ
オール酸誘導体およびその製造法（−関する。

さら（二詳しくは、本発明は一般式（Ｔｌ子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラル
キル基またはアリール基を意味し、但し、Ｒ１とＲ２は
窒素原子と共（二複素環基を形成していても良く、Ａは
直鎖または分岐状のアルキレン基を意味し、但し、Ａは
アリール基で置換されていてもよく、Ｒ３は低級アルキ
ル基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、アラルキル基、アリール基、ヒドロキシアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルケニルオキ
シ６一 アルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アリＲ４ 一ルオギシアルキル基または−Ｂ−Ｎ（Ｒ，（Ｂは直鎖
または分岐状のアルキレン基を、Ｒ４とＲ５は同一また
は異っていて低級アルキル基、アラルキル基またはアリ
ール基をそれぞれ意味する。但しＲ４Ｒ５は窒素原子と
共に複素環基を形成していてもよい）をそれぞれ意味す
る〕で示される３−カルバモイルオキシアルキルプロピ
オール酸誘導体およびその製造法に関する。

本発明化合物ＣＩ）は本発明者ら（−係る特許出願、特
願昭５６−００３．．２５０並びに特願昭５６−０６０
．．６７７明細書　に記載の２−カルバモイルオキシア
ルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造する際
の有用な中間体である。

２−カルバモイルオキシアルキル−１＋４−ジヒドロピ
リジン誘導体はジヒドロピリジン環の２位と６位の置換
基が非対称構造を有し、強力なカルシウム拮抗作用、血
管拡張作用並びに血圧降下作用を有し、循環器系疾病の
治療に有用な医薬品である。

７− 非対称１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成するにあ
たり、合成中間体として４−置換アセト酢酸エステル、
４−置換−２−イリデンアセト酢酸エステルまたは４−
置換−３−アミノクロトン酸エステルなどを使用する方
法がこれまでに記載されている（特開昭５２−５７７７
、特開昭５３−．７９８７３）。

しかし、非対称１，４−ジヒドロピリジン誘導体の合成
中間体として考えられる４−カルバモイルオキシ−３−
アミノクロトン酸エステルまたは４−カルバモイルオキ
シテトロール酸エステルはこれまでに合成した例はなく
文献未載化合物である。

本発明者らは鋭意研究の結果、２−カルバモイルオキシ
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の合成中間
体である３−カルバモイルオキシアルキルプロピオール
酸誘導体め新規な合成法を発見し本発明を完成した。

本発明化合物（１）の３−カルバモイルオキシアルキル
プロピオール酸誘導体に含まれる具体例８− を次（二述べる。

Ｒ１とＲ２は同一または異っていて、水素原子１メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルおよび第三級ブチルなどの低級アルキル基１シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチルなどのシクロアルキル基、ビニ
ル、アリル、３−ブテニルおよびイソプロペニルなどの
イ氏級了ルケニル基：ベンジル、α−メチルベンジルお
よび７エネチルなどのアラルキル基；フェニル、ピリジ
ルおよびナフチルなどのアリール基；またはピペリジノ
、４−メチルピペラジノ、４−エチルピペラジノ、４−
プロピルピペラジノ、４−メチルホモピペラジノ、モル
ホリノ、ホモモルホリノ、ｌ−ピロリジニル、１−イミ
ダゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピラゾリジニ
ル、■−インドリニル、および２−イソインドリニルな
どの複素環基などである。

Ａとしてはメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン
、フェニルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチル
メチレン、メチルイソブチルメチレ９− ン、フェニルメチルメチレン、エチレン、メチルエチレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、およびテトラメチ
レンなどのアルキレン基が挙げられる。

Ｒ３の低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
、ペンチルおよびヘキシルなどが、ハロアルキル基とし
てはβ−クロロエチル、β−ブロモエチル、β−クロロ
プロピル、γ−クロロプロピル、ω−クロロブチル、β
、β−ジクロロエチル、トリフルオロメチル、およびβ
、β、β−トリクロロエチルなどが、低級アルケニル基
とシテハビニル、アリル、３−ブテニルおよびイソプロ
ペニルなどが、低級アルキニル基としてはプロパルギル
および２−ブチニルなどが、アラルキル基としてはベン
ジル、α−メチルベンジルおよびフェネチルなどが、了
リール基としてはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび
キノニルなどが、低級アルコキシアルキル基としてはβ
−メトキシエチル、β−エトキシエチル、β−プロボキ
シエ＝１０− チル、β−イソプロポキシエチル、β−ブトキシエチノ
ベβ−イソブトキシエチル、β−〜汗、三級ブＩ・キシ
エチル、β−メトキシプロピル、β−エトギシプロピル
、β−プロポキシプロピル、β−イソプロポキンプロピ
ル、β−ブトキンプロピル、γ−メトギンプロピル、γ
−エトキシプロピル、γ−プロポキシプロビル、γ−ブ
トキシプロピルおよびω−プロポキシブチルなどが、低
級アルケニルオキシアルキル基としてはβ−ビニルオギ
シエチル、β−アリルオキシエチル、β−（３−ブテニ
ルオキシ）エチル、β−イソプロペニルオキシエチルお
よびβ−アリルオキンブロビルなどが。

アラルキルオキシアルキル基としてはβ−ベンジルオキ
シエチル、β−７エネチルオキシエチルおヨヒβ−（α
−メチルベンジルオキシ）エチルなどが、アリールオキ
シアルキル基としてはβ−フェノキシエチル、β−ピリ
ジルオキシエチル、β−フェノキシプロピルおよびβ−
７二ノキンブチ４− ルなどが、または−Ｂ−Ｎ　（、、でボされる基として
はβ−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノエチ
ル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル了ミ
ノプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジメチ
ルアミノブチル、β−Ｎ　−メチルベンジルアミノエチ
ル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノグロピル、β−Ｎ−
メチルベンジルアミノブチル、γ−Ｎ−メチルベンジル
アミノプロビル、ω−Ｎ−メチルベンジルアミノブチル
、β−ピペリジノエチル、β−（４−メチルピペラジノ
）エチル、β−（４−エチルピペラジノ）エチル、β−
（４−プロピルピペラジノ）エチル、β−（４−メチル
ホモピペラジノ）エチル、β−モルホリノエチル、γ−
モルホリノプロピル、ω−モルホリノブチル、β−ホモ
モルホリノエチル、β−Ｂ−ピロリジニル）エチル、β
−（］、−イミダゾリジニル）エチル、β−（１−イミ
ダゾリニル）エチル、β−（１−ヒラ７”　’Ｊ　シニ
ル）エチル、β−（１−インドリニル）エチル、β−（
２−イソインドリニル）エチルおよびβ−Ｎ−メチル了
ニリノエチルなどがそれぞれに挙げられる。

Ｒ１乃至Ｒ５のアラルキル基、アリール基、アラルキル
オキシアルキル基およびアリールオキシアルキル基（二
含まれる芳香環は１乃至３の置換基装置１色されていて
もよく、置換Ｉ″としてはフッ素、塩累、臭素およびヨ
ウ素などのハロゲン原子・シアノ基；二］・０基１水酸
基；ジメチルアミノ、ジエチルアミンおよびジイソグロ
ビルアミノなどの２置１免アミン基；メトキシ、エトキ
シ、プロポキンおよびブトキシなどの低級アルコキシ基
；メチル、エチルおよびプロピルなどの低級アル七ル基
；およびトリフルオロメチル基などが挙げられる。

本発明の化合物（口は次（二示す方法（二より製造する
ことができる。

本発明は、ば）一般式（ｌＩ） ＨＯ−Ａ−Ｃ：ＣＣ０ＯＲ”　　　（１）〔式中、Ａお
」；びＲ３は前記と同じを意味する〕で示されるアセチ
レン化合物を一般式Ｒ’ＮＧＯ（式中、Ｒ６はクロロス
ルホニル基、ジクロロホスホリル基、トリクロロアセチ
ル基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を意
味する）で示１３− されるイソシアナ−１・もしくは反応条件下で該イソシ
アナートを生成する化合物と反応させ、次いで所望によ
って加水分解するか、もしくは一般式Ｒ’ｚ〉ＮＣ０Ｃ
７１，（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じを意味する。イ
ーシ水素原子は含まれない）で示されるカルバミン酸ク
ロライドと反応させるか、または（０１一般式（■）で
示されるアセチレン化合物をホスゲンまたはトリクロロ
メチルクロロホルメートと反応させて 一般式（Ｉｌｌ） Ｃ１，Ｃ０Ｏ−Ａ−ＣＩＣＣＯＯＲ３（Ｉｌｌ）〔式中
、ＡおよびＲ３は前記と同じを意味する〕で示されるク
ロロぎ酸エステル誘導体とし、これ（ニ一般式”　：＞
ＮＨ（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じを意２ 味する）で示されるアミン化合物を反応させるか、また
は （ハ）一般式側 ＨＯ−Ａ−ＣＥＣＨ（ＩＶ） 〔゛式中、Ａは前記と同じを意味する〕で示されるアセ
チレン化合物を、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロ
ロポルメートと反応させて 一般式（Ｖ） Ｌ４ＣＯＯ−Ａ−Ｃ三ＣＨ（Ｖ） 〔式、中、Ａは前記と同じを意味する〕で示されるる）
で示されるアミン化合物を反応させて一般式（■１） １ Ｒ２＞ＮＣ００−Ａ、−ＣミＣＨ（’ｔ／ｌ）〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じを意味する〕で示され
るカルバメート誘導体とし、続いてこれに金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、次に一般式ＣＶＩＣＯ
ＯＲ３（式中、Ｒ３は前記と同じを意味する）で示され
るクロロホルメートを反応させることを特徴とする 一般式（Ｉ） １ ＞ＮＣ０Ｏ−Ａ−Ｃ＝ＣＣＯＯＲ”　　　（１）２ 〔式中、Ｒ’、Ｒ２、Ａ　およびＲ３は前記と同じな意
味する〕で示される３−カルバモイルオキシアルキルプ
ロピオール酸誘導体の製造法（−関する。

方法イ）の反応工程は、原料物質として４−ヒドロキシ
テトロール酸エチルおよびメチルイソシアナートを用い
た場合、次の反応式（二よって示すことができる。

方法（ロ）の反応工程は、原料物質として４−ヒドロキ
シテトロール酸エチル、ホスゲン並びにジメチルアミン
を用いた場合、次の反応式（二よって示すことができる
。

ｏＣ１２ ｎｏｃＨ２ｅ＝ｃｃｏｏｃ、、Ｈ，−一→ＣｌＣ００Ｃ
Ｉ−Ｔ２Ｃ＝＝ＣＣＯＯＣ２ｒ：Ｔ。

方法（ハ）の反応工程は、原料物質としてプロパルギ゛
ルアルコール、ホスゲ゛ン、ジメチルアミン、ブチルリ
チウム並びにエチルクロロホルメートを用いた場合、次
の反応式によって示すことができる。

０Ｃ１２ ｒ］０ｃＩ（２Ｃ１ｌ＝ＣＨ−−）　　ＣｌＣ００ＣＨ
２Ｃ＝ＣＩコ本発明化合物（１）の製造法（二ついて以
下に詳細（二説明する。

本発明（１使用する原料物質（Ｉｌｌおよび媚のアセチ
レン化合物はすでに公知の化合物であるか、または文献
未載の化合物であっても公知の方法に従って合成するこ
とができる。

（Ｍ、　Ｍａｒｋ　ＭｉｄｌａｎｄｉＪ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ−、４０，２２５’Ｏ−２２５２＜１９７５）
　、　Ｈｅｎｎｅ　０ｒｅｅｎｌｅｅｉＪ、Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍＳｏｃ−＋６７、．４８４　（１９，４５）］ 方法Ｇ）はアセチレン化合物叩とインシアナートまたは
カルバミン酸クロライドとの反応による化合物（１）の
製造法（１関する。

−１７〜 この反応（１使用される一般式Ｒ６ＮＣ０（Ｒ６は前記
と同じを意味する）で示されるイソシアナートとじてハ
、クロロスルホニルイソシアナート、ジクロロホスホリ
ルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシアナート
、イソシアン酸、メチルイソシアナート、エチルイソシ
アナート、プロピルイソシアナート、イソプロピルイソ
シアナート、ブチルイソシアナート、イソブチルイソシ
アナート、第三級ブチルイソシアナート、了りルイソシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロペン
チルイソシアナート、フェニルイソシアナート、０−％
ｍ−またはｐ−ニトロフェニルイソシアナート、ｏ−ｌ
ｍ−またはｐ−クロロフェニルイソシＴ−ｊ−−−）、
ｍ、　　ｐ−ジクロロフェニルイソシアナート、ｐ−フ
ルオロフェニルイソシアナート、ｐ−メトキシフェニル
イソシアナート、ｐ−）リルイソシアナート％　ｐ−ジ
メチルアミノフェニルイソシアナート、ベンジルイソシ
アナート、ジフェニルメチルイソシアナート、フェネチ
ルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチルイソシア
ナ１８− −トなどが挙げられる。また、この反応（−使用さＲ１ れる一般式、２’）ＮＣＯＣ６（Ｒ１とＲ２は前記と同
じを意味する）で示されるカルバミン酸クロライドとし
ては、ジメチルカルバミルクロライド、ジエチルカルバ
ミルクロライド、ジプロピルカルバミルクロライド、ジ
イソプロピルカルバミルクロライド、メチルエチルカル
バミルクロライド、メチルベンジルカルバミルクロライ
ド、メチル−ｐ−クロロベンジルカルバミルクロライド
、メチルフェニルカルバミルクロライド、などが挙げら
れる。

この反応（二おいては、Ｒ’ＮＧＯ（Ｒ’は前記と同じ
を意味する）のインシアナートの代わりに、下記反応条
件下でそれを生成しうる化合物、例えば、加熱下（二お
ける式Ｒ’　ＣＯＮ５（Ｒ’は前記と同じを意味する）
で表わされる酸アジド、加熱条件下（二おけるまたはト
リアルキルアミンと重金属（例えば硝酸銀もしくは塩化
水銀）の存在下（二おける式Ｒ６ＮＩ（ＣＯ８Ｒ（Ｒ’
は前記と同じを意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する
）で表わされるチオールカルボン−１・を用いることも
できる。

方法（イ）（二おいて化合物中を製造する際の反応条件
は使用される原料物質の種類により適当に選択されるが
、一般的にアセチレン化合物（■）１モル（二対してＲ
’ＮＧＯ（Ｒ６は前記と同じを意味する）のイ１ ソシアナートまたはＲ２＞Ｎ　（−０（−ｌ（Ｒ’とＲ
２は前記と同じを意味する）のカルバミン酸クロライド
を好ましくは１〜２モルの割合で使用する。モル化は結
果（１悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えるピとがで
きる。反応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱
下で実施される。

カルバミン酸クロライドを使用する際（−は塩基として
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどを
カルバミン酸クロライドと等モルかまたはそれ以上の過
剰量を使用する。反応溶媒としてはジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、
ベンゼンなどの不活性有機溶媒が使用される。反応は１
時間乃至２４時間攪拌して実施される。

インシアナートとしてクロロスルホニルイソシアナート
、ジクロロホスホリルイソシアナートおよびトリクロロ
アセチルイソシアナートを使用する場合、反応の終了後
反応混合物（二本を加えて加水分解処理を行う必要があ
る。

方法（ロ）は、先づアセチレン化合物（■）とホスゲン
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応によ
り化合物（ＩＩｌ）を合成し、続いて化合物Ｇ１１ｌと
式、、２）ＮＨ（Ｒ＋とＲ２は前記と同じを意味する）
で示されるアミン化合物との反応による化合物（Ｉ）の
製造法に関する。この反応に使用するトリクロロメチル
クロロホルメートは微量のピリジンまたは活Ｉ性炭と接
触せしめ、発生するホスゲンガスをベンゼンなどの不活
性有機溶媒Ｃ′″−吸収させるか、または微量のピリジ
ンまたは活性炭を含有するベンゼンなどの不活性有機溶
媒の溶液に滴下しホスゲン溶液とする前処理操作のあと
アセチレン化合物（ＩＩ）と反応させる。また、この反
応に使用する式Ｒ２）ＮＨ（Ｒ１とＲ２は前記と同じを
意味する）で示さレルアミン化合物としては、アンモニ
ヤ、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、
２１− 第三級ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチル
アミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミン、ジ
ェタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、α−メ
チルベンジルアミン、フェネチルアミン、アニリン、ジ
フェニルアミン、α−ピ４−メチルビペラジン、４−メ
チルホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、イミダシリン、ピラゾリジ
ン、インドリン、およびイソインドリンなどが挙げられ
る。

方法（ロ）においてアセチレン化合物（１１とホスゲン
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応条件
は一般（＝アセチレン化合物印１モル（二対してホスゲ
ンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを好ましく
は１〜２モルの割合で使用する。また方法（ロ）（二お
いて化合物（ｆｉｌｌとアミン化合物との反応条件は一
１ 般に化合物ｆｕｌｌ　１モルに対してＲ２：＞　Ｎ　Ｈ
（Ｒ１とＲ２は前＝２２− 記と同じを意味する）で示されるアミン化合物を２〜３
モルの割合か、またはアミン化合物を１〜２モルとトリ
エチルアミン、ジメチル了ニリンおよびピリジンなどの
三級アミンを１〜２モルの割合で使用する。モル比は結
果に悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えることができ
る。反応温度はいずれの反応においても水冷下または室
温で実施される。反応浴゛媒はいずれの反応においても
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性有
機溶媒が使用される。反応時間は・いずれの反応におい
ても水冷下３０分乃至３時間攪拌したあと室温、−夜攪
拌して終了する。

方法（ハ）は、先づアセチレン化合物媚とホスゲンまた
はトリクロロメチルクロロホルメートとの反応（：１ より化合物■）を合成し、次に化合物■）と式Ｒ２＞Ｎ
１（（Ｒ１とＲ２は前記と同じを意味する。但し水素原
子は含まれない）で示されるアミン化合物との反応（：
より化合物帥を合成し、更Ｃ：化合物■に金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、続いてこれに式Ｃ／Ｃ
００Ｉ（３（Ｒ３は前記と同じを意味する）で示される
クロロホルメートを反応させる連続反応による化合物（
１）１ の製造法に関する。この反応（二値用する式Ｒ２）Ｎ　
ＩＴ　（Ｒ’とＲ２は前記と同じを意味する。但し水素
原子は含まれない）で示されるアミン化合物として前記
（ロ）Ｃ二おいて挙げられたアミン化合物が挙げられる
が、但し、アンモニヤ並びにメチルアミンやベンジルア
ミンナトの一級アミンは含まれない。

方法（／ｊの反応Ｃ二値用する式ＣＪＣＯＯ’Ｒ３（Ｒ
３は前記と同じを意味する）で示されるクロロホルメー
トとして、メチルクロロホルメート、エチルクロロホル
メート、プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロ
ロホルメート、β−タロロエチルクロロホルメート、ア
リルクロロホルメート、プロパルギルクロロホルメート
、ベンジルクロロホルメート、７ヱニルクロロホルメー
ト、β−メトキシエチルクロロホルメ゛−ト、β−エト
キシエチルクロロホルメート、β−プロポキシエチルク
ロロホルメート、β−インプロポキシエチルクロロホル
メート、　β−ブトキシエチルクロロホルメート、　β
−プロポキシグロピルクロロホルメート、β−アリルオ
キシエチルクロロホルメート、β−ベンジルオキシエ天
シルクロロホルメートβ−フェノキシエチルクロロホル
メート、β−ジメチルアミノエチルクロロホルメート、
β−ジエチルアミノエチルクロロホルメート、β−Ｎ−
メチルベンジルアミノエチルクロロホルメート、β−Ｎ
　−メチルベンジルアミノプロピルクロロホルメート、
β−ピペリジノエチルクロロホルメート、β−（４−メ
チルピペラジノ）エチルクロロホルメート。

、Ｉ／−モルホリノエチルクロロホルメート、およびγ
−（４−メチルホモピペラジノ）プロピルクロロホルメ
ートなどが挙げられる。

方法（ハ）の反応に使用する金属化試薬としてはメチル
リチウム、エチルリチウム４　ｎ−プロピルリチウム、
ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、シクロプロピルリチウム、ビニルリチウム、
ｃｉｓ−プロペニルリチウム、フェニルリチウム、トリ
フェニルメチルリチウム、リチウムジイソグ口ビルアミ
ド、リチウムジエチルアミド、リチウムジトリメチルシ
リルアミド、リ２５− チウムベンジルアミド、リチウムシクロへキシルアミド
、ナトリウム、カリウム、リチウム、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、リチウム了ミド、ヨウ化メチルマグ
ネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、臭化メチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウムおよび塩化フェニル
マグネシウムなどが挙げられる。

の反応並び（１化合物（Ｖ）とアミン化合物との反応の
前半の２゛工程の反応は対応する前記の方法（ロ）の反
応条件、反応温度、反応溶媒並び（二反応時間と同様）
二して実施される。

方法（ハ）において化合物（Ｖｌ）と金属化試薬次Ｃ二
式ＣＩＣＯＯＲ３（Ｒ３は前記と同じを意味する）で示
されるクロロホルメートとの反応条件は一般（１化合物
（■）１モル（二対して金属化試薬を等モルかまたはや
＼過剰量の割合で、クロロホルメートを１〜２モルの割
合で使用する。反応温度は、金属化試薬との反応におい
ては水冷下乃至−１２０℃２６一 ４丁ましくは−６０〜−８０００で、クロロホルメート
との反応（二おいては水冷下乃至一８０°Ｃ１好ましく
　ｂ４．−６０−８０００で実施される。反応浴媒はジ
エチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、などの不活性有
機ｍ　ｈＭが使用される。反応時間は先づ化合物（’ｉ
ｌｌ　）と金属化試薬との反応を１０分〜３０分行った
あと直ちにクロロホルメートどの反応を３０分〜６０分
行う。

また、化合物（Ｉ）は２−カルバモイルオキシアルキル
−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の原料物質である３
−カルバモイルオキシアルキル−３−アミノアクリル酸
エステルを製造する際の有用な中間体である。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は本発明化合物（■）と式Ｒ’−ＣＯ−Ｃ
Ｈ２−ＣＯＯＲ３（Ｒ”は水素原子または低級アルキル
基を意味し、Ｒ３は前記と同じを意味する）で示される
β−ケトエステル化合物、Ｒ”ＣτＨＯ（・′Ｒ“は置
換フェニル基を意味する）で示されるアルデヒド化合物
並び（−アンモニヤまたはその塩と反応させるか、また
は」１記β−ケトエステル化合物のベンジリデン化合物
並びにアンモニヤまたはその塩と反応させて合成される
。

また１本発明化合物（Ｉ）をアンモニヤまたはその塩と
反応させて３−カルバモイルオキシアルキルさせて２−
カルバモイルオキシアルキル−１，７Ｉ＝ジヒドロピリ
ジン誘導体が合成される。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体の合成法については、本発明者ら（１係る
特許出願、特願昭５７−１３６３４３（二詳しく記載さ
れている。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は血管拡張作用並びに血圧降下作用を有し
、特（二対血管拡張作用が強く且つ毒性が極めて弱いの
で高血圧症、心機能不全、狭心症、心筋梗塞並び（１脳
血管障害などの循環器系疾病の治療に期待される医薬品
である。

次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明するが
本発明はこれ（二より特（二限定されるものではない。

４−ヒドロキシテトロール酸メチル２２．８ｇ　（０２
モル）をジクロロメタン（２００７ｎｅ）に溶解シ、コ
レ（ニー２０°Ｃ（二おいてクロロスルフオニルインシ
アナー）　　（１７，５ｍ６１０．２モル）を加え、−
１０〜−２０°Ｃ（二おいて３０分間攪拌する。反応液
に水（２０？ｄ）を加え、０°Ｃ附近において３０分加
水分解処理を行う。反応混合液中（二生成した２９− 結晶なＰ取し一次晶１８ｇを得る。Ｐ＃を分岐して得ら
れるジクロロメタン層と、水層なジクロロメタン（二よ
り抽出処理して得られるジクロロメタン抽出液を集め、
水洗後、減圧濃縮して生成する結晶を１１５取し二次晶
１０Ｆを得る。−次晶並び（二二次晶を集め酢酸エチル
から再結晶処理すると結晶状の４−カルバモイルオキシ
テトロール酸メチル２５．１．９（収率８０％）を得る
。

ｍｐｉｌ１３　１１４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’　；３４１ｏ、３３５０．：
３３００゜３２２０．２２５０，１７５０，１７００，
１，６２０゜１４４０、１３２０．１２９５．１，０９
０．１０５０゜９３０．７５０゜ ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）、δ；３７７
（ｓ、　３Ｈ）　、　４．８２　（ｓ、　２Ｈ）　、　
６．８　（ｂｒｏａｄ　ｓ。

２■］） 実施例　２〜８ 実施例１（二記載の方法（二準拠して表１（一記載され
た化合物が得られる。

３０− 表−１ 幸、原料物質（Ｉｌｌ　０．１モルを反応して得られる
各化合物の収量並びに収率。

表−１（続） 実施例　９ Ｎ−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチルノ
合成トｃ３Ｉ（７〉ＮＣ００ＣＨ２Ｃ：＝＝ＣＣＯＯＣ
２Ｈ。

ホスゲンのベンゼン溶液４０　ｍｌｌ　（ホスゲン６．
２．！ｉ’。

６２５ミリモルを含有）（−水冷下、４−ヒドロキシテ
トロール酸エチル６．４．９（５０ミリモル）をゼンを
留去し、残査として油状の４−（クロロカルボニルオキ
シ）テトロール酸エチルｓｌ＆ｃ収７２０ ’ｒ（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ！３）　
、δ；１．３４（ｔ。

３Ｈ）　、　４．２８．　（ｑ、　２Ｈ）　、　５．０
２　（ｓ、　２Ｈｌ上記で得られた４−（クロロカルボ
ニルオキシ）テトロール酸エチル２．８５．９（１５ミ
リモル）をベンゼン（３０ｍ）１ｍ溶解し、水冷エフロ
ヒルアミンのベンゼン酸ａ１２ｍ（プロピルアミン２２
２Ｆ１１．２７ミリモルを含有）を速やかに加え、水冷
下３０分攪拌する。反応液を氷水（二注ぎ、希塩酸（二
よりｐＨ２ｆ二修正する。これ（−酢酸エチル（１００
ｄ）を加え攪拌して抽出処理する。酢酸エチル抽出液を
芒硝（二より脱水処理１，７、減圧濃縮処理すると油状
のＮ−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
３．０８Ｆ（収率９６２％）を得る。

ＩＲ（液状フィルム）、ｃｍ＝　１２２５０，１７８５
゜１７２０．１２５０ ”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）、　　δ；０
．９５　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．３５　（ｔ、
　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．６２　（ｍ、　２　Ｈ，） ３．２０　（ｍ、　２　Ｈ，） ４．２９　（ｑ＋　２　Ｈ２） ４．８６　　（ｓ、　　２Ｈ） ８．４０　（ｂｒｏａｄ　ｌ　　Ｉ　Ｈ）実施例　ｌＯ
〜２１ 実施例９（二記載の方法ｆ二準拠して表−２（二記載さ
れた化合物が得られる。

中；原料物質＋ｌｌ１５０々リモルを反応させて得られ
る各化合物の収量並びに収率。

、Ｉｊ−２／神） 裏−’）（ｍ　） 表−２（続） 表−２（続） 実施例　　　　　　　Ｉ　Ｒ１′Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＩ
（ｚ　）番号　　　ｃｍ””　　　　　　　δｉｎ　ｐ
ｐｍ３４００．２９７０．　２２５０．　　　　　（Ｃ
ＤＣ７？３）　；１７２０．１５３５，１４３５．　　
　　２．８２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）１８　　１２５
０．１１３０，１０７０．　　　　３．８　　（ｓ、３
Ｈ）９９０．９４０．　７７０．　　　　４．８２（ｓ
、２Ｈ）７５０（液状フィルム）　　　　　　５．１３
（ｍ、ＩＨ）３４００．２２５０．　１７８０　　　　
　（ＣＤＣ／３）；１７２０．１５２０，１２５５　　
　　　１．３２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１９　　
　　　　（液状フィルム）　　　　　　１．３７（ｓ、
９Ｈ）４．２６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．７９
　（ｓ　、　２１（） ３３５０．２９７０．　２２５０．　　　　　（ＣＤＣ
７？３）；１７１５．１６９５，１５３０．　　　　１
．３４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）２０　　１４５０
．１３２０．１２６５．　　　　１．２−２．２（ｍ、
ｌ０Ｈ）１２５０．１２３５．１１４５．　　　３．３
〜３．８（ｍ、ＬＭ）１０８５．１０５（＋、　　７５
０　　　　４．２８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）（Ｋ
Ｂ　ｒ　）　　　　　　　　　４．７〜５．１　（ｍ、
　ＩＨ）４．８３　（ｓ　、　２Ｈ） ３３６０．２９５０．２８７０　、（ＣＤＣ７？３　）
　ｉ　０．９２　（ｔ　、３　Ｈ、Ｊ−２２５０，１７
２０，１５３０，８Ｈｚ）、　１．６５（ｍ、２Ｈ）１
４５０．１３６５，１２５０．　　１．５−２．１（ｍ
、ｌ０Ｈ）３３〜３．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｔ（） 実施例　２２ ４−ヒドロキシテトロール酸エチル６．４ｇ　（０，０
５モル）をジクロロメタン１００ｍ７！Ｅ溶解し、これ
Ｅ−２０°Ｃにおいてフェニルイソシアナ−１・６ｍ１
（０，０５５モル）およびトリエチルアミン０５ゴを加
え、】時間攪拌して反応を行う。

反応混合物を１規定塩酸（１０７Ｉｅ）および水で順次
洗っｆ、＝　アと、硫酸マグネシウムで脱水処理のあ７
用、い、展開溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１”’
：　３　）−二より分離精製処理する。有効画分を集め
Ｋ　圧濃縮により液状の４．−　Ｎ−フェニルカルレバ
モイルオキシテトロール酸エチル１０．６．９（収率８
５．８％）を得る。

ＩＲ（液状フィルム）、ｃｍ’　１３３５０，２２５０
゜１７２０．１５４０，１２５５，１２１０，１０５０
゜５０ ”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　、δ（
ｐｐｍ）ｉｌ、３３　　（１，３Ｈ，Ｊ＝８．５ｌ−Ｔ
ｚ）、４．３　　（ｑ、２Ｉ−］。

Ｊ　＝８．５Ｈｚ）　、　　４．９２　　（ｓ、　　２
Ｈ１６，９−７，２（ｆ）ｒ。

ｓ）　　７．３−７．６　　（１）ｒ、ｓ、　　５ｌ−
Ｔ）実施例　２３ ホスゲンのジエチルエーテル’ｆｌＪ７（１８００ｍｅ
　Ｌｔスゲン２４８ｇ、２５モルを含有）に水冷下プロ
液を室温（−戻し一夜静置したあとエーテルを留去する
。残査を真空蒸留により精製処理すると、蒸留画分４７
°Ｃ／　４０　ｍｍＨ７−４４°Ｃ／　３４　ｍ　ｍ　
ｌ−Ｉ　ｇ（二無色のプロパルギルクロロホルメート１
９／Ｍｌ（収率８１８％、）が得られる。

沸点；４４　°Ｃ７３４ｍｍ）１．９−４７°Ｃ／　４
０　ｍ　ｍ　ｌ−Ｔ　、！ｉ’’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ５）　、δ；２．６８　　（ｔ　、１■１．
Ｊ＝３Ｈｚ）４．８８　　（ｄ　、　２ｆ（、Ｊ＝３Ｆ
−１ｚ）ジエチルアミンのベンゼン溶７ｉ２００　ｙｎ
ｅ　（シ゛エチルアミン２６ｔｎｅ、２４９ミリモルを
含有）（二氷冷下−１−記で得られたプロパルギルクロ
ロホルメーベンゼンで抽出処理を行う。ベンゼン抽出液
を芒７３　°Ｃ／８ｍｍＨ！！に無色油状のプロパルギ
／ｌ／Ｎ。

Ｎ−ジエチル力ルバメー）１．４．７．９（収率９５％
）が得られる。

沸点１７１−７３°Ｃ／　８　ｍ　ｍ　Ｈ、！ｉ’丁Ｒ
（液状フィルム）、ｃｍ　’　；３３２０，３２７０３
０’ＯＯ，２１４０，１７００ ”ＨＮＭＲ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤＣｌ５　）　、δ
；１．１６　（ｔ　、６Ｈ，Ｊ＝７．５）Ｉｚ）２．４
８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ） ３．３３　（ｑ　、　４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）４５− ４．７３　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）」二Ｈ己テ得う
したプロパルギル カルバメート１４．７　ｇ　　（９　４．７ミリモル）
のテトラヒドロフラン溶液（６０渭Ａ）（＝−６５〜−
７５００（ドライアイス、アセトン冷浴）において１６
５モルブ千ルリチウムのヘキサン溶Ｐ５７４ｍｌ（ブチ
ルリチウム９４７ミリモルを含有）を滴下し、続いて−
６０〜−７０°Ｃ　（二おいてβープ注キ酢酸エチル（
二より抽出処理を行う。酢酸エチル抽出液を脱水処理の
あと減圧濃縮し、曲状残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１５０．！ｉ’使用）（二より
精製処理する。ベンゼン（二より浴出する目的画分を集
め減圧濃縮すると無色油状の４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイルオキシテトロール酸β−プロポキシエチルエス
テル１２、６５　　！ｊ　（収率４６８％）を得る。

−４６＝ ＩＲ（液状フィルム）、ｃｍ’　１２２５０，１７５０
゜１７］０．　１４３０．　１２５５．　１１６５’Ｉ
−Ｔ　−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ３）、　　δ
。

０．９３　（ｔ　、　３Ｈ、ＪニアＨｚ）１．１　６　
　　（ｔ　　、　　６１−１　　、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ
）１、．６２　　（ｍ　、　２　Ｉ−Ｊ）３．３３　　
（ｑ、４１］、Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．４５　　（ｔ　、
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．６７　　（ｔ　、２Ｈ、Ｊ
　＝７．５　Ｈｚ、）４．３３　　（ｔ　、２１１．Ｊ
＝７．５Ｈｚ）４．８６　　（ｓ　、　２１−（） 実施例　２４〜３５ 実施例２３（二記載の方法に準拠して表−３（二記載さ
れた化合物が得られる。

表−３ 申；原料物質（■＞０．１モルを反応させて得られる各
化合物の収量並びに収率。

表−３（続） 表−３（続） 表−３（続） 表−３（続） 表−３（続） 実施例　３６ ＣＨ３：＞ＮＣ００ＣＨ２Ｃ；ＣＣ００Ｃ，，１１゜Ｃ
６Ｈ，Ｃ）１２ 実施例９上段で得られた４−（クロロカルボニルオキシ
）テトロール酸エチル２．８５．！１７（１５ミ氷冷下
Ｎ−メチルベンジルアミン３．１１１ｄ（２４ミ液を氷
水中に注ぎ、希塩酸（二よりｐ’Ｈ２に修正し、抽出処
理を行う。ジクロロメタン抽出液を芒硝（二より脱水処
理のあと減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル３０＆）により精製処理する。

ヘキサン−ベンゼン（１：０→３：１）により溶出する
目的画分を集め減圧濃縮すると、無色油状の４−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）テトロール
酸エチルｔ１８．９（収率２８５％）を得る。

５４− ＩＲ（液状フィルム）、　　ｃｍ　’　；　　２２５０
．１７２０゜１２５５．　１１４０ ’Ｉｉ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５　　）、
　　δ　；１．３０　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）２．
８７　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．２４　　（ｑ、　　２Ｉ（、Ｊ＝７Ｈｚ）４．４９
　　（ｓ、　　２Ｈ） ４．８７　　（ｓ、　　２Ｈ） ７．３１　　（ｓ、　　５Ｈ） 実施例　３７ ４−ヒドロキシ−２−ペンチン酸エチル３．８ｇ（２ロ
アミリモル）のベンゼン溶１（４０ｆｆｉｌりｌニメチ
ルイソシアナート１．８１１”（３０，５ミリモル）並
ヒにトリエチルアミン を加え室温（二おいて１５時間攪拌して反応する。

反応液を順次１規定塩酸（５０＋＋＋ｅ）、水で６Ｌい
芒硝Ｃ二より脱水処理−のあと減圧濃縮する。残査を分
取液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社、システム
５　０　０　Ａ）を用いてシリカゲル（　ｐｒｅｐ　Ｐ
ＡＫ５　０　０／ｓ山ｃａ）カラムクロマトグラフ　イ
ー　！：よす精製処理する。ヘキサン−酢酸エチル（３
　：　１）により溶出する目的画分を集め減圧濃縮する
と無色曲状の４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−
ぺ１４５０、１４２０，１３７０，１２４０，１１３０
。

１０９５、１０５０，１０２０，９８０，９４０。

８６０、７７５，７５０。

’Ｈ　ＮｌｖＩＲ　（９　０　ＭＨ　ｚ，　ＣＤＣ　Ｉ
Ｉｓ　）δ：１、３　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ
　）１、５３　（ｄ　、　３Ｈ，　Ｊ＝６Ｈｚ　）２、
８２　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝５．５１−Ｔｚ）４、２５
　（ｑ，　２）１，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）４、６〜５．１
　（ｂｒｏａｄ　ｓ，ｌ　Ｈ）５、５４　　（ｑ，　　
ＩＨ，　　Ｊ＝６Ｈｚ）実施例　３８ ４−カルバモイルオキシ−４−メチル−２−ペンチン酸
エチルの食感 ン溶液（１００−）ｉニーｌＯ°Ｃ（二おいてクロロス
ルホニルイソシアナー）３ｍ（３４．５ミリモル）を加
え３０分間−１０℃（二おいて攪拌して反応する。反応
液を室温（二戻し水２０―を加え１５分間攪拌して加水
分解処理を行う。分液（二よりジクロロメタン層を分離
し、順次、１０％塩化バリウム溶液、水（二より洗い、
芒硝（二より脱水処理のあと減圧濃縮すると結晶状の４
−カルバモイルオキシ−４−メチル−２−ペンチン酸エ
チル２１ｇ　（収５７− 率３３％）が得られる。

ｍｐ：１１１＝１１３．５°Ｃ Ｉ　Ｒ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）　、　　ｃｍ　’　ｉ３５８０
，　３３６０，　３３００。

３２２０、３０２０，２２４０，１７１０，１６０５。

１３８０、１３７０，１２６５，１２３０，１１４５。

１０５０、　１０３５，　８６５，　７８５，　７５５
’Ｈ−ＮＭＲ　（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）、δ；１、
２４　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）１、６４　（
ｓ，　６Ｈ） ４、２　　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）６、５７
　（ｓ，　２Ｈ） 実施例　３９ ｃＨ．：＞ＮＣ００ＣＨ２Ｃｌ−１２Ｃ＝ＣＣＯＯＣ２
Ｈ。

５−ヒドロキシ−２−ペンチン酸エチル２．８！Ｖ（２
０ミリモル）のベンゼン溶液（５０ｄ）Ｉニメチルイソ
シアナート１．２ｍ（２０ミリモル）並ヒにトリエチル
アミン ５８− え室温１時間攪拌反応する。

反応液を実施例３７（二記載の方法（二準拠して精製処
理すると無色油状の５−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ
−２−ペンチン酸エチル３６！ｊ　（収率９０．５％）
が得られる。

ＩＲ（液状フィルム）　、　　ｃｍ　’　ｉ　３４００
．２９７０゜２２４０．１．７］０，１，５３０，１４
７０，１３７０゜１２５０．１１４０，１０７５，１０
１０，８６０，７７５．７５０ ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！ｓ）、δＩｎ　
ｐｐｍ　ｉ］、、３３　（ｔ、　３　Ｉ」、　Ｊ　＝７
１１ｚ）２．６３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）２．８
３　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）４．２５　（ｔ、　２
Ｉ−１，Ｊ＝６Ｈｚ）４．２７　（ｑ、　　２１−１．
　Ｊ＝７Ｈｚ）４．７〜５．１　（ｍ　、　］、　Ｈ）
実施例　４０ Ｈ２ＮＣＯＯＣＨＣ三ＣＣ００Ｃ２Ｈ。

Ｃ６Ｈ。

４−ヒドロキシ−４−フェニルテトロール酸エル８．９
（３９，２ミリモル）のジクロロメタン溶１（１００７
Ｉ７１）ｉニー２０°Ｃにおいてクロロスルホニルイン
シアナー）３５７＃ｌ！（４０，２ミリモル）ヲ加え３
０分間−１０°Ｃにおいて攪拌して反応する。

以下実施例３８に記載の方法（二準拠して加水分解処理
並びに精製処理すると結晶状の４−カルバモイルオキ／
−４−フェニルテトロール酸エチル９．５．９（収率９
８％）が得られる。

ｍ　ｐ　ｉ　８２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍＳ　１３４６０，３３５０，３２
９０，３０１０、２９５０．２２５０．１７３０．１７
０５゜１６０５．１５００，１４．６５，１３６５，１
２８０゜１２６０．１１９５，１０９０，１０１５，７
８０゜７６０．７５０，７００ 用−ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣｌ３　）　、δｉ
ｎｐｐｍｉ１．３２　　ｆｔ、　　：３Ｉ−］’、　　
Ｊ＝７Ｈ２Ｃ４，２６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０５　　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、２Ｈ）６．５１　　
（ｓ　、　ＩＨ，） ７．４６　　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、５Ｈ）特許出願人　
　萬有製薬株式会社 ６１− 手続補正書（方式） ％式％ 上　事件の表示　　　昭和５７年特許願第１５１’７０
６号２　　発明の名称　　　　３−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸誘導体およびその製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 屯　補正命令の日付　　　昭和５７年１１月１２日（発
送日　　　昭和５７年１１月３０日）５　補正の対象 「明細書中の表の枠」 Ｇ　補正の内容 別紙のとおり （内　容） 下記に示す各員の表の枠を製果を用いて鮮明に記載しこ
れを添付致し１した。

（］）第３３頁・・・表−１ （２）　　第３２頁・・・表−１（続）（３）　　第３
３頁・・・表−１（続）（４）第３４頁・・・表−１（
続） （５）　　第３７頁・・・表−２ （６）　　第３８頁・・・表−２（続）（７）　　第３
９頁・・・表−２（続）（８）　　第４０頁・・・表−
２（続）（９）　　第４１頁・・・表−２（続）（１０
）　　第４２頁・・・表−２（続）（１１）第４８頁・
・・表−３ （１２）　　第４９頁・・・表−３（続）（１３）　　
第５０頁・・・表−３（続）（１４）　　第５１頁・・
・表−３（続）（１５）　　第５２頁・・・表−３（続
）（１６）　　第５３頁・・・表−３（続）表−】 ユ；原料物質（Ｉｌｌ　０．１モルを反応して得られる
各化合物の収情並びに収率。

３１− 表−１（続） 表−１（続） 表−１（続） 拳；原料物′１ｉ（２）５（１９モルを反応させて得ら
れる各化合物の収量並びに収率。

表−２（銃） 更に例　　　　’　ＲｒＨ−ＮＭＲ（！ｌ　ｎＭＨｚ　
）番号　　　ｃｍ−’　　　　　　　δｊｎ　ｐｐｍ：
’１４００，３０００，２９５０，２２４０．（ＣＤＣ
／３　）ｉｌ、３７（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５１７２０．
１７１０．１５３　ｃ）、１３６５．　　　ｚ）、　　
　４．３（ｑ、２１（ｊ＝７．５Ｈｚ）。

１０　　　１２４５．１１３０，１０７０．１０１４＋
、　　　８（ｓ、２１１）、４８〜５．２（ｍ、１）０
゜９９ｔ１，７７０，７５０　　　　　２．８８（ｄ、
３０．Ｊ＝４．５＋１ｚ）（液状フィルム） ３３５０．２９５０，２２５０，１７１０．（ＣＤＣ／
、）　；２．８５（ｄ、３ＴＩ、Ｊ＝４．５１７１１０
．１５７Ｆ１，１４５５，１３１０．　　　）、３．７
５（ｔ、２ＨＪ＝７．５Ｈｚ）。

１１　　　１２９０．１２８０，１２６０，１２５０．
　４７（ｔ、２８．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８７１１６
０．１１００，１０１０．７７５．　（ｓ、　２ｌ−Ｉ
）、　４．７−５．３（ｍ、Ｉｆ（）７５（１，（ＫＢ
ｒ） ３４（１０，２９７Ｇ、２２５０．１７１５　　（ＣＤ
Ｃ／、’）；２．８３（ｄ、３１１．Ｊ−６１５３０，
１４５０，１４２５，１３６５，ｚ）、４．７（ｄ、２
１４．Ｊ＝６Ｈｚ）。

Ｉ！　　　　１２４０，１１３５，１０７０，９９５，
４．８３（ｓ、２）ｆ）、４．６〜５．１（ｍ、ＩＨ）
。

９４０．７７５，７５０．　　　　５．２〜５．６（ｍ
、２）Ｄ、５．７〜６．３（ｍ。

（液状フィルム）　　　　　ＩＨ） ３４４０．３３７０，３３００，２９６０．（ＣＤＣＩ
！、）　；２２５０．２１４０．１７２０，１５３０，
２．５５　　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）１４４０．１
４２Ｇ、１３７０，１２４０，２．８３　　　（ｄ、３
１（、Ｊ＝５Ｈｚ）１３　　　１１３０．１０７０，９
９５．７’１５，４．７９　　　（ｄ、２Ｈ，Ｉ＝３Ｈ
ｚ＞７５０　　　　　　　　　　　　４．７−５．０５
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）表−２（統） 表−２（続） 表−２（ｕ） ４１− 表−２（統） 実施例　　　　　　　Ｔ　Ｒ”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
　）番号　　　ｃｍ−’　　　　　　　δ＋ｎ　ｐｐｍ
３４００．２９７０．２２５０．　　　　　（ＣＤＣ／
、　）　；１７２０．１５３５，１４３５．　　　　２
．８２（ｄ、３Ｈ，，１＝ｆｌｚ）１８　　１２５０．
１１３０．１０７０．　　　３．８　（ｓ、３）（）９
９０．９４０．　７７０．　　　　４．８２（ｓ、２Ｈ
）７５０（液状フィルム＞　　　　　　５．１３（ｍ、
ＩＩ）３４００．２２５０．　１７８０　　　　　　（
ＣＤＣＩｓ　）　；１７２０．１５２０，１２５５　　
　　　１．３２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１９　　
　　　　（液状フィルム）　　　　　　１．３７（ｓ、
９Ｈ）４．２６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５１１ｚ）４．７
９　（ｓ　、　２Ｈ） ３３５０．２９７０，２２５０．　　　　　（ＣＤＣＩ
！ｓ　）；１７１５．１６９５．１５３Ｇ、　　　　　
１．３４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５）＋ｚ）２０　　１４
５０．１３２０，１２６５．　　　　１．４９−２．２
（ｍ、１（ＩＨ）１２５０．１２３５，１１４５．　　
　　３．３〜３．８（ｍ、ＩＭ）１０８５．１０５＋１
．　７５（１４，２８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）（
Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　　　　　　　４．７〜５．１　（ｍ
　、　Ｉ　Ｈ）４．８３（ｓ、２Ｈ） ３３６０．２９５０，２８７０．　　　　　（ＣＤＣ／
！３）：（１，９２（ｔ、３Ｔ（、Ｊ　−２２５（Ｌ１
７２０．１５３０．　　　８Ｈｚ）、　１．６５（ｍ、
２Ｈ）１４５０．１３６５．１２５Ｇ、　　　　ＩＪ〜
１１（ｍ、ｌ０Ｈ）２１　１２３０．１１３０，１０７
５．　　　”３〜３．８（ｍ・１１１）り７ｍ／Ａｎｖ
ｔｖｈ丁會＼ 表−３ 一；原料物質（ＩＶ）０．１モルを反応させて得られる
各化合物の収量並びに収率。

衷−３（続） 表−３（続） 表−３（続） ５１− 表−３（続） ５２− 表−３（続） −５３− ６１７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■）一般式（１） 〔式中、Ｒ１とＲ２は同一または異っていて、水素原子
   、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキ
   ル基、またはアリール基を意味し、但し、Ｒ１とＲ２は
   窒素原子と共に複素環基を形成していてもよく、Ａは直
   鎖または分岐状のアルキレン基を意味し、但し、Ａはア
   リール基で置換されていてもよく、Ｒ３は低級アルキル
   基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
   ル基、アラルキル基、アリール基、低級アルコキシアル
   １− キル基、低ｉ了ルケニルオキシアルキル基、アラルキル
   オキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、または
   −Ｂ−Ｎ（□、（Ｂは直鎖または分岐状のアルキレン基
   を、Ｒ４とＲ５は同一または異っていて低級アルキル基
   、アラルキル基またはアリール基をそれぞれ意味する。 但し、Ｒ４とＲ５は窒素原子と共に複素環基を形成して
   いてもよい）をそれぞれ意味する。〕で示される３−カ
   ルバモイルオキシアルキルプロピオール酸誘導体 ２）一般式（１’） １ 〉Ｎｃｏｏ−Ａ−ｃ＝ｃｃｏｏＲｓ　　　　　　（１）
   ２ 〔式中、Ｒ１とＲ２は同一または異っていて水素原子、
   低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基
   、アラルキル基、またはアリール基を意味し、但し、Ｒ
   １とＲ２は窒素原子と　　　　１共に複素環基を形成し
   ていてもよく、Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基を
   意味し、但し、Ａはアリール基で置換されていてもよく
   、２− Ｒ３は低級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルケニ
   ル！、（ｌアルキニル基、アラルキル基、アリール基、
   ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
   級アルケニルオキシアルキル基、アラルキルオキシアル
   キル基、アリールオキシアルキル基または−Ｂ４ −Ｎ（、、（Ｂは直鎖または分岐状のアルキレン基を、
   Ｒ４とＲ５は同一または異っていて低級アルキル基、ア
   ラルキル基またはアリール基をそれぞれ意味する。但し
   、Ｒ４とＲ５は窒素原子と共に複素環基を形成していて
   もよい）をそれぞれ意味する〕で示される３−カルバモ
   イルオキシアルキルプロピオール酸誘導体を製造するに
   あたり ビ）一般式　（ＩＩ） ＨＯ−Ａ　−ＣヨＣＣＯＯＲ３（１） 〔式中、ＡおよびＲ３は前記と同じを意味する〕で示さ
   れるアセチレン１ヒ合物を一般式Ｒ６ＮＣ０（式中、　
   　Ｒ’ハクロロスルホニル基、ジクロロホスホリル基、
   トリクロロアセチル基、水素３一 原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
   ニル基、アラルキル基、またはアリール基を意味する。 〕で示されるインシアナートもしくは反応条件下で該イ
   ソシアナートを生成する化合物と反応させ、次いで所望
   によって加水分解するか、もしくは一般式Ｒ２〉ＮＣＯ
   Ｃｌ〔式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じを意味する。但し
   水素原子は含まれない〕で示されるカルバミン酸クロラ
   イドと反応させるか、または （ロ）一般式ｆｌＴ）で示されるアセチレン化合物をホ
   スゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートと反応
   させて 一般式（Ｉ） ＣＩＣＯＯ−Ａ−Ｃ三ＣＣＯＯＲ３（１）〔式中、Ａお
   よびＲ３は前記と同じを意味する〕で示されるクロロぎ
   酸エステル誘導体とし、１ これに一般式Ｒ２＞ＮＨ（Ｒ１とＲ２は前記と同じを意
   味する）で示されるアミン化合物を反応させるか、また
   は −４〜 （ハ）一般式（ＩＶ） ＨＯ−Ａ、−Ｃ壬ＣＩ（（ＩＶ） 〔式中、Ａは前記と同じを意味する〕で示されるアセチ
   レン化合物をホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホ
   ルメートと反応させて一般式（Ｖ） ｃｌｃｏｏ−Ａ−Ｃ三ＣＨ（Ｖ） 〔式中、Ａは前記と同じを意味する〕で示されるクロロ
   ぎ酸エステル誘導体とし、これに一般式Ｒ２）ＮＨ［Ｒ
   １とＲ２は＠記と同じを意味する］で示されるアミン化
   合物を反応させて一般式（ＶＴ） Ｉ Ｒ２＞ＮＣ０Ｏ−Ａ−ＣＥＥＣＨ（Ｖｌ）・〔式中　Ｒ
   １、Ｒ２およびＡは前記と同じを意味する〕で示される
   カルバメート誘導体とし、続いてこれに金属化試薬を作
   用させて有機金属化合物とし次に一般式Ｃ７１ＩＣＯＯ
   Ｒ３（Ｒ’は前記と同じを意味する）で示されるクロロ
   ホルメートを反応させる ５− ことを特徴とする一般式（１１で示される３−カルバモ
   イルオキシアルキルプロピオール酸誘導体の製造法。