JPS6087287A - 縮合トリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は新規な「双性イオン」型の縮合ＡＳ−トリアジ
ン誘導体、この製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
製剤に関する。

（２）発明の構成及び効果 本発明によれば、一般式■： で表わされる新規化合物及びその異性体を提供する： 前記式中、ＲはＣアルキル、Ｃ５〜６シクロ１　１〜１
０ アルキルもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル
−（Ｃ１〜４アルキル）（とこで、後者の三種の基のア
リール基は所望によシ１種又はそれ以上のハロダン、ニ
トロ、トリフルオロメチル、アは）、ヒドロキシ、Ｃ１
〜４アルキルおよび／又は（１２） Ｃ４〜４アルコキシ置換基を有する）でアシ；Ｒ２は水
素、ハロダン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ４〜４アルキル
、０１〜４アルコキシ又はフェニルもしくはナフチル（
ここで、後者の二種の基は所望によシ１種又はそれ以上
のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよび／又は０１〜４アル
コキシ置換基を有する）であ）； Ｒ５は水素、ヒドロキシ、又はＣ１〜４アルコキシであ
シ； ２はブタ−１，３−ジェニル又は一般式（ａ）：又は一
般式（ｂ）： で表わされる基であり、更に Ｘは水素又はハロゲノである。

本明細書中で使用される語句「アルキル」は直鎖もしく
は分枝鎖のアルキル基（たとえばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イングロビル、第三ブチル等）に関する。

語句「アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖のアルコキ
シ基（たとえばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等
）に関する０語句「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭紫
及びヨウ票原子を含む。

本明細書中で使用されるＡ−は、適当な無機本しくけ有
機アニオン、たとえばクロリド、プロミド、イオダイド
、ノ母−クロレート、メタンスルホネート、エタンスル
ホネ−）４Ｌ＜ｔｉｐ　−）ルエンスルホネート等を表
わす。

「０３〜６シクロアルキル基」は、シクロゾロビル、シ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であ
る。フェニル−（Ｃ１〜４アルキル）基はベンジル、フ
ェニルエチル等である。

本発明の好ましい態様によれば、一般式■（式中２は式
（ｂ）の基であシ更にＸは水素を表わす）の化合物が提
供される。更に本発明の好ましい態様によれば、一般式
■（式中Ｒ１は回位において所望によジハロゲンによ多
置換されたフェニル、特に４−クロロフェニルを表わす
）の化合物が提供される。Ｒ３は有利にはヒドロキシ又
はメトキシである。

一般式Ｉの化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体で
ある： １−（４−１０ロフエニル）−１−ヒドロキシ−■−ト
リアジノ［６，１−ａ］イソキノリン−５＝イウム−２
−（ＩＨ）−イブ； １−（４−クロロフェニル）　−ａｓ　−）リアジノ（
６，１−ａ）インキノリン−５−イウム−２−（３Ｈ）
−イブ−３−オン； １−（４１’ロロフエニル）−１−メトキシ−ａｉｓ　
−）リアジノ（６，１−ａ）イソキノリン−５−イウム
−２−（ＩＨ）−イブ。

更に本発明によれば、一般式■の化合物及びその異性体
の製造方法が提供され、これはａ）一般式■： （式中、Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３＋　Ｘおよび２は先に定
義した意味であシ、更にＡ−はアニオンを表わす）で表
わされる化合物を塩基と反応させるか、又はｂ）　一般
式Ｉ（式中、Ｒ３はＣ４〜４アルコキシである）で表わ
される化合物を得るため、一般式Ｉ：（式中、Ｒ１＋　
Ｒ２＊　Ａ−＊　Ｚ　およびＸは先に定義した意味であ
る） で表わされる化合物を炭素原子１〜４個を有する金属ア
ルコラードと反応させるか、又はＣ）一般式Ｉ（式中、
Ｒ３はヒドロキシである）の化合物を得るため、一般式
■の化合物を無機塩基の水溶液と反応させるか、又は ｄ）一般式■： （式中、Ｒ１１ＺおよびＡ−は先に定義した意味である
） で表わされる化合物を、水性媒体中アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基と反応させるか、又は ｅ）一般式Ｉ（式中、Ｒ５は水素である）の化合物を得
るため、一般式１の化合物を還元し次いで得られたジヒ
ドロ化合物を所望によシ、単離することなく塩基と反応
させるか、又は ｆ）一般式１（式中、Ｒ３はＣ５〜４アルコキシである
）の化合物を得るため、一般式Ｉ（式中、Ｒ３はヒドロ
キシである）の対応する化合物をアルキル化するか、又
は ｇ）一般式Ｉ（式中、Ｒ２はハロダンである）の化合物
を得るため、一般式■の化合物をアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩基と反応させ次いで得られた生成物をノ
１０ダン化剤で処理し、次いで所望によシ、仁のように
して得られた一般式Ｉの化合物をそれらの異性体に分離
することを含んでなる。

本発明の方法の方法ａ）によれば、一般式■の化合物を
塩基と反応させる。一般式■の出発物質において、Ａ−
は適当な無機もしくは有機アニオン、たとえばハライド
（たとえばクロリド、プロミド、もしくはイオ〆イド）
、バークロレート、メタンスルホネート、エタンスルホ
ネートもしくはｐ−トルエンスルホネートアニオン等を
表わすＯ塩基として、有機塩基又はアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属塩基が適用され、好ましくはアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩
、水酸化物又はアルコラードが適用される。

反応媒体として、塩基及び出発物質が十分に溶解する様
な溶剤が使用できる。その様な溶剤として、好ましくは
、アルカノール（たとえばメタノールもしくはエタノー
ル、エステル（たとえば酢酸エチル）、エーテル（たと
えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチル
エーテル）又はケトン（たとえばアセトン）が使用でき
る。反応は２０℃〜１００℃、好ましくは室温で行なわ
れる。

本発明方法の方法ｂ）によれば、一般式Ｉ（式中Ｒ３は
Ｃ１〜４アルコキシである）の化合物が、一般式ｌの化
合物を炭素原子１〜４個を有する金属アルコラードと反
応させることによシ得られる。反応試剤として、アルカ
リもしくはアルカリ金属アルコラード、たとえばナトリ
ウムもしくはカリウムアルコラード等が好ましく使用さ
れる。反応は所望のアルコラードとアニオンを形成する
溶剤中で行なうことができる。反応媒体としてアルコラ
ードに対応するアルカノールを用いることが好ましい。

あるいはまた固体アルコラードを用い次いで反応媒体と
して、該アルコラードを溶解し得る無水溶剤（たとえば
エーテル、たとえばテトラヒ（１９） ドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテル；又
は芳香族炭化水素、たとえばベンゼンもしくはトルエン
）を反応媒体として適用することにより反応を進めると
とができる。アルコラードは等モル量又は少過剰量で用
いることができる。反応は０〜１００℃、好ましくは室
温で行なうことができる。

本発明方法の方法Ｃ）によれば、一般式■（式中Ｒ３は
ヒドロキシである）の化合物は、一般式■の化合物を、
無機塩基の水溶液と反応させることによシ得られる。こ
の目的のためアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸
塩もしくは水酸化物が使用できる。反応は水性媒体中又
は水と部分的に混和し得る有機溶剤（たとえばアルカノ
ール、芳香族炭化水素、エーテルもしくはエステル）中
で行なうことができる。反応は好ましくは室温で行なう
ことができる。

本発明方法の方法ｄ）によれば、一般式■の化合物をア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させる
。かくして種々のＲｓを有する一般式（２０） ■の化合物を、用いる塩基の性質および特徴に応じて得
る。Ｒ４は好ましくはアルコキシである。もし、強塩基
、例えば水酸化アルカリを用いる場合、一般式■（式中
、Ｒ３はヒドロキシである）の化合物を得る。もしもア
ルカリ金属アルコラード、例えばナトリウムメチラート
、カリウムアルコラード、カリウム第三ブチラードを塩
基として用いる場合、一般式Ｉ（式中、Ｒ３はアルコキ
シである）の化合物を得る。もしも弱塩基、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしく
はカリウムを用いる場合、一般式■（式中、Ｒ５は水素
である）の化合物を得る。

本発明方法の方法ｅ）によれば、一般式■（式中、Ｒ３
は水素である）の化合物を得る。

本発明方法の方法ｅ）によれば、一般式■（式中、Ｒ３
は水素である）の化合物を、一般式■の化合物を還元し
次いで得られた生成物を、単離後もしくは単離すること
なく、塩基で処理することによシ、得る。還元は好まし
くは、接触水添によって行う。

触媒としては、例えば、ノ臂ラジウム、酸化白金、又は
酸化ルチニウムが使用でき；触媒は所望によシ担体上で
用いられる。接触水添は好ましくは、緩衝系で行うこと
ができる。この目的には、酢酸ナトリウムおよび酢酸混
合物を用いるのが好ましい。水素化は室温又は高温でか
つ大気圧又は高圧下で行うことができる。得られた生成
物は、単離後又は単離することなく塩基で処理される。

塩基として、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩又はアルコラードが用
いられる。

本発明方法の方法ｆ）によれば、一般式■（式中、Ｒ５
はヒドロキシである）の化合物は、アルキル化され、一
般式Ｉ（式中、Ｒ３はアルコキシである）の対応する化
合物を与える。アルキル化は、それ自身公知の方法で行
われる。アルキル化剤として、例えばハロゲン化アルキ
ル又は硫酸ジアルキルが使用できる。アルキル化は、好
ましくは、塩基（例えばアルカリ金属水酸化物又はアル
コラード）の存在下で行なわれる。アルキル化剤は、等
モル量又は少過剰量用いられる。反応は０℃〜室温で行
うことができる。

本発明方法の方法ｇ）によれば、一般式Ｉ（式中、Ｒ２
は水素である）の化合物は、一般式■の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属塩基と反応させて得ら
れる。塩基として、好ましくは、アルカリ水酸化物、ア
ルカリアルコラード、炭酸アルカリ、又はアルカリ土類
金属水酸化物が使用される。反応物を水素化剤、好まし
くはオキシ塩化燐、又は三塩化燐と反応させる。

得られた式Ｉの化合物を、所望により、それ自身公知の
方法で異性体に分離する。

一般式■の出発物質は、ハンガリー特許出願３２４２／
８３に開示されかつクレームされている新規化合物であ
る。

一般式（式中、Ｒ３はヒドロキシである）の出発物質は
、一般式■の化合物を水と反応させることによシ得られ
る。一般式（以下、単に式という）（式中、Ｒ３は０１
〜４アルコキシである）出発物質は式Ｉの化合物を炭素
原子１〜４個を有する金属アルコラードと反応させて得
ることができる。

式Ｉおよび■の出発物質はドイツ公開公報３．１２８，
３８６よシ公知化合物である。

本発明は、更に有効成分として、少なくとも一種の式Ｉ
の化合物又はその異性体並びに適当な不活性固体もしく
は液体の医薬担体を含んでなる医薬組成物を提供する。

この医薬組成物は、医薬産業においてそれ自身公知の方
法で得られる。組成物は、固体（例えば錠剤、丸剤、被
覆丸剤、糖剤、カシセル剤）、半固体（例えば軟膏）又
は液体（例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤）の形態に仕
上げることができる。

本発明の組成物は、担体、例えば固体担体、充填剤、殺
菌水溶液もしくは非毒性有機溶剤を含有できる。経口投
与に対し適当な錠剤は甘味剤および／又は他の補助剤（
例えば、澱粉、特にじゃがいも澱粉を含有できる。固体
組成物は又結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、う・り“す／ル
硫酸ナトリウム又はメルク）、又は他の添加剤（例えば
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウ
ム等）をも含有できる。経口投与に適する水性懸濁剤又
はエリキシル剤は、香味剤、色素、乳化剤又は希釈剤（
例えば、水、エタノール、プロピリングリコール又はグ
リセロール等）をも含む。

非経口投与用の医薬組成物は、医薬として許容し得る溶
剤（例えばごま油、ビーナツト油、水性プロピレングリ
コール、ジメチルホルムアミド等）又は水可溶性有効成
分を用いる場合は水を含有できる。水溶液は、緩衝剤に
より所望の…値に、又は適当な液体希釈剤（例えば塩化
ナトリウム又はグルコース）を用いることによ漫等張点
に調節できる。水溶液はとシわけ静脈内、筋肉内もしく
は腹腔内投与に適当である。殺菌水溶液は公知の方法で
得られる。

式Ｉの化合物の日用量は、広範囲に変化し、種種の因子
（例えば有効成分の効力、投与方法患者の状態および条
件等）に依存する。

以下余白 第１の化合物の薬理活性を次の試験によって示すＱ １）マウスに対する急性毒性 ＣＦＬＰ種に属しかつ体重１８〜２２ｆＩを有する雌雄
の白色マウスについて試験を行なう。試験化合物を経口
投与し次いで動物を７日間観察する。

各投与群において、動物の半数は雄であシ、残シの半数
は雌である。動物を、スクラッピング台上のプラスチッ
ク箱（３９Ｘ　１２　Ｘ　１２　ｃｍ　）内で室温で保
った。マウスに標準のエサ及び水道水を任意に与える。

毒性データーはり、チフィールドゥイルコクソン法によ
シ測定する。

試験化合物は、０．５％のカル？キシメチルセルローズ
を用いて得られた懸濁液中で使用する。

結果を第１表に示す。

以下余白 第１表 化合物Ａ　５５０ 化合物Ｂ　４２０ 化合物Ｃ２０００ アミドリツチリン　２２５ 対照化合物Ｄ　６６６ ２）マウス及びラットに関するテトラベナジン下垂の拮
抗、ｐ、ｏ。

一群が１０匹のマウスの数群を、試験化合物で経口的に
処理し次いで３０分後、テトラベナジン５０Ｔｖ／ｋｇ
を腹腔内投与し次いで下垂（眼瞼−閉鎖）を示す動物を
、各群において３０分、６０分及び９０分後の各々に数
えた。

結果を次のごとく評価する：すべての測定結果を基礎に
して、各群に対し平均下垂を計算し次いで対照群の平均
値からの偏差をチ（抑制）で表わす。ＥＤ５ｏ値を得ら
れたデーターから計算する。

（２７） 得られ友結果を第■表に示す。

第■表 マウス及びラットに関するテトラベナジン下垂の拮抗試
験化合物　マ　ウ　ス　ラット １０５゜（！＃）治療指数ＥＤ、ｏ（＃＃）化合物Ａ　
Ｏ，１５３６６７７ 化合物Ｂ　Ｏ，２５１６８００，６ 化合物Ｃ２３，００８７ 対照化合物Ｄ　３．２　１８８　５．６アミトリプチリ
ン　１２．００　１９　１１．５０３）マウスに関する
レセルピン下垂の拮抗、ｐ、ｏ。

１群１０匹から成るマウスの動物の数群を、レセルピン
６ｔｔｖ／ｋｇを用いて皮下的に処理する。試験化合物
を６０分後に経口投与する。下垂を示す動物を、６０分
及び１２０分後に数える。評価は先の下垂試験ム２１Ｃ
関して説明したごとく行なう。

結果は次の第■表に示す。　以下余白 （２８） 第■表 化合物Ａ　２Ｂ、８　１９．６ 対照化合物Ｄ　１２０以上　５．０以下アミトリグチリ
ン　６５．０　３．４５４）ラットに関するレセルピン
下垂の拮抗、ｐ、ｏ。

一群１０匹のラットから成る動物数群を、レセルピン２
，５〜／ｋｌ？を用い皮下的に処理し、６０分後に、試
験化合物を経口投与する。加水を示す動物を、作用が減
少するまで数える。先の下垂試験（試験２）に関して説
明し喪ごとく評価を行なう。

結果を次の第■表に示す。

ＣＩ、下余白 第■表 化合物Ａ　２８ 化合物Ｂ　３４ 対照化合物Ｄ　６０ アミドリツチリン　約１４０ ５）マウスに対するヨヒンビン毒性の相乗作用試験をフ
ィントン（Ｑｕｉｎｔｏｎ）の方法に従って行なう。一
群１０匹のマウスから成る動物数群を、試験化合物を用
いて処理する。１時間後、ヨヒンビンの致死量以下の用
量を、２０１Ｌｔ／ｋｌ？の速度で腹腔内投与する。死
亡した動物を、１時間及び２４時間後にそれぞれ数える
。結果を第１表に示す。

以下余白 第１表 化合物Ａ　３．０　１１０ 化合物Ｂ　１．２　３５０ アミトリゾチリン　１２．５　１８ ６）う、トに対する抗不整脈作用 試験をマルモ（Ｍａｒｍｏ）等の変法に従って行う。

試験動物をエチルウレタン（１，２９／’に９．１．ｐ
、）で麻酔する。アコニチンを、７５μｆｉＡｇの用量
で注射剤の形態で腹腔内投与する＠アコニチン投与５分
後に、ＥＣＧの変化を標準■アウトレットで追跡する。

観察した賢化をＯないし５点のスチールで好例した。ア
コニチン投与２分前に腹腔内又はアコニチン投与１時間
前のいずれかで、試験化合物を投与する。

結果を第■表に示す。

（３１） 第■表 試験化合物　用　量　抑制率（イ） 化合物Ａ　１〜／ゆ　３９．６ 化合物Ｂ　１９／ゆ　４４．３ ７）マウスに関する抗トレモリン作用 トレモリン２０１Ｐ／に＃を、マウスに投与しくｉ、ｐ
、）４５分後減少した特徴的振せんを記録する。試験化
合物は、トレモリン投与前１時間前に経口投与する。結
果を第１表に示す。

第１表 化合物Ｂ　４０　１０．５ 次の試験化合物を用いる： 化合物Ａ＝１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−ａｌ−トリアジノ−［６，１−ａ］イソキノリン−
５−（３２） イウム−２−（ＩＨ）−イブ（例２） 化合物Ｂ＝１−（４−クロロフェニル）−１−メトキシ
−ａｓ−トリアジノ−［６，１−ａ）イソキノリン−５
−イウム−２−（ＩＨ）−イブ（例１０） 化合物Ｃ’＝１−（４−クロロフェニル）−ａｓ−）リ
アジノ（６，１−ａ）−イソキノリン−５−イウム−２
−（ＩＨ）−イブ−３−オン（例９）対照化合物ｎ＝１
−（４−クロロフェニル）−ｍｌ−）ＩＪアジノー（６
，１−ａ）イソキノリウム−プロミド（ドイツ公開公報
３，１２８，３８６の例５） アミトリゾチリン＝Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−〔ジペンゾ
〔ａ。

ｄ）−シクロヘキサジエン−５−４１３デン〕プロピル
アミン リドカイン；α−ジエチルアミノ−２，６−シメチルー
アセトアニリド。

要約すれば、本発明の新規化合物は顕著な抗抑制及び抗
不整脈作用を示すと言及できる。式■の化合物の活性は
、マウス及びラットについてテトラペナジン拮抗試験に
関し、絶対用量及び治療指数の双方において、ドイツ公
開公報３，１２８，３８６に開示されている最も強力な
活性の化合物よシも最大１０の１０乗までの大きさであ
る。

レセルピン下垂試験に関し、本発明化合物の活性は、対
照化合物りの活性よシもはるかに高い。

この驚くべきでかつ予見し得え々い作用の増加に加えて
、一般式Ｉの化合物の活性スペクトルは又、それ自身治
療的に非常に好ましい精神安定、鎮痛、局所麻酔及びト
１／モリン作用を示す、ドイツ公開公報３，１２８，３
８６に開示された化合物の活性スペクトルとは質的に異
なっている。

式Ｉの化合物の日用量は、すでに述べたごとく、広範囲
に変化することができ更に種々の因子に依存する。得ら
れた情報から、以下の自答が言及できる。すなわち式■
の化合物の平均経口日用量は、約５〜１５０■であシ、
これは重大な病状においては３００■まで増加できる。

非経口の日用量は約５〜５０ｍ９に＊す６°　、Ｔ余白 以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。

（３）実施例 例１ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−３−クロ
ロ−８８−トリアジノ（：６．１−ａ）イソキノリン−
５−イウム−２−（ＩＨ）−イブの製造 ５１９（０，０１２モル）の１−（４−クロロフェニル
）−３−クロロ−ａｓ−）リアジノ［：６．１−８〕イ
ソキノリウムーノ臂−クロレー）及び５０ｄのエタノー
ル溶液に、０．０１２モルのナトリウムを含有するナト
リウムエチラート溶液を、冷却しながら添加する。３．
２Ｉｉの目的化合物が黄色結晶形で沈殿する。収率７２
％、融点２８３〜２８４℃。

例２ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−■−ト
リアジノ〔βｒ　１−　ａ　）イソキノリン−５−イウ
ム−２−（ＩＨ）−イブの製（３５） エタノールに溶解した４、１　Ｎ　（０，０１モル）の
１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２
−ジヒドロ−ａｓ　−）リアジノ（６，１−ａ〕イソキ
ノリウム−バークロレートの溶液に、１１ｗ１の水酸化
ナトリウム溶液（１モル／ｌ）を添加し次いで水を添加
させ生成物を沈殿させる。かくして目的化合物２．５９
を得る。収率８１チ、融点１４３〜１４５℃。

例３ １−フェニル−１−ヒドロキシ−ａｓ−）リアジノ（６
，１−ａ）イソキノリン−５−イウム−２−（ＩＨ）−
イブの製造 出発物質として１−フェニル−１−ヒドロキシ−１，２
−ジヒドロ−ａｓ　−）リアジノ（６、１−ａ〕−イソ
キノリニウム−バークロレートを用いる以外は例２に従
って操作する。目的化合物を収率７８チで得る。融点１
４６〜１４７℃。

例４ ｌ−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ａｓ
　−）リアジノ［６，１−ａ：ｌイソキ（３６） ノリノー５−イウム−２−（ＩＨ）−イブの製造 出発物質として１−（４−フルオロフェニル）＝１−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−ａｓ　−）リアジノ［６
，１−ａ］イソキノリウム−エタンスルホネートを用い
る以外は、例２に従って操作する。目的化合物を収率７
２チで得る。融点１１３〜１１４℃。

例５ １−　（３−）　ＩＪフルオロメチル−フェニル）−１
−ヒドロキシ−ａ＠−）リアジノ〔６，１−１〕イソキ
ノリン−５−イウム−２−（ＩＨ）−イブの製造 出発物質として１−（３−）リフルオロメチル−フェニ
ル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ａｓ　−）
リアジノ［６，１−ａ：ｌイソキノリニウム−プロミド
を用いる以外は例２に従って操作する。目的化合物を収
率６８チで得る。融点１５８〜１５９℃０　゛　以下余
白 例６ ｌ−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１０
−クロロ−ａｍ　−）リアジノ〔６，１−ａ）イソキノ
リン−５−イウム−２−（ＩＨ）−イブの製造 出発物質として１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−１０−クロロ−ａＳ−ト
リアジノ（６，１−ａ：ｌイソキノリウム−クロリドを
用いる以外は例２に従って操作する。目的化合物を収率
６５チで得る。融点１５０〜１５１　℃。

例７ ４−フェニル−４−ヒドロキシ−ａｓ　−）　！Ｊアジ
ノ［１，６−ａ］キノリン−１１−イウム−３−（４Ｈ
）−イブの製造 エタノールに溶解した３、６　＃　（０，０１モル）の
４−フェニル−ａｓ−）リアジノ（１，６−ａ：ｌキノ
リウムーノや一クロレートの溶液を、１１ゴの４チ水酸
化す）　ＩＪウム溶液を添加する。目的化合物２．５ｙ
が沈殿し、収率９１チを得る。融点１３７〜１３８℃。

例８ １．３−ジフェニル−１−ヒドロキシーヒリド［２，ｌ
−１１−ａｓ−）リアノン−５−イウム−２−（ＩＨ）
−イブの製造 出発物質として１，３−ジフェニル−ピリド［２，１−
ｆ］−ａｓ−）リアジニウム−バークロレートを用い、
更に反応媒体としてエタノールの代シにアセトニトリル
を用いる以外は、例７に従って操作する。目的化合物を
収率９３係で得る。

融点１６８〜１６９℃。

例９ ｌ−（４−クロロフェニル）−ａｓ−）リアジノ（：６
．１−ａ：）イソキノリン−５−イウム−２−（３Ｈ）
−イブ−３−オンの製造アセトニトリルに溶解した１ｇ
（０，００２２モル）のＮ−アミノ−１−イソキノリル
−（４−クロロフェニル）、−Ｎ／−エトキシカルがニ
ル−ケチミン−バークロレートの溶液に、２ｍｌの１０
係炭酸す）　ＩＪウム水溶液を添加する。短時間抜生成
物（３９） が沈殿する。かくして目的化合物０．５ｇを収率７４チ
で得る。融点３１０℃（分解）。

例１０ １−（４−クロロ７エール）−１−メトキシ−ａｍ　−
）リアジノ（６，１−ａ）イソキノリン−５−イウム−
２−（ＩＨ）−イブの製造１−　（４−りｏロフェニル
）　−ａＳ−トリアジノ（６，１−ａ）イソキノリウム
−バークロレートを、例１で記載したと同様の方法でメ
タノールと反応させる。目的化合物を収率８３チで得る
。融点１５８〜１５９℃。

例１１ ３−クロロ−１−（ｐ−クロロフェニル）−１，２−ジ
ノドローａｓ　−）リアジノ〔６，１−ａ〕イソキノリ
ン−５−イウム−２−（ＩＨ）−イブの製造 １．５＃（０，００４モル）の３−クロロ−１−（ｐ−
クロロフェニル）　−ａｓ　−）リアジノ〔６゜１−ａ
〕イソキノリウムーノや一りロレートヲ白金−木炭触媒
０．０５ｆＩの存在下、０．３４．９　（０，００４１
（４０） モル）の酢酸ナトリウム及び３０ｍ１の酢酸混合物中で
等量の水素を用い水素添加する。触媒を濾別し次いで濾
液を蒸発させる。残留物を５ｍｌのアセトニトリルに溶
解し、次いで１ｍｌの７０係過塩素酸を添加する。沈殿
した生成物を濾別し次いでエタノールに溶解する。溶液
の声を、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加し９に調節
ししかる抜水ｌＱｄを添加する。結晶性の目的化合物０
．１３．９を収率３０嗟で得る。融点１１０〜１１３℃
（二塩化メタン及び石油エーテル混合物から）。

例１２ １−（４−１０ロフエニル）−１−メトキシ−■−トリ
アジノ（６，１−ａ〕イソキノリン−５−イウム−２−
（ＩＨ）−イブの製造４、Ｉ　ＩＩ（０，０１モル）の
１−（４−クロロフェール）−１−ヒドロキシ−１，２
−ジヒドロ−Ｉ−トリアジノ［：６．１−ａ］イソキノ
リウム−パー　りｏレート及び１０ｒｎｌのエタノール
溶液に、１６ｍＡ！の水酸化ナトリウム溶液（１モル／
ｌ）を添加し、しかる後１．２６．９（０，０１モル）
の硫酸ジメチルを１５℃以下の温度で添加する。かくし
て目的化合物２．９１を得る。収率９０チ、融点１５８
〜１５９℃。

特許出願人 工ジット　ジェジセルベジェセティ　ジャール特許出願
代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 （４３） 第１頁の続き ０発　明　者　ジェルジー　ハヨース　ハンガリー国３
６ ＠発明者　バール　ベンコー　ハンガリー国＠発明者　
ラースロー　パツロシ　ハンガリー国ユ　／ア ＠発明者　ルユザペテーツ　ハンガジー［０発　明　者
　力タリノ　グラッセル　ハンガジー［ｏ発　明　者　
エニケー　ツイルト　ハンガリー国ア、２４ ７２６− 、ブタペスト１．リスニヤイ　ウッツア、３４、ブタペ
スト１２．タルチヤイベ、ウツツア。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： ３ （式中、Ｒ１はＣ１〜、。アルキル、０３〜６シクロア
   ルキルモシくはフェニル、ナフチルモジくハフェニルー
   （Ｃ１〜４アルキル）（ここで、後者の三種の基のアリ
   ール基は所望により１種又はそれ以上のハロゲン、ニト
   ロ、トリフルオロメチル、アミン、ヒドロキシ、０１〜
   ４アルキルおよび／又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有
   する）であり；Ｒ２ハ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オ
   キソ、０１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はフェ
   ニルもしくはナフチル（ここで、後者の二種の基は所望
   によシ１種又はそれ以上のハロダン、ニトロ、トリフル
   オロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルお
   よび／又はＣ４〜４アルコキシ置換基を有する）であシ
   ； Ｒ３は水素、ヒドロキシ、又は０１〜４アルコキシであ
   シ； ２はブタ−１，３−ジェニル又は一般式（ａ）：又は一
   般式（ｂ）： で表わされる基であり、更に Ｘは水素又はハロゲンである） で表わされる「双性イオン」型化合物および該化合物の
   異性体。 ２．前記２が一般式（ｂ）の基であり、更にＸが水素で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、前記Ｒ１が４位においてハロダンによシ所望により
   置換されたフェニル、好ましくけ４−クロロ−フェニル
   である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物
   。 ４、１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−ａ
   ｍ−）リアシノー（６，１−ａ）インキノリン−５−イ
   ウム−２−（ＩＨ）−イブである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５．１−（４−クロロフェニル）−ａｓ−）リアシノ（
   ６，１−ａ）インキノリン−５−イウム−２−（３Ｈ）
   −イブ−３−オンである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６．１−（４−クロロフェニル）−１−メトキシ−Ｉ−
   トリアジノ−（６，１−ａ）インキノリン−５−イウム
   −２−（ＩＨ）−イブである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７、一般式： （式中、Ｒ１はＣ１〜１ｏアルキル、０３〜６シクロア
   ルキルもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル−
   （Ｃ４〜４アルキル）（ここで、後者の三種の基のアリ
   ール基は所望により１種又はそれ以上のハロダン、ニト
   ロ、トリフルオロメチル、アミン、ヒドロキシ、Ｃ４〜
   ４アルキルおよび／又はＣ４〜４アルコキシ置換基を有
   する）であシ； Ｒ２ハ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、０１〜４
   アルキル、０１〜４アルコキシ又はフェニルもしくはナ
   フチル（ここで、後者の二種の基は所望によ９１種又は
   それ以上のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ア
   ミノ、ヒドロキシ、０１〜４アルキルおよび／又は０１
   〜４アルコキシ置換基を有する）であシ； （Ω） Ｒ３は水素、ヒドロキシ、又はＣ１〜４アルコ中シであ
   シ； ２はブタ−１，３−ジェニル又は一般式（１）：又は一
   般式（ｂ）： で表わされる基であシ、更Ｋ Ｘは水素又はハロゲンである） で表わされる「双性イオン」型化合物の製造方法であっ
   て、 ａ）一般式■： 以下余白 （４） ５ ・　（式中、Ｒ１＃　Ｒ２＋　Ｒ５＊　Ｘおよび２は先
   に定義した意味であシ、更にＡ−はアニオンを表わす）
   で表わされる化合物を塩基と反応させるか、又はｂ）　
   一般式１（式中、Ｒｓは０１〜４アルコキシである）で
   表わされる化合物を得るため、一般式■：（式中、Ｒ，
   、Ｒ２，Ａ”″、　ｚオヨヒｘＩＩ′ｉ先１ｔｃ定義し
   た意味である） で表わされる化合物を炭素原子１〜４個を有する金属ア
   ルコラードと反応させるか、又はＣ）一般式Ｉ（式中、
   Ｒ５はヒドロキシである）の化合物を得るため、一般式
   ■の化合物を無機塩基の水溶液と反応させるか、又は ｄ）一般式■： （式中、Ｒ１＊ＺおよびＡ−は先に定義した意味である
   ） で表わされる化合物を、水性媒体中アルカリ金属もしく
   はアルカリ土類金属塩基と反応させるか、又は ・）一般式！（式中％　Ｒ５は水素である）の化合物を
   得るため、一般式■の化合物を還元し次いで得られたジ
   ヒドロ化合物を所望により、単離することなく塩基と反
   応させるか、又は １）一般式１（式中、Ｒ５はＣ４〜４アルコキシである
   ）の化合物を得るため、一般式■（式中、Ｒ５はヒドロ
   キシである）の対応する化合物をアルキル化するか、又
   は ｇ）一般式■（式中、Ｒ２はハロダンである）の化合物
   を得るため、一般式■の化合物をアルカリ金属又はアル
   カリ土類金属塩基と反応させ次いで得られた生成物をハ
   ロダン化剤で処理し、次いで所望によシ、このようにし
   て得られた一般式Ｉの化合物をそれらの異性体に分離す
   ることを含んでなる、前記方法。 ８、　前記方法ａ）において、塩基としてアルカリ金属
   もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩・炭酸水
   素塩又はアルコラ−トラ用いる、特許請求の範囲第７項
   記載の方法。 ９、フルコール、エステル、エーテル又ハケトン中で反
   応を行なう、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、前記方法ｂ）において、反応を、使用するアルコ
   ラードに対応したアルカノール中で行なう、特許請求の
   範囲第７項記載の方法。 １１、前記方法ｂ）において、無水媒体中好ましくはエ
   ーテルもしくは芳香族炭化水素中で、固体アルカリアル
   コラードとの反応を行なう、特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 １２、前記方法Ｃ）において、塩基としてアルカリ水酸
   化物を用いる、特許請求の範囲第７項記載の方法。 １３、前記方法ｄ）において、アルカリ金属もしくはア
   ルカリ土類金属塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化
   カリウム、ナトリウムアルコラード、カリウムアルコラ
   ード、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
   ウムもしくは炭酸水素カリウムを用いる、特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 １４、前記方法・）において、接触水素添加によシ還元
   を行なう、特許請求の範囲第７項記載の方法。 １５、緩衝媒体中、好ましくは酢酸す）　ＩＪウム及び
   酢酸の存在中で触媒パラジウムを用いる、特許請求の範
   囲第１４項記載の方法。 １６、方法ｆ）において、アルΦル化剤としてハロダン
   化アルキルもしくは硫酸シアルキルを用いる、特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 １７、有効成分として、一般式Ｉ： （式中、ＲはＣアルキル、Ｃ３〜６シクロア１　１〜１
   ０ ルキシもしくはフェニル、ナフチルもしくはフェニル−
   （Ｃ１〜４アルキル）（ここで、後者の三種の基のアリ
   ール基は所望により１種又はそれ以上のハロダン、ニト
   ロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ４〜
   ４アルキルおよび／又はＣ１〜４アルコ中シ置換基金有
   する）であシ； Ｒ２Ｆｉ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ４〜
   ４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又ハフエニルもしくは
   ナフチル（ここで、後者の二種の基は所望によ９１種又
   はそれ以上のハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、
   アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよび／又は０
   １〜４アルコキシ置換基を有する）であり： Ｒ５は水素、ヒドロキシ、又はＣ４〜４アルコキシであ
   り； ２はブタ−１，３−ジェニル又は一般式（ａ）：又は一
   般式（ｂ）： で表わされる基であり、更に Ｘは水素又はハロダンである） で表わされる「双性イオン」型化合物又は該化合物の異
   性体の少なくとも一種の化合物を適当な不活性医薬固体
   もしくは液体担体と共に含んでなる医薬組成物。 １８、有効成分として、１−（４−クロロフェニル）−
   １−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジノ［６，１−ａ〕イン
   キノリン−５−イウム−２−（ＩＨ）−イブ、 １−（４−クロロフェニル）　−ａｓ−）リアジノ（６
   ，１−ａ）インキノリン−５−イウム−２−（ＩＨ）−
   イブ−３−オン、 １−（４−クロロフェニル）−１−メトキシ−ａｓ−ト
   リアジノ［６，１−ａ〕イソキノリン−５−イウム−２
   −（ＩＨ）−イブを含んで成る、特許請求の範囲第１７
   項記載の医薬組成物。 以下衆目 （１１）