JPS594425B2 - 置換ビス（アミジノ尿素）の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミジノ尿素（またカルバミルグアニジン、カ
ルバモイルグアニジン、グアニル尿素またはアミノイミ
ノメチル尿素とも称する）の製造方法に関し、更に詳細
には中間体としてイソチオビユーレツトを用いるビス（
アミジノ尿素）の製造方法に関する。

置換されたアミジノ尿素、即ち式 式中、Ｑは脂肪族、脂環式または芳香族基であり、そし
てＵは水素または脂肪族基である、を有する化合物はい
くつかの方法で製造されている。

これらの化合物は例え工式Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝０のイソシアネ
ートを当業者にとつてはよく知られた条件下で、式Ｕ−
ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２の置換されたグアニジンと反応させて
製造することができる。かかる方法は、Ｃｕｒｄ，．Ｆ
．Ｈ．Ｓ．；Ｄａｖｅｙ．Ｄ．Ｇ；ＲｉｃｈａｒｄｓＯ
ｎ，．Ｄ．Ｎ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．ｌ９４９、１
７３２−１７３８に記載されている。 オＲ＝Ｈである
場合のこのタイプの方法はＷａｌｌｓ）１９７０年１１
月１０日付の米国特許第３５３９６１６号明細書に記載
されている。

式のモノ置換されたアミジノ尿素は英国特許第１１９４
８３５号明細書に記載されている如く、置換された４−
アルキル− ４ −イソチオビユーレツトのアンモノリ
ンスによつて製造されている。Ｃｕｒｄ）Ｆ．Ｈ．Ｓ．
；Ｄａｖｅｙ，．Ｄ．Ｇ．；ＲｉｃｈａｒｄｓＯｎ，．
Ｄ．Ｎ．；及びＡｓｈｗＯｒｔｈＳ．ｄｅＢ．、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ．ｌ９４９、１７８９一１７４５、の方
法は、ｌ−（ ｐ −クロルフエニル）− ４ ＝メチ
ル− ４ −イソジチオビユーレツトとイソプロピルア
ミンとの無溶媒またはメタノール中での反応及びメタノ
ール中での１−（ ｐ −クロロフエニル）− ４ −
メチル−４−イソジチオビユーレツトとメチルアミンと
の反応を明らかにしている。殊にＣｕｒｄ等は脂肪族ジ
アミンから出発するビス（アミジノ尿素）の合成を考慮
しなかつたために、上記の文献にはビス（アミジノ尿素
）の合成に際して生じる問題及び溶媒の臨界的性質につ
いて開示されていない。かくして、式 式中、Ｑ壮脂肪族または脂環式基であり、そしてＴは２
価の脂肪族、脂環式もしくは複素環式基またはその組合
せである、を有するビス（アミジノ尿素）を合成する際
に生じる困難性を述べた文献は発表されていない。

かかろビス（アミジノ尿素）を合成する際に用いる試薬
及び溶媒を注意して選定しなければ、反応は極めて徐々
に進行するか或いは全く進行せず、：ε所望の生成物を
単離することが困難である。本発明の目的は置換された
ビス（アミジノ尿素）の合成方法を提供することである
。更に一つの目的はかかるビス（アミジノ尿素）を良好
な収率で合成する方法を提供することである。更に一つ
の目的はかかるビス（アミジノ尿素）を容易に分離し且
つ精製し得る方法によつて合成することである。更に本
発明の目的は式式中、ＺはＣ６〜Ｃ８アルキル基又はシ
クロヘキシルメチル基を表わし、／ Ｙは−ＣｍＨ２ｍ−Ｎ ＼ ＼ Ｎ−ＣｍＨ２ｎｌ ／ でｍは２もしくは３である）、 （ここ ― −Ｃ２Ｈ４〔Ｎ−Ｃ２Ｈ４−＋２ 又は（−ＣＨ２＋６を表わ※ 〜 そして Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす、のビス（ア
ミジノ尿素）またはその酸付加塩を含成する方法を提供
するものである。

本発明に従えば、式 さし 傘 式中、Ｙ及びＲは上に定義したとおりである、のア
ミノ化合物と反応させることにより製造される。

本反応に対する溶媒は全ての不活性有機溶媒であり得る
が、イソチオビユーレツトをその酸付加塩の形で反応さ
せる場合には、好適な溶媒は有機有極性ヒドロキシル溶
媒である。

本方法はＯ′ｃ乃至１００℃間の温度で行うことができ
る。

本発明の好適な具体化例によれば、式 式中、Ｙ及びＲは上に定義した通りである、の化合物と
反応させることによつて製造される。

適当な溶媒と使用は好適な方法を有利にするために重要
である。溶媒は有機有極性ヒドロキシル溶媒でなければ
ならない。この目的に対して、「有機性溶媒］とは誘電
率が１５よりも大である溶媒を意味する。かかる溶媒に
は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロ
パノール及び２−ブタノールが含まれる。有機有極性ヒ
ドロキシル溶媒が１８よりも大い誘電率を有することが
殊に好ましい。

かかる溶媒には、メタノール、エタノール、１−プロパ
ノール及びイソプロピルアルコールが含まれる。好適な
方法はＯ℃乃至１００℃間、好ましくは２０〜８５℃の
温度で行うことができる。本発明の方法に用いるイソチ
オビユーレツトにおけるＺ基はＣ６〜Ｃ８アルキル基又
はシクロヘキシルメチル基を表わし、かくして代表的な
Ｚ基はヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、シク
ロヘキシルメチル等である。

本発明の方法に用いる式 の脂肪族ジアミンにおけるＹ基には次のものが含まれる
：１・６−ヘキサンシール、１・４−ピペラジンビス（
２・１−エタンシール）、１・４ピペラジンビス（３・
１−プロパンシール）、３メチル−３−アザ−１・５−
ペンタンシール等。

本発明の方法に用いる化合物におけるＲ及びＲ′に対し
て適する低級アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が含まれる。イソ
チオビユーレツト酸付加塩と脂肪族アミノ基を含む化合
物と間の反応を、該試薬をメタノール、エタノールまた
は２−プロパノールに２０℃〜８５℃で溶解または懸濁
させて行うことが好ましい。

最も好適な溶媒はメタノールである。この反応は通常数
時間ないし数日の範囲の期間で終了する。次に生成物を
当業者にとつてはよく知られた普通の方法で単離するこ
とができる。好適な方法は酸付加塩形における１一置換
−４アルキル−４−イソチオビユーレツトを用いて行わ
れるので、アミジノ尿素の対応する酸付加塩が得られる
。

イソチオビユーレツトの塩形の使用はより速い反応を起
こし、アミジノ尿素の塩が遊離塩基形よりも更に容易に
単離される。本発明の方法に用いる１一置換−４−アル
キル４−イソチオビユーレツト及び塩は当分野において
公知の方法で製造することができる。

好適な方法は式Ｚ−Ｎ−Ｃ＝０のイソシアネートとＳア
ルキルイソチオ尿素、好ましくはＳ−メチルイソチオ尿
素とを適当な溶媒中にて００乃至８０℃間の温度で反応
させることである。この反応に対して適する溶媒には水
及び水混和性有機溶剤例えばＣ１〜３アルコール、アセ
トン、テトラヒドロフラン及びｐ−ジオキサンが含まれ
、これらを単独でまたは水との混合物として用いる。ま
た、１一置換−４−アルキル−４−イソチオビユーレツ
トは他の方法によつて、注目に値するものとしては例え
ばＢｉｒｔｈｗｅｌｌ．Ｓ．：ＣｕｒｄｌＦ．Ｈ．Ｓ．
；Ｈｅｎｄｒｙ，．Ｊ．Ａ．：及びＲＯｓｅｌＦ．Ｌ．
、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．（ＬＯｎｄＯｎ）、１９４８
、１６４５並びにＬａｋｒａ，．Ｈ．ａｎｄＤａｉｎｓ
，．Ｆ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．５ｌ．２
２２Ｏ（１９２９）に記載された如きチオビユーレツト
のアルキル化によつて製造することができる。

本発明の好適な方法に用いるイソチオビユーレツト塩は
１当量の酸を含んでいる。

即ち、一塩基酸１モル、二塩基酸％モル等をイソチオビ
ユーレツト１モル当りに用いる。当業者にはよく知られ
ている如く、イソチオビユーレツトは比較的に弱い塩基
であるので、酸付加塩を生成させるために比較的強酸を
用いる必要がある。適当な酸は約５よりも小さいＰＫａ
値を有するものである。かくして約５よりも小さいＰＫ
ａ値を有する無機酸及び強有機酸がイソチオビユーレツ
ト塩を製造する際に利用される。適当な酸には、塩化水
素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸等が含まれる。好適な方法は２モルの１一置
換−４−アルキル−４−イソチオビユーレツト塩と上記
の脂肪族ジアミンとを反応させて行われる。

Ｙが１個またはそれ以上の窒素原子を含んでいる上記式
のビス（アミジノ尿素）を製造するために本発明の方法
を用いる場合、困難に遭遇するが、本方法の殊に好適な
具体化例によつてこれを克服することができる。

イソチオビユーレツト塩２モルを式式中、Ｙは上に定義
した通りである、 の化合物１モルと反応させた場合、生ずるビス（アミジ
ノ尿素）は二酸塩及び酸２モルよりも多く含む塩の混合
物として得られる。

かくして、粗製の生成物の実験式は度々ビス（アミジノ
尿素）１モル当り酸の２．３〜２．５モルを含んでいる
。粗製の物質を精製する際に、高級塩は回収困難または
不可能であり、酸２モルを含む塩のみが単離され得る。
かくして全体の収率は最高値よりも劣る。イソチオビユ
ーレツト遊離塩基及び対応するイソチオビユーレツト酸
付加塩の混合物を脂肪族ジアミンと反応させることによ
り、収率を改善することができ、そして生成物の精製を
簡単になし得ることを見出した。この混合物におけるイ
ソチォビユーレツト遊離塩基及びイソチオビユーレツト
酸付加塩の割合ぱ、理論量の２当量（化学量論的量）に
等しいかまたはこれより大（好ましくは大）であるイソ
チオビユーレツトの総量になるように、しかし酸の総量
は理論量の２当量よりも小になるように選ぶべきである
。この割合を適当に選んだ場合、粗製の生成物は酸２モ
ルを含む本質的にビス（アミジノ尿素）の酸付加塩であ
る。この条件下で、粗製の生成物の収率がより大きくな
り、副生成物の生成は少なくなり、従つて続いての精製
において所望の生成物の損失が小さくなる。最高収率に
するために、イソチオビユーレツト遊離塩基及びイソチ
オビユーレツト塩対含窒素脂肪族ジアミンの正確な比の
選択は本方法に用いる特定の脂肪旅ジアミンによつてい
くぶん変えることができる。各々の場合における最適比
の決定は本明細書の範囲において、当業者の能力の範囲
内にある。この比は一般に含窒素脂肪族ジアミン１モル
当り、イソチオビユーレツト（遊離塩基として）０．０
５〜０．７モル及び酸（イソチオビユーレツト酸付加塩
形において）１．４〜１．９５モルの範囲であろう。実
施例 １ 本実施例は本発明の方法による１・４−ビス〔３−（シ
クロヘキサンメチルカルバミルグアニジノ）プロピル〕
ピペラジン塩の製造を説明するものである。

マグネツト・スターラ一を備えた容量２５０ｍ１のフラ
スコに、水１５ｍ１中の水酸化カリウム５．６７（０．
１モル）の溶液を導入した。

次にＳ−メチルイソチウロニウム硫酸塩１３．９ｙ（０
．０５モル、０．１当量）を加えた。次いでこの懸濁液
をテトラヒドロフラン３０ｍ１で希釈した。テトラヒド
ロフラン３０ｍ１中のシクロヘキサンメチルイソシアネ
ート１３．９７（０．１モル）の溶液を撹拌しながら滴
下し、一方フラスコを氷水中で冷却した。

テトラヒドロフランの大部分を回転蒸発機上で除去した
。少量の水を添加した後、生じた油を水相から塩化メチ
レンで数回抽出した；合液した有機相を水で洗浄し、無
水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥した。ｆ過しそして蒸発させ、１
−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４−イソチオビ
ユーレツトのやや濁つた油２１．６７を得た。上記の油
１４．３７をイソプロピルアルコール２８ｍ１に溶解し
、この溶液をｆ過し、氷浴中で冷却しながら濃塩酸６．
８ｍｅで酸性にした。

固体の沈殿物を生じた。ジエチルエーテル２５ｍ１を加
え、この混合物を撹拌し、そして沢過した。１−シクロ
ヘキサンメチル−４−メチル−４−イソチオビユーレツ
ト塩酸塩６．２７を回収した。

融点１７７〜１８１−℃。無水エタノールから再結晶後
の融点１８０〜１８１．５℃。上記の１−シクロヘキサ
ンメチル−４−メチル４−イソチオビユーレツトの油５
．４７（２３．５ミリモル）をイソプロピルアルコール
２５ｍ１に溶解し、メタンスルホン酸２。

２６７（２３．５ミリモル、１．５３ｍ１）を加えた。

１−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４−イソチオ
ビユーレツトメタンスルホン酸塩の濃厚な白色沈殿物が
生じ、このものを沢過し、イソプロピルアルコール及び
ジエチルエーテルの混合物で洗浄した。

エタノールから再結晶後、融点は１８５〜１８６．５℃
であつた。１−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４
イソチオビユーレツト塩酸塩１．０４５ｙ（３．９３ミ
リモル）及び１・４−ビス（３−アミノプロピノ ル）
ピペラジン３９４叩（１．９７ミリモル）をメタノール
５ｍ１に溶解し、室温で７日間放置した。

ジエチルエーテルを加えた際、油が沈殿し、このものを
エーテルと共に砕解し、吸湿性の結晶性物質、１・４−
ビス〔３−（シクロヘキサンメチル）カルバミルグアニ
ジン）プロピル〕ピペラジンニ及び三塩酸塩（ＨＣｌの
実測値２，５モル）を得た、融点１１５〜１２０′ＣＯ
ｌ−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４イソチオビ
ユーレツトメタンスルホン酸塩６５７′） （０，２モ
ル）をメタノール１００ｍ１中で攪拌し、懸濁液を得た
、滴下ロードを介して、メタノール３０ｍ１中の１・４
−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン２０ｆ（０．
１モル）の溶液を加えた。

追加のメタノール２０ｍ１をロードを介して加えた。こ
の反応混合物を５日間放置した。次にこの透明な溶液を
攪拌しながらジエチルエーテル約１１で処理した。生じ
た白色沈殿物を沢紙上に捕集し、ジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥し、エタノールから再結晶し、１・４−ビス
〔３−（シクロヘキサノメチルカルバミルグアニジノ）
プロピル〕ピペラジンジメタンスルホン酸塩、融点１７
８〜１８０℃、を得た。実施例 本実施例は本発明の方法による１．４−ビス〔３−（Ｔ
ｅｒｔ−オクチルカルバミルグアニジノ）プロピル〕ピ
ペラジンの製−造を説明する。

Ｓ−メチルイノチウロニウムアイオダイド１５．３Ｖ（
０．０７モル）を無水アセトン７５ｍ１に溶解し、トリ
エチルアミン１１ｍ１を加え、一方この溶液を氷浴中で
冷却した。

アセトン１０ｍｅに溶解したＴｅｒｔ−オクチルイソシ
アネート１０．８７７（０，０７モル）を約５分間にわ
たり滴下した。直ちに沈殿物を生じた。この混合物を３
％時間攪拌した。沈殿物をｆ別し、沢液を水で処理し、
冷蔵庫中に一夜放置した。生じたゴムをデカンテーシヨ
ンによつて水から分離し、ジエチルエーテルに溶解した
。この溶液を水で抽出し、エーテルを室温でストリツピ
ングし、透明な油１５．３７を得た。この油７７をイソ
プロピルアルコール３０ｍ１に溶解し、濃塩酸２．９Ｔ
ｒ１１を滴下した。生じた懸濁液をジエチルエーテル１
５ｍ１で処理し、白色沈殿物を▲紙上に捕集し、イソプ
ロピルアルコールから再結晶し、１−Ｔｅｒｔ−オクチ
ル−４−メチル−４イソチオビユーレツト塩酸塩、融点
１８７〜１９０℃、３．８７を得た。上で得られた油８
ｙをイソプロピルアルコール３０ｍ１に溶解し、攪拌し
且つ冷却しながら９８％メタンスルホン酸３．２ｆ７（
２．２ｍ１）を滴下した。

フラスコの側面をこすつて沈殿を開始させた。沈殿物を
捕集し、イソプロピルアルコール及びジエチルエーテル
の混合物で洗浄し、イソプロピルアルコールから再結晶
し、１−Ｔｅｒｔ−オクチル−４メチル−４−イソチオ
ビユーレツトメタンスルホン酸塩、融点１４１〜１４４
℃、４．９７を得た。上で製造した１−Ｔｅｒｔ−オク
チル−４−イソチオビユーレツト塩酸塩３７（０．０１
０６モル）及び１・４−ビス（３−アミノプロピル）ピ
ペラジン１．０７７（０．００５３モル）をメタノール
１０ｍ１に溶解し、一夜放置した。この溶液をエーテル
１５０ｍｅで処理し、２時間冷凍した。沈殿物を生じ、
このものを捕集し、エーテルと共に砕解し、乾燥し、１
・４−ビス〔３−（Ｔｅｒｔ−オクチルカルバミングア
ニジノ）プロピルピペラジンニ及び三塩酸塩（ＨＣｌの
実測値２．２モル）の混合物３ｙを得た、融点１３５〜
１３９℃、泡立つ。実施例本実施例は本発明の方法によ
る１・４−ビス〔３−｛（２−エチルヘキシル）−カル
バミルグアニジノ｝プロピル〕ピペラジンの合成を説明
する。

Ｓ−メチルイソチウロニウムアイオダイド１５．３（０
．０７モル）をトリエチルアミン１１ｍ１を含むアセト
ン７５ｍ１に溶解した。

アセトン１０ＩＬ′に溶解した２−エチルヘキシルイソ
シアネート１０．９Ｖ（０．０７モル）を滴下し、この
混合物を２時間放置した。生じた沈殿を▲別し、沢液を
水５００ｍ１で処理した後、油を得た。このものを冷イ
ソプロピルアルコールに溶解し、溶液が酸性になるまで
、濃塩酸を滴下した。攪拌し且つ冷却した際に生じた沈
殿物を捕集し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥
し、１−（２−エチルヘキシル）−４−メチル−４−イ
ソチオビユーレツト塩酸塩、融点１２８〜１３０℃、を
得た。上で製造した油約９．４ｙをイソプロピルアルコ
ール２０ｍ１に溶解し、９８％メタンスルホン酸３．８
ｙを加えた。

生じた沈殿物を沢紙上に捕集し、イソプロピルアルコー
ルで洗浄し、イソプロピルアルコールから再結晶し、１
−（２−エチルヘキシル）−４−メチル−４−イソチオ
ビユーレツトメタンスルホン酸塩を得た。融点１１２〜
１４４℃。上で製造した１−（２−エチルヘキシル）−
４一メチル一４−イソチオビユーレツト塩酸塩１．５７
（０．００５３モル）及び１・４−ビス（３−アミノプ
ロピル）ピペラジン０．５３７（０．００２６６）モノ
（ハ）をメタノール３ｍ１に溶解し、数時間放置した。

次にこの反応混合物をジエチルエーテル約１５０７ｎ１
で処理し、３日間冷凍した。次にエーテルをデカンテー
シヨンし、新しいエーテルを加え、沈殿を、固化するま
で砕解した。次に沈殿物を沢紙上に捕集し、乾燥し、１
・４−ビス〔３｛（２−エチルヘキシル）カルバミルグ
アニジノ｝プロピル〕ピペラジンニ及び三塩酸塩（ＨＣ
ｌの実測値２．２モル）の混合物を得た。

融点８５〜１２０℃。実施例 本実施例は１・１０−ビス（シクロヘキサンメチルカル
バミルアミジノ）−１・４・７・１０テトラメチル−１
・４・７・１０−テトラアザデカンの合成を証明する。

１−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４イソチオビ
ユーレツト塩酸塩３．１９７（０．０１２モル）及び１
・４・７・１０−テトラメチルトリエチレンテトラアミ
ン１．２１ｙ（０．００６モル）をメタノール１０ｍ１
に溶解し、２日間放置した。

次にジエチルエーテル２００ｍ１を加え、この混合物を
一夜冷蔵庫内に放置した。エーテルをデカンテーシヨン
し、残渣を新しいジエチルエーテルと共に砕解し、固化
するまで冷却し、沢紙上に捕集し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥し、１・１０−ビス（シクロヘキサンメチ
ルカルバミルアミジノ）−１・４・７・１０−テトラメ
チル−１・４・７・１０−テトラアザデカンニ及び三塩
酸塩の混合物（ＨＣｌの実測値２．５モル）を得た、融
点１００〜１２０℃、沸騰を伴う。実施例 Ｖ 本実施例は本発明の方法による１・６−ビス（シクロヘ
キサンメチルカルバミルグアニジノ）ヘキサンの合成を
説明する。

実施例１に述さた如くして製造した１−シクロヘキサン
メチル−４−メチル−４−イソチオビユーレツト塩酸塩
２．６５８７（０．０１モル）及び１・６−ヘキサンジ
アミン０．５８ｙ（０．００５モル）をメタノール８ｍ
１に溶解し、一夜放置した。

次にジエチルエーテル３００ｍｅを加え、この混合物を
冷凍した。生じたゴム状の沈殿をエーテルと共に砕解し
、固体を生じ、このものを捕集し、そして乾燥し、１・
６−ビス−（シクロヘキサンメチルカルバミルグアニジ
ノ）ヘキサンニ及び三塩酸塩の混合物（ＨＣｌの実測値
２．６モル）１．７７を得た、融点１２０〜１３２℃で
泡状、１５８℃で融成物。１−シクロヘキサンメチル−
４−メチル−４イソチオビユーレツトメタンスルホン酸
塩３．２５７（０．０１モル）及び１・６−ヘキサンジ
アミン０．５８７（０．００５モル）をメタノール１０
ｍ１にノ懸濁させ、はげしく撹拌し、約２週間放置した
。

沈殿物をジエチルエーテルと共に砕解し、沢過して捕集
し、エタノールから再結晶し、１・６−ビス（シクロヘ
キサンメチルカルバミルグアニジノ）ヘキサンジメタン
スルホン酸塩を得た。融点：１１０〜１１３℃で半融（
Ｓｉｎｔｅｒ）、１２３℃で溶融。実施例 本実施例は本発明の方法による１・４−ビス〔２−（シ
クロヘキサンメチルカルバミルグアニジノ）エチル〕ピ
ペラジンの合成を説明する。

１−シクロヘキサンメチル−４−メチル−４イソチオビ
ユーレツトメタンスルホン酸塩６，５ｙ（０．０２モル
）及び１・４−（２−アミノエチノのピペラジン１．７
７（０．０１モル）を共にメタノール１０ｍ１中で混合
し、生じた懸濁液を１週間放置した。

沈殿物を捕集し、冷メタノールと共に砕解し、再び捕集
し、メタノールで洗浄し、乾燥し、メタノールから再結
晶し、１・４−ビス〔２（シクロヘキサンメチルカルバ
ミングアニジノ）エチル〕ピペラジンジメタンスルホン
酸塩３．６７を得た。融点１９２〜１９３．５℃ｏ実施
例 本実施例は本発明の好適な方法による１．４ビス〔３−
（ヘキシルカルバミルグアニジノ）プロピル〕ピペラジ
ンジメタンスルホン酸塩の合成を説明するものである。

Ｓ−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩 １３６．６ｙ（０．６２６モル）及びトリエチルアミン
９５１１１（６９ｙ、０．６８モル）（過剰でも無害）
をアセトン５２５ＴＩ１１中で混合した。

この溶液を攪拌し、氷浴中で冷却した。ｎ−ヘキシルイ
ソシアネート７９．７７（０．６２６モノ（ハ）を加え
た。氷浴を取り除き、溶液を約２時間攪拌した。この溶
液を氷冷水約２ｆ上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。合液したＣＨ２Ｃｌ２フラクシヨンを水で洗浄し、
無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥した。沢過及び蒸発させ、粗製
の遊離１−ヘキシル−４−メチル−４イソチオビユーレ
ツト約１５６．５７を得た。上記のイソチオビユーレッ
ト塩基１５６．５７を酢酸エチル７５０ｍ１に溶解し、
機械的に攪拌し、氷浴中で冷却した。これにＰＨ値が明
らかに酸性になるまで（ＰＨ紙、ＰＨ〈３）、ＣＨ３Ｓ
Ｏ３Ｈ約６０７（０．６３モル）を徐々に加えた。生じ
た濃厚な懸濁液を２〜３時間冷凍した。次に沈殿物を捕
集し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空下にて室温で乾燥し
た。収量１８２ｙ（イソシアネートを基準にして理論量
の９３％）、無色の固体、融点１２８〜１２９℃ｏ約４
２０ｍ１のイソプロピルアルコールから再結晶し、融点
１２９〜１３０．５℃の１−ヘキシル一４−メチル−
４ −イソチオビユーレツトメタンスルホン酸塩の白色
結晶１６７ｙを得た。

全体の収率はイソシアネートを基準にして８５％・上記
のィソチオビユーレツト酸付加塩２．７８ｙ（８．９ミ
リモル）、ィソチオビユーレツト遊離塩基０．３Ｖ（
１．４４ミリモル）及び１・４−ビス（３−アミノプロ
ピル）ピペラジン０．９Ｖ（４．８ミリモル）をイソプ
ロピルアルコール５ｍ１中で混合し、２時間還流させた
。

冷却し、結晶を入れ、そして冷凍した際、生成物が晶出
し、融点１０８〜１１８℃の生成物２．５６Ｖ（理論量
の７３％）を得た。イソプロピルアルコール（約２ｍ１
／ ｙ）から再結晶して収率は約９５％に増加し、真空
下にて５５℃で乾燥した後、融点１１７〜１２０℃（未
補正）の白色固体、１・４−ビス〔３−（ヘキシルカル
バミルグアニジノ）プロピル〕ビペラジンジメタンスル
ホン酸塩の全体の収率約６３％を得た。

なお、本発明の態様を要約して示せば以下のと述おりで
ある。

（１） 一般式 式中、ｚはＣ６〜Ｃ８アルキル基又はシクロヘキシルメ
チル基を表わし、そしてＲ’は低級アルキル基を表わす
、 の１−置換− ４ −低級アルキルーイソチオビユウレ
ツト又はその酸付加塩を、不活性有機溶媒中にて、一般
式−（ここでｍは２もしくは３である）、 を表 わし、そして Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす、のアミノ化
合物と反応させることを特徴とする式式中、Ｒ、Ｙ及び
Ｚは上記の通りである、のビス（アミジノ尿素）又はそ
の酸付加塩の製造方法。

（２）該１−置換−４−低級アルキル−４−イソチオビ
ユウレツトを酸付加塩の形で反応させ、そして該有機溶
媒が有極性ヒドロキシル溶媒である上記（１）記載の方
法。

（３）該有機有極性ヒドロキシル溶媒がメタノールであ
る上記（２）記載の方法。

（４）該有機有極性ヒドロキシル溶媒がエタノールであ
る上記（２）記載の方法。

（５）該有機有極性ヒドロキシル溶媒がイソプロピルア
ルコールである上記（２）記載の方法。

（６）該イソチオビユウレツトの酸付加塩が塩酸塩であ
る上記（２）記載の方法。（７）該イソチオビユウレツ
トの酸付加塩が臭化水素塩である上記（２）記載の方法
。

（８）該イソチオビユウレツトの酸付加塩がヨウ化水素
酸塩である上記（２）記載の方法。

（９）該イソチオビユウレツトの酸付加塩が硫酸塩であ
る上記（２）記載の方法。

ａω 該イソチオビユウレツトの酸付加塩がメタンスル
ホン酸塩である上記（２）記載の方法。

ＡＯ該イソチオビユウレソトを遊離塩基と酸付加塩の混
合物の形で用い、該遊離塩基と酸付加塩の割合を、イソ
チオビユウレツトの総量が化学量論的量に等しいかまた
はこれよりも多くなり且つイソチオビユウレツトの酸付
加塩に含まれる酸の総量が該アミノ化合物１モル当り２
モルよりも少なくなるように選ぶ上記（１）記載の方法
。（自）該イソチオビユウレツトの量が化学量論的量よ
りも多い上記００記載の方法。（自）該イソチオビユウ
レツト遊離塩基を該アミノ化合物１モル当り０．０５〜
０．７モルの割合で用いる上記（自）記載の方法。

Ａ４）該イソチオビユウレツトの酸付加塩を該アミノ化
合物１モル当り１．４〜１．９５モルの割合で用いる上
記ＡＯ記載の方法。

（自）該アミノ化合物１モル当り、該イソチオビユウレ
ツト遊離塩基を０．０５〜０．７モルの割合で及び該イ
ソチオビユウレツトの酸付加塩を１．４〜１．９５モル
の割合で用いる上記（自）記載の方法。

（代）該有機有極性ヒドロキシル溶媒が１８よりも大き
い誘電率を有する上記００記載の方法。（５）該有機有
極性ヒドロキシル溶媒がメタノールである上記（自）記
載の方法。（自）該有機有極性ヒドロキシル溶媒がエタ
ノールである上記（自）記載の方法。

σ９）該有機有極性ヒドロキシル溶媒がイソプロピルア
ルコールである上記ＡＯ記載の方法。

（至）該方法をＯ℃〜１００℃の温度で行う上記（自）
記載の方法。

（２０該方法を２０℃〜８５℃間の温度で行う上記（自
）記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＺはＣ＿６〜Ｃ＿８アルキル基又はシクロヘキシ
   ルメチル基を表わし、そしてＲ′は低級アルキル基を表
   わす、 の１−置換−４−低級アルキル−イソチオビユウレツト
   又はその酸付加塩を、不活性有機溶媒中にて、一般式Ｒ
   ＨＮ−Ｙ−ＮＨＲ 式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
   ｍは２もしくは３である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼を表わし、そして Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす、のアミノ化
   合物と反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、
   表等があります▼式中、Ｒ、Ｙ及びＺは上記の通りであ
   る、のビス（アミジノ尿素）又はその酸付加塩の製造方
   法。 ２ １・４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを
   １−ヘキシル−４−メチル−４−イソチオビュウレツト
   とその酸付加塩との混合物と反応させて１・４−ビス〔
   ３−（ヘキシルカルバモイルグアニジノ）プロピル〕ピ
   ペラジンを製造する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ２・４−ビス（アミノプロピル）ピペラジンを１−
   ヘキシル−４−メチル−４−イソチオビユウレツトと１
   −ヘキシル−４−メチル−４−イソチオビユウレツトメ
   タンスルホン酸塩との混合物と反応させて１・４−ビス
   〔３−（ヘキシルカルバモイルグアニジノ）プロピル〕
   ピペラジンジメタンスルホン酸塩を製造する特許請求の
   範囲第１項記載の方法。