JPS5944353A - ベンゼンスルホン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水ざを明は新規なｌ＼ンＬンスルｉｊ〜ン酸Ｉ−スプル
誘導体及び・（の製造方法に関づ−る。

本発明のペンげンスルホン酸土スプル誘導体は、文献未
記載の新規な化合物であり、下記一般式％式％ 〔式中）く１は低級アルキル基又は低級アル−ｊキシ基
、１は０又は１〜３３の整数並びに１＜２及びＲ３はイ
れぞれ低級アルキル基を示り。〕上記一般式（ＩＩ　）
中１’（＋　、Ｒ２及びＲ３′ｃ示される低級））ルキ
ル基どしては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分校状の
アルキル基、例えばスプル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、エチル、ペンデル、ヘキシル阜等を、１＜１（
・表わされる低級ｊ７ルニ］キシ阜どしＣは、炭素数１
−４のり７ルニー】−Ｖシ基、例え（、Ｌメトキシ、土
［−二１シ、）１１ビルΔ１シ、イソプロピルＡキシ、
ノ１−ルＡ−１シ基等を人々例示づることかぐきる。、
　Ｊ：　／こ一１記１＜＋ｃ表わされる装置８基は、ベ
ンゼン環上の１］后、の位置に存在し１５ノるもの（゛
・あり、１個である必戟は４＋　＜、２・〜・３３個存
在しくいＣもよい。

また本発明化合物は、一般式［，１，）ぐ表わされる構
造式Ｊ、り明らかなＪ、・うに、シクロへキリン環に基
づく幾何異性体をし包含する６のＧ、ある。

本発明の」−８記一般式（］）（表４）８れる化合物は
、例えば１・記に示８れるよ゛う／、τ／’Ｊ　’ｄ、
により製造りることが（゛さる。即ち一般式 〔式中（く２及び１（３はぞれぞれ低級ノフル：（ル埜
を示づ５．〕 で表わされる化合物と、一般式 （式中［く１は低級アルキル基又は低級ノフル」キシ基
、１はＯ又（よ１〜３の整数及び０１はＯ１゛１又は２
を小づ。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造゛す
ることがＣぎる。

上記す法にａ５りる反応は、通富帛媒中（−行なわれる
。溶媒としては、反応に関与しないしのである限り特に
限定されイ＝いが、一般にジメブール上−デル、ジエヂ
ル工−デル、テトラヒト１」フラン、ジーキリン等のエ
ーテル類、ン７Ｌ！１・ニトリルロロホルム、ジクロロ
メタン等の非ブＵＪ　ｌ〜ン性溶媒、６油ニーデル、リ
グロイン等が好適に用いられる。化合物（１１〕と化合
物（Ｉ［Ｉ）との使用割合は、適宜選択りればよいが、
　＃に（よ化合物（　ＩＩ　）に対しＣ化合物（■１）
を等モル以ー１ーｌＩｔ！用りるのが右利Ｃ゛゛ある。

また反応は一般に約　１０・〜６　０　’Ｃ：、好まし
くは約Ｏ℃〜・γ濡稈度に＋Ｉｊい（イｊ刊に進ｔＪり
る１。

！−記（こｄ３い（１京第３１どじ（用いられる化合物
（］ｌ）は、通常上記のようにしＣ製造される。即らシ
ス−１−シンス混含物Ｃ゛ある化合物（ＩＶＩＩこ、塩
化ＪＡニル（３０２ＣＩ　＞を作用さｌｉＣシス−トラ
ンス混合物−（パある化合物１）をＯｆ、これにジノ′
ツメタン（Ｃｔ１２Ｎ２）を作用させ（シス−１−ノン
ス混含物Ｃ゛ある化合物（　Ｖ＋　３を４４４、これを
富法に従い例えばり１」７１〜グラフイにか（］Ｃ、シ
ス休（ＩＩ−ａ）及び１〜ランス１木（　ＩＩ　−　１
＋　、１　４分ＭｌりることにＪ、り収得される。

（ｙ）　　　　　　　　　　　　　（ｖ）上記化合物（
ＩＶ　）と塩化チＡニルとの反応、化合物（Ｖ）とジア
ゾメタンとの反応及び得られる化合物（Ｖｌ　）からの
カラｌ＼クロマトグラノイにＪ、るシス休とトランス体
との分前は、夫々通常のｈ法に従い実施（・きる。例え
ば化合物（Ｖ）とジアゾメタンとの反応は、前記本発明
化合物の製造法に例示したと同様の溶媒中、化合物（Ｖ
）に対しＵ−−一般に２倍Ｅル以上のジノ７ゾメタンを
用い（、約−１０℃−・室濡稈度の温度条１′１１・に
イ１刊に１１イ１われる。−１−記各反１．６のｉ、￥
Ｓｔ＋＋は、（稔ｎｌｊ参考例（Ｊ小り通りＣ′ある。

上記ブＪ　’ｔＡにより得られる木光明の化合物（，１
）は、通１ｉの分前手段、例えはカッムク１１＼ノ１−
グーノノイ、再結晶、減ＬＥ蒸留等にＪ、り甲１！ＩＩ
Ｉ　ＮＪることがＣきる。

木光明化合物（，１，）は、ｊスＩノーｃ　ｌ！１１害
作用、抗脂血症作用をイｊし、免疫調Ｎｊ剤、抗脂血症
剤としくイノ用（゛ある。

以１・、ホ光明化合物（］）を製造りるために用いる一
般式（＋１　）で表わされる化合物の製造例を参考例と
しく挙げ、次いで木光明化合物（１）の製造例を実施例
どし−Ｃ挙Ｕる。尚各側にＪ３い（ｉ−１られた化合物
及びイれらのイ］りる物＋’＋を人々表１及び表２に承
り。各表中ＩＶＩ　Ｓはンススベクトル分析結果（Ｍ’
）を小し、またＩＩ　−Ｎ　Ｍ　ｌ＜は核磁気共鳴スベ
ク１〜ル分Ｍ１結果〈（）伯、ＣＩ）Ｃ１ｔ中）を承り
。まｌご、表中のシス及びトランスの扉外・は、［り、
及び１＜３の関係に基づ゛くものＣある。

参考例　１ ４−イソプロピル−１−メチルシクロｌ＼キシルカルボ
ン酸（シス：ｌ−ランス−１：　ｌ、ｈｐ、　＝１２２
°’Ｃ／　２ｍｍ１Ｎ］　）　１０（Ｊに、過剰の塩化
チオニルを加えて３時間撹拌りる。反応後、過剰の塩化
ヂＡニルを減圧ト留去し、得られた油状物を減圧蒸留し
−Ｃ１沸点１５０〜１５２°Ｃ／（３０ｍｍｌ１ｇの４
−イソブ″ロビル−１−メチルシク目ｌ＼二１−シルカ
ルボニルり１」ライｌ”　９　、５　’Ｊ　’！！−得
る。

収率ａ６．４％ 次に、ニトロソウレア　１５　ＩＩから調製したジノ７
ゾメタン］ニーｊル溶液’１５０ｍ１中に、室渇十−ｅ
　Ａ−イソプ［。１ビル−１−メチルシクロｌ＼キシル
７Ｊルボニルクロライド５．０ｇを瀾下りる。約２時間
空温で（鎚打りる。反応後、７ｄ姪を減紅上で留去し、
淡黄色曲状の１−ジアゾ−２−（４−イソゾロピル−１
−メチルシクロヘキシル）−２−、］。、タメタンシス
：トランス−１：１）を足鉛的に得る。

上記で得られｌこシス−トランス混合体のジアゾメタン
イ本を、シリカグルカノムクＬ、ｌ　ｖ’　ｌ〜グシノ
イ（展開溶媒；り■［」ホルｌ＼）に（分離精製しく、
先の分画Ｊ、り淡黄色油状の１−シｊ′ゾ　２−（１〜
ランス−４−イソブＵビルー１−メチルシク［、ｆ＋　
／＼−１シル）−２−１−メタン（化合物に）２．Ｆ）
りを得る。まノこ、後の分画Ｊ、り淡黄色曲状の１　ジ
ノ′シー２−（シス−４−イソブ真−１ピル−′１　メ
′ｆ−ルシクロｌ＼キシル）−２−土タノンく化合物１
）　）２．４ｑを得る。。

参も例　２ １．４　ジ［ｆ）レーシク１ｍｌ　／＼−（ンルカル小
ン酸（シス：１ヘランス＝３：１．１月）、　−＝　１
２　り〜′）２８℃７４１１１１１１１１　！＋　＞及
び４−イソノブルー　１メヂル−シフＵ　／＼キリンカ
ルボン酸〈シス：１−［ノンスー・１：１１月＋、−１
２６−・１２８°Ｃ／２．ｅ）ｍｌｌｔｌ−ＮＪ）を原
註としく参考例′Ｉと同様（、ニしく化合物へ、］３、
Ｉ−及０１丁を含成りる、。

実施例　１ １−ジアゾ−２−（トランス−１，４−ジ土デルシクロ
ヘキシル）−２−エタノン０．２ｇを１−チル５Ｑｍｌ
に溶解しく、室温下、ρ−１〜ル上ンスルホン酸を過剰
に加えて窒素ノＪスの発生がなくなるま−Ｃ′撹拌覆る
。反応後、ニーデル層を水洗して無水硫酸す１−リウケ
で乾燥する。乾燥後、減圧下に溶媒を留去し−（、残漬
をシリ／Ｊグルカラムクロマ１〜グラフィ（展開溶媒；
クロロホルムンにで分離精製して、融貞４５）〜４６℃
の無色結晶の１−（ｐ−メチルヘンＵンスルホニルＡキ
シ）−２−（トランス−１，４−ジ土アルシク１−１１
＼１シル）−２−エタノン（化合物２　）　Ｏ、ｖ３　
！Ｊ　（！：ｉＨる。

収率ε３８．７％ 実施例　２ 実施例′１と同様にし−Ｃ１化合物′１及び３３・〜１
３を得る。

次に、本発明スル小ネート誘導体につき？ｊなわれた桑
即試験を説明づる。

１１−スｊラー１２１（１１害作用 ０．１［ルのＩ−リス塙酸緩別液（＋＋ＩＩε３．Ｏ）
の一定１−１に、基質としＣスプルノＪレートｌ　Ｏ１
１モルの５０％」タノール溶液を加え、史にこれに本発
明化合物の５５０％−１タノール溶液を加えた後、直ら
に精製したラツｌ−１１’ｌ臓ンイク１−１ン一ム画分
」−スｊラー１溶液（３７’Ｃ１１肋間（ご（９μヒル
のメチルゾヂレー１〜を水解づるＪ、′）に調整りる）
を加え、３７℃にＵ６０分間反１芯を（ｌ　’、’ｉ　
”’）。

反応終了後、メチルゾチレー１−のアルカリ１４じド１
−１４シルノ７ミン（ごＪ、るヒト１」１−リム酸誘導
体に第二鉄塩を加え−Ｃ１生ずる赤色を比色（波長：〕
４０　ｎｍ）　Ｌ、、残存量るメチルノブレ−１・含量
を定ｈ４覆る。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
お（）る土ス１ラーＵ阻害率を縦軸にゾ１１ツ１〜し、
その濃度の対数を横軸にプロワ１−シ（得られた直線よ
り５０％叶１害１ｌｆｉｌｆｉ（ＩＧ！、０）を求める
。

２　キモトリプシン阻害作用 ０．１モルの１へリス塩酸緩衝液（１）Ｌ１８．０＞の
一定量に、酵素液（キモトリプシンの０．１１−ツ１へ
）を加え、史に本発明化合物の５０％］−タノール溶液
を加えた後、３７°Ｃにで２０分間反応を（ｊなう。

反応終了後直らに、基質としＵＮ−アレチル−Ｌ−チロ
シンエチルエステル μモルを加え一Ｃ、３７°Ｃにて３０分間反応をｔＪ　
’Ｊう。反応終了後Ａ１”［ニドの残存量を」−スノー
ラーゼＮ１害活性測定法と同様のヒドロキリム酸法に−
（定量づ−る。キモ１−リプシン阻害率（％）は下式に
Ｊ、り算出される。

阻害率（％）−（△−１３）／ΔＸ　１　０　（、）Ａ
：本発明化合物を添加しない反応系のＪ−スフル水解桁 に３：本発明化合物を添加した反応系の１スｊ−ル水Ｍ
量 ３　抗脂血症効果試験 ７週齢、体重２００−２２０ＣＩのウィスター系雄性ラ
ツ１〜を〜ＡＹ５匹どして試験に用いる。

本発明化合物ｉｏｏ＋ｚを：）ｎ＋１のＡリーノ浦に）
Ｈ解し゛（試験に用いる。本発明化合物を含むＡリーノ
浦を：）＋ｎ　ｌ　／　ｋ！＋相当に（ノツ１−にソン
ｊを用いて経口投勺し、２時間後」−ノル麻酔］・に１
１・ｉＪ人静脈Ｊ、リヘバリンを含む（１身・Ｉ　ｉｉ
：ｌ　ＩＪ．　（　、’ｔゝ而Ｏ面１を採取りる。１Ｓ
〕られた血液を′り−に　、　３　０　０　０　ｒｐｍ
Ｃ”＋’Ｈ心分饋し、血漿をＣＩる，。

百られ／ｊ血漿のトリクリレライトａｍを、和光紳桑礼
装の１−リグリレシイ１〜測〉ｒ〜ツ１−（Ｉ−リクリ
セライド−１３）ス１〜ＩノＷ−）を用い（測定りる。

対象８Ｙにはオリ−１油のみを同＋Ａｉにしく投りりる
。

ＩＩ−富１１Ｙには伺らの処置も行なわない、、これら
両Ｉ）Ｙとｂ本発明化合物処置ＪｊＹと同様、＋ｌｉ　
’４ｎ中の１−リクリセライド含晴を測定りる。

本発明化合物の，Ｉ’％脂面＃１１．　Ｊ＋’＋＋　Ａ
’ｌｌ＋十を次式（ごよりＣ９出りる。

抑制率（％）＝（Ａ−Ｃｌ’（Ａ１３）Ｘ１００／＼：
対照群１ーリグリレ″ノイド含量Ｉ３：往−常８Ｙ．　
１〜リクリしシイト含ｉ７１Ｃ：木発明化合物処置群１
〜リクリ［）で１・倉ら１−１記試ｉｆ、！ｉｉの結ｊ
１４をト記表３）に示り。該Ｉ４；日、ニ（１５いη１
ヘリグリ（、テライト抑制率（Ｊ、１０抑利率と表示り
る、１ 表　　　　３ 代理人　弁即十　二　枝　英　Ｅ　　　゛手続補正書（
酊） 昭和５８年ｔ３．，１−り゛月５　日 持１；′「庁長盾　　　（、’１’　！’、’　ト］り
に　　　殿１、事件の表示 昭和５７年　特　許　願第１５５６７５　　号事件との
関係　特許出願人 ４代理人 大阪市東区平野町２の１（１７尺の鶴ヒル７［（話０［
１−２０３−０９４１（代）７°　有Ｄ　ｒＥ　Ｏ）　
対ＫＬ　　明細−）中「発明のＭ’（細な説明」の項８
、補正の内容 別紙添附の通り ｈｌｉ　　　正　　の　　内　　容 Ｉ　明細ｔ１ｔ　ｐｉ’ｓ　＋　２頁に記載の表１中「
化合物Ｆ」の項の後に下記「化合物Ｇ」及び［化合物Ｉ
Ｉ　Ｊの各項を追加する。

「 」 ２　明細ｆ４ｆ第１３頁第７行に「−ナトリウケ」とあ
るを「ナトリウム」と訂正する。

３　明細書第１８員に記載の表２　「１１ｒ化合物＋３
Ｊの項の後に、下記［化合物＋４Ｊ及び［化合物１５Ｊ
の各項を追加する。

」 ４　明細書第１９貝に記載の表２中Ｉ化自物１３」のＪ
目の後に、下記［化合物１４Ｊ及び［−ｆヒ合物１５」
の各Ｊ１″１を追加する。

［ 」 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中［＜１は低級アルキル基又は低級アル：」キシ基
   、１は○又は１〜３の整数並びに１＜。 及び１＜３はイれぞれ低級アルキル基を承り。〕で表わ
   されるベンゼンスルホン酸ニスデル誘導体。 ■　一般式 （式中１で、及び１く。はｆれぞれ低級ノノル１ル阜を
   示づ。］ で表わ８れる化合物と、一般式 （式中１り１は低級ノフル：１−ル基又は低級）′ル」
   キシ基、１は０又は１・〜・３′Ｓの整数及びｎ）は０
   ．１又は２を示り。） Ｃ′表わされる化合物とを反ｌ、ｃ、さけることを’Ｂ
   ｉ　ｉｆｆ′ｉ。 どりる一般式 〔式中ｔ＜＋　、Ｒｐ　、Ｒ３及び１は前記ど同一の意
   味を右りる。］ で゛表わされるペンビンスルホ＞　Ｍ　−Ｉ　７．７一
   ル誘導体の製造方法。