JPS6296478A - 新規なイソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なインオキサゾール誘導体に関するもの
である。

特に本発明は次式； される〕で表わされる新規なイソオキサゾール誘導体を
提供するものである。

本発明の化合物を３−ブロモ−５−イソオキサゾールカ
ルボン酸から製造することができる。この３−ブロモ−
５−インオキサゾールカルボン酸を、次の文献に記載の
製法により生成する。Ｊ。

Ｔｈ１ｅｌｅ、　　Ｈ，Ｌａｎｄｅｒｓ、　　八ｎｎ、
　　３６９　３００　　（１９０９）；　　Ｒ。

Ｆｕｓｃｏ　ら、　Ｉｓｔ、　Ｌｏｍｂａｒｃｌｏ　Ｓ
ｃｉ、　ｐｔ、Ｉ、　Ｃ１ａｓｓｅＳｃｉ、　Ｍａｔ、
　ｅ　Ｎａｔ、９４Ａ、　７２９−７４０　（１９６０
）；　Ｐ、　Ｂｒａｖ。

ら、Ｇａｚｚ、　　Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、　　９１．　
４７〜６４　（１９６１）　　。

３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸を、３−
ブロモ−５−インオキサゾールカルボン酸の塩化物を与
えろように塩素化剤を用いて処理する。

３−ブロモ−５−イソオキサソールカルボン酸を、１列
えばアル二つキシマグネシウトマＤン酸エステルおよび
アルカリマロン酸モノおよびジエステルのような適当な
求核アルキル剤、好ましくは、シエチルエトキ／マグネ
ンウムマロネートを用いて反応し、続いて加水分解と脱
炭酸によって次式。

Ｒ「 で表わされる３−ブロモ−５−アセチル−イソオキサソ
ール（■）の塩化物に変換する。

次式： で表わされる１−（３−ブロモ−イソオキサソール−５
−イル）＝２−フロモニタノール（ＩＶ）を化合物（］
Ｉ）の臭素化による次式； で表わされる３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオ
キサソール（ＴＩ［）の還元により生成する。

化合物（ＩＶ）から第三ブチルアミンを用いて処理する
ことにより、次式； （式は以下２１１．７０と略記する）で表わされる１−
（３−プロモーインオキサソール−５−イル）−２−第
三ブチルアミノエタノールを得ることができる。

もしくは、化合物（ＴＶ）を水素化ナトリウムと処理す
ることにより次式； ［ で表わされる２−（３−プロモーイソオキサゾール−５
−イル）−オキシラン（Ｖ）に変換することができる。

化合物（Ｖ）を第三ブチルアミンと反応することにより
、２１１７０に変換し、ジブロモホルムオキシムとエチ
ニルオキシランを反応させ２−　（３−プロモーイソオ
キサゾール−５−イル）オキソシン（Ｖ）を製造するこ
とができる。

本発明の化合物（ＩＴ）、　　（ＴＩＴ）、　　（ＴＶ
）および（Ｖ）は文献に記載していない。

本発明の化合物から得られるＺ　１１７０は、動物にお
いて有効な永続性を有する気管支拡張剤であることを示
した新規のβ２−特殊交感神経興奮剤であり、心筋より
も気管支平滑筋に対し大きい選択力をもち経口および非
経口径路で活性である。

薬理学の観点から本発明の新規なインオキサゾール誘導
体から得られる２１１７０を特徴つけるため、生体りｉ
および生体内において多くの実験を行なった。

モルモット気管テスト（Ｃａｓｔｉｌｌｏ　Ｊ、Ｃ，、
Ｄｅ　ＢｅｅｒＥ、Ｊ、、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　　ｆＥｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　　９０．　１０
４　（１，９４７））。

並びに生体外に分離したモルモット右心房テスト（Ｋａ
ｉｓｅｒ　　Ｃ，ら　、　　Ｊ、　　　Ｍｅｄ、　　　
Ｃｈｅｍ、　　　１７．　　１１９　　　（１９７４）
　　　）を行なうと、本発明のインオキサゾール誘導体
から得られる２１１７０は、β２−アドレナリン性気管
受体に選択的働筋作用を示すが（相対効力Ｔ　＝０．０
９５）。

β１−アドレナリン性右心房受体の働筋作用が明らかに
低下する（相対効力Δ−０，０ｆ１２）それ故、Ｔ／△
の比はきわめて望ましい（４５，５）。

ウレタンで麻酔したモルモットに行なった生体テストに
おいて、２１．１７０を１００μｇ／ｋｇ静脈注射する
と、８０％以上ヒスタミンから気管支狭搾作用を減らし
た。１５０分後、拮抗作用はまだ５０％以上であった。

２１１７０を１ｍｇ／ｋｇ経口投与すると、ヒスタミン
１％溶液およびセロトニン１％溶液を共に用いたエーロ
ツルで動物の露出生存時間が２倍以上持続する。

投与６時間後もまだ明らかに保護を検出できる。

気管支収縮剤の溶剤を用いたエーロツルを１５分前に投
与し、２１１７０の０．５％溶液を用いたエーロツルを
投与する場合にも、２１１７０からの保護を観察するこ
とができる。またこの場合、気管支収縮剤のエーロツル
に対する露出生存時間は二倍以上となって現われる。筋
のβ２−アドレナリン性受体およびその結果としての震
え行動によるＺ１１７０の影響を、猫のヒラメ筋標本を
用いて（Ｂｏν＋ｍａｎ　ＩＩＩ、　Ｃ，。

Ｎｏｔｔ　Ｍ、Ｊ、　Ｂｒ、　ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　３８．３７．　　（１９７０））。

生体テストにより調べた。

猫のヒラメ筋テストを継続している間、Ｚ　１１７０は
イソプロテレノールよりも約百倍以下の活性があるこき
を実験結果が示した。

特に有望な耐薬性を有する種々の動物に種々の投与法で
２１１７０を投与した。

得たＬＤ５ｏ値を次表に示す。

経口　　　７７０　　　（７０７〜８４０）経口　　　
＞２０００ ラット　　　静脈内　　　　　　　１９６　　　　　（
１８５〜２０８）該医薬剤は２１１７０および例えば塩
酸塩、中性硫酸塩、酸性マレイン酸塩のような有機およ
び無機酸を用いてその製薬上許容しうる酸付加塩ならび
に製薬上許容しろる担体または支持体を含むことができ
る。

この担体または支持体は、経口または非経口投与に適し
た組成物を与える有機または無機不活性物質であってよ
い。

該医薬剤を固体または液体で調製することかできる。

２１１７０を使用時に水に溶かすように０．５ｍｇ錠剤
の形で経口投与することができる。

経口投与用錠剤の処方例を以下に示す。

２１１７０　　　　　　　　　　　　　０、５０　ｍｇ
クエン酸ナトリウム（二塩基＞　　　８２．００ｍｇ重
炭酸ナトリウム　　　　　　　２６．３０ｍｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　３．１０ｍｇ安息香酸ナトリ
ウム　　　　　　　６．１０ｍｇＺ１１７０のその他の
可能な投与方法は、静脈内およびエーロゾル投与である
。

以下、本発明の化合物に関し次の参考例及び実施例につ
き説明する。

参考例１ ３−ブロモ−５〜インオキサゾールカルボン酸の塩化物
の製法。

ジメチルホルムアミド　５．１０ｇ　　（７０ミリモル
）を３−ブロモ−５〜イソオキザソールカルボン酸１９
、２０ｇ（１００ミリモル）および塩化チオニル１６０
ｍ　ｊ２の混合液に加えた。２０分間還流後、塩化チオ
ニルを減圧下除去し、残留物を四塩化炭素３軸！で処理
した。

混合液をろ過し、残留物を四塩化炭素２０ｍβずつで２
回抽出した。

このようにして得たろ過液と抽出液を合わせて後減圧下
蒸発乾固した。

残留物を蒸留し、３−ブロモ−５−インオキサゾールカ
ルボン酸の塩化物１７．０ｇ　（８１％）を無色油状の
形で得た。沸点７７〜７８°／　３ｍｍＨｇ０生成物を
放置し融点３８℃の結晶を与えた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．１７　（ｓ、　１
）ＩＣ＝ＣＨ−Ｃ）。

−害七例−上 ３−フロモー５−アセチルイソオキサソールの製法。

マク不ンウｌ、４．９０　ｇ　（２０２’：リモル）を
、マロン酸ジエチル３０．９　ｇ　（１９３ミリモル）
、エタノール１４．００　ｇ（３００ミリモル）および
四塩化炭！０．９ｍｐをエーテル（１７Ｌｉｍ（り　　
に溶かした溶液ｊ、ご加えた。

この混合物を５時間還流後、ろ過した。３−〕〕ｒコモ
ー５−イソオキサゾールカルボン酸３６ｇ　（１７５ミ
リモル）の塩化物をニーデル（１１７ｍりに溶かした溶
液を、還流ろ液に徐々にかきまぜながら加えた。

反応混合液をさらに３０分間還流後、室温にまで冷却し
た。２Ｓｉ　Ｈ２ＳＯ４３５１ｍＡを加え、エーテル層
を分離し、乾燥、減圧濃縮した。

黄色の油状のケトエステルを生成した。得た粗生成物、
氷酢酸（８８ｍβ）および水５８．５ｍ　ｐで稀釈した
濃ｆｉ２ｓ’＜　（１１，７ｍβ）の混合液を３時間還
流した。室温まで冷却後、水３５１ｍβて稀釈した溶液
のｐＨ値はＩＯＭ　ＫＩＴＨを加えて６てあった。次い
てニーデル２２０ｍ　ｐで４回抽出した。

ニーデル抽出物を合わせ、乾燥、・、犠圧濃縮した。

残留物を蒸留し、明苗色の油状３−ブロモ−５−アセチ
ル−イソオキサソールを生成した。このようにして得た
生成物を７５℃／１５ｍｍｔｌ乙に沸とうし、結晶化す
るまで放置した。融点５６〜５８℃。

１［１ｉ＼ＩＭ　Ｒ（Ｃ１，］Ｃｌ　３）　　　Ｃ６，
９３（ｓ、　Ｉ　ＩＩ　Ｃ＝ＣトレＣ）６２、５８　（
ｓ、　３１１．　ＣＨ２−Ｃｏ）。

実施例２ ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−インオキサソールの
製法。

ピリジニウム　バープロマイトハイトロプロマイトを、
３−ブロモ−５−アセチル−イソオキサソール３６４ｇ
　（１，９］モル）を四塩化炭素３７００ｍ　ｌに溶か
した溶液にかきまぜながら加え、乾燥窒素ガスを吹き込
んだ。室温にて一晩中かきまぜた後このようにして生成
した懸濁液を水５００ｍ　ｌで処理した。有機層を分離
し、水洗、乾燥、減圧蒸留した。

３−ブロモ−５−プロモアセヂル−イソオキサソール４
５８　ｇ　（８９％）を（等だ。かっ魚油状の生成物を
放置し固化した。この固体を蒸留精製した。

沸点１００〜１０５°／１．、１．ｍｍＨｇ　。

’ＨＮｌ、ＩＲ（Ｃｌ］Ｃ１３）　：Ｃ４，２８（ｓ、
　２ｆｔ、　Ｃ０ＣＬ−Ｂｒ）δ７．１０　（ｓ、　Ｌ
　Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−［）。

−遅ＰＬ量− ］−（３−プロモ−イソオキサソール−５−イル）−２
−ブロモエタノールの製法。

ＮａＢ１１＜　２０．６　ｇ　（５４３ミリモル）を、
温度１０−１５℃に（？持しながら、３−ブロモ−５−
プロモアセチルイソオキサゾール１１３　ｇ　（４２０
ミリモル）をメタノール２５００ｍ　Ｒに溶かした溶液
にかきまぜながら少しずつ加えた。

さらに１時間２０℃にてかきまぜた後、溶液に２Ｎ１１
Ｃ１を加えて酸性にしたく指示薬コンゴ赤）。メタノー
ルを減圧除去し、水溶性残留物をエーテル２５０ｍ　ｆ
！、で２回抽出した。このエーテル抽出液を合わせ、水
洗、蒸発乾固した。

１−（３−−プロモーインオキサソール−５−イル）−
２−ブロモエタノール１１０．８ｇ　（９７，３％）を
、１６５°１０．ｌｍｍＨｇにて蒸留しかっ魚油状の形
で得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：　　Ｃ６，４５（ｓ、
Ｉｔｌ−Ｃ＝ＣＨ−Ｃ−）６５．１０　（ｔ、ＬＨ，−
ＣＨ（口Ｈ）Ｃ−）δ３，７５；　３．６８（ｓ及びｄ
、２１Ｌ−ＣＨ，、−Ｎ）。

実施例４ ２−Ｃ：３−プロモ−インオキサソール５−イル）−オ
キシランの製法。

方法Δ 水素化ナトリウム２６４　ｇ　（１１０ミリモル）のベ
ンセン１００ｍ　ｌ懸濁液に、かきまぜながら、１−（
３−プロモ−イソオキサソール−５−イル）−２−プロ
モエタノール２７．１０　ｇ　（１００ミ！Ｊモル）ヲ
ヘンゼン５Ｑｍ　Ｉｉに溶かした溶液を一滴ずつ加えた
。

加える間、混合液を外部冷却し、２０℃にて乾燥窒素中
で行なった。この混合液を３時間室温にてかきまぜろ過
した。残留物をベンゼンおよびエーテルで洗浄した。

ろ液を合わせ、洗浄、蒸発乾固した。黄色油状の２−　
（３−プロモーインオキサゾール−５−イル）オキシラ
ン１４ｇ　（７４％）を生成した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ６．３２　（ｓ、　］
　］Ｈ江−ＣＨ−Ｃ６３，９２（ｔ、、ＬＨ，ＣＨ−口
） ６３、１３　（ｍ、　２ｔｌ、　Ｃ１１２０）。

方法Ｂ ２−エチニルオキシラン６３．４５　ｇ　（９３２ミリ
モル）をテトラヒドロフラン５００ｍ　ｐに溶かした溶
液を、エチル−マグネシウム−ブロモ−ブロマイド（マ
グネシウム２４．３　ｇおよびプロモエクン９７．２　
ｇから生成）をテトラヒドロフラン５００ｍ　Ｉ！に溶
かした冷却溶液にかきまぜながら一滴ずつ加えた。

混合液を５分間３０〜３５℃にて加熱し、次いで水浴で
冷却した。

テトラヒドロフラン３００ｍ　１２に溶かしたジブロモ
ホルムオキシム（８０，５ｇ　３９７ミリモル）を滴下
して加え、次いで混合液を２時間かきまぜた。

混合液を一晩中室温に放置し、次いで水浴でかきまぜ冷
却した。

最後に、酢酸アンモニウム（８０ｇ）を水４００ｍ　Ｒ
に溶かした冷却溶液を注意深く一滴ずつ加えた。

反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を蒸発
乾固した。

残留物を９０℃まで加熱し、未反応の２−エチニル−オ
キシランを８５〜８８℃で蒸留除去した。

２〜（３−プロモーイソオキサソール−５−イル）−オ
キシラン４９ｇ　（６５％）を生成した。

’ＨＮＭＲ分析により得たデータから、このようにして
得た生成物が方法△によって生成したものと同一物質で
あることを確認した。

参考例２ ｌ−（３−プロモーイソオキサゾール−５−イル）−２
−第三ブチルアミノエタノールの製法。

方法△ 第三ブチルアミン６．０３ｇ　　（８２，５ミ’Ｊモル
）を、２−（３−プロモーイソオキサシリル）−オキシ
ラン１４．２５　　ｇ　　（７５ミリモル）をエタノー
ル１６０ｍβに溶かした溶液に加えた。混合物をかきま
ぜながら１６時間還流した。

溶液を減圧下蒸発させ、油状残留物を２Ｎ　ＨＣ１５０
ｍβおよびニーデル５Ｑｍ　Ｒで分離した。

水層を分離し、活性炭で処理し、ろ過した。

粉末炭酸ナトリウム（１０ｇ）をろ液に加え、混合液を
エーテルで抽出した。

ニーデル抽出物を減圧下蒸発乾固した。

１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−２
＝第三ブチルアミノエタノール１２．３ｇ　（６２％）
をわずかに着色した結晶の形で生成した。イソプロピル
エーテルから再結晶した。融点８５．５℃。

元素分析は次の結果を与えた。

ＣｓＨ＋５ＯＪ２Ｂｒ　： ＣＨＮ　　　　Ｓｒ 実験値％　　４］、２４　５．７６　１０．６３　３０
．３４１　　　　　　　　　　計算値％　　４．１，０
８　５．７４　１０．６５　３０．３７’Ｉｔ　ＩＩＩ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：　　δ６．３３　（ｓ、　１１１
．　Ｃ＝ＣＨ−Ｃ）　；δ４．７Ｂ　（ｑ、　ＬＨ，−
ＣＨ−０−）　。

６３、４７　（ｂ、　ｓ、　ＬＨ，叶）；δ２．９　（
ｓ＋ｄ、　２Ｈ，Ｃ）＋２）　：δ１．０７　（Ｓ、　
９１１．３ＣＨ３）。

方法Ｂ 第三ブチルアミン１２．２　ｇ　（１６７ミ＋）モル）
を、１−（３−プロモーイソオキサゾール−５−イル）
−２−ブロモエタノール１５ｇ　　（５５，３ミリモル
）をエタノール１５０ｍ　ｆ！に溶かした溶液に加えた
。その間混合物を攪拌した。

溶液を１８時間還流した。

過剰のエタノールと第三ブチルアミンを共に蒸発し、残
留物を２Ｎ　ＨＣｌ　５０ｍＡで処理し、エーテルで抽
出した。

水層を分離し、上述の方法Δと同様に処理した。

１−（３−プロモーイソオキサソール−５−イル）−２
−第三ブチルアミノエタノール８ｇ　　（５５％）を生
成した。イソプロピルエーテルから再結晶し、無色結晶
の純粋な生成物６ｇを得た。融点８５８５℃。

’ＨＮＭＲ分析により得たデータから、このようにして
得た生成物が方法Ａによって生成したものと同一物質で
あることを確認した。

参考例３ ｌ−（３−プロモーインオキサゾール−５−イル）−２
−第三ブチルアミノエタノールの塩の製法。

相当ずろ酸を、塩基を適当な溶媒に溶かした溶液に加え
ることによって、次の塩を（−呼だ。

塩酸塩°１７０〜１７５°でわずかに分解を始める無色
の斜方晶、融点１９２〜１９３’Ｃ（アセトニトリルか
ら結晶） 元素分析　Ｃ９１ｆ、６ＢｒＣ］Ｎ２Ｏ２：ＣＨＣＩ　
　　　Ｎ 実験値％　　３６．０４　５．３７　１１．７８　９．
２３計算値％　　３６．０８　５．３８　１１．８４　
９．３５Ｎ）ｉＲ（Ｄ２０）　’δ６．６７　（Ｓ、　
Ｉ　Ｈ，Ｃ＝［：Ｈ−［：）　；６５、２３　（Ｑ、　
ＬＨ，−Ｃｔｌ−０−）　；δ３．４０　（ｓ＋ｄ、　
２１１．　Ｃｌ１２）　：６１、３５　（ｓ、　９１１
．３ＣＨ３）。

硫酸塩°無色の斜方晶、融点２１３〜２１５℃（分解）
、（メタノールから） 元素分析　ＣＩｅｔ１３Ｊｒ２Ｎ４０６Ｓ　：Ｃ）ｌ　
　　　　Ｎ　　　　　Ｓ　　　　　Ｂｒ実験値％　３４
．８２　５．２０　９，０７　５．０８　２５．４９計
算値％　３＝１．６３　５．１７　８．９７　５．１３
　２５．６０Ｓｌ）、１Ｒ（Ｄ２０）　　塩酸塩の場合
と同じ。

マレイン酸塩　ｊ！■色の斜方晶、融点１５６〜１５７
℃（アセトニトリルから） 元Ｓ−；分ＦＲＣ１３ｆｌＩＪｒ２Ｎ２０６Ｃｆｌ　　
　　Ｎ　　　　Ｂｒ 実験値％　　４１，００　５．０７　７．４４　２０．
８９言」算イ直％　　　４１．１７　　５．０５　　７
．３９　　２１．０７Ｎｌ、ＩＲ（Ｄ２０）　：δ６．
７３　（ｓ、　ｌ　Ｈ，Ｃ−［ニドＣ）　：δ６．３０
　（ｓ、２）１．−口Ｃ−ＣＨ＝　ＣＨ−じロー）；δ
５．２７　（ｆ：１．１１（、−ＣＩト」−）；６３、
４６　（ｓＪ、　２ｔｌ、　ＣＨ２）　；δ１．４２　
（ｓ、　９１１．３Ｃｔ１３）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（但しＸは水素又は
   臭素を示す） で示される〕で表わされる新規なイソオキサゾール誘導
   体。