JPS5946214A - 人造血液ペルフルオル化学薬品エマルジヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酸部ＭＪ）４用人造血１＋’ｆとし−Ｃ冶゛
川用Ｊペルフルオル化学檗品エマルジョンにかかねる。

天然全血の供給以は不十分であり、今？砕この不足状態
は恐らく更に高まっていくであろう。１０１１ｆｆｌを
凍結状Ｊルで長期印存するための、４Ｊ１現な方法や＋
ｊ＋液を液体状Ｑ、ｌで保存することの改良方法によつ
Ｃ１成る領域では、有効血液のより効・本釣な使用が可
能となったが、帖注用血液に対する批界的ｗＩ要は、依
然、供給肘をはるかに越えている。而して、供鎗面での
十分な増加が見込まれないので、天然血ｈｋ以夕１の物
質又は誘導体によって１搦要を満たさねばならない。

非制限組で入手し得しかも、伝染・トＬの因子ないし抗
原を含まない人造血液があれば、それはきわめて価値の
ある治療剤といえる。

然ルに、ベルフルオル化合物エマルジョンハ人造血液と
して成功しているように思える。人造血峨ベルフルオル
化学共品エマルジョンは伝染性の因子ないし抗原をムま
ない。（以下、ベルフルオル化合物とベルフルオル化学
４１４品を同戟藺として１史川する）。受血者の血ｉｔ
ｌ型を決めることは不要である。しかしながら、如上の
人命血ｌｒｋは凝固要素、血小板、免疫グロブリンおよ
び抗体に欠ける。

ベルフルモル化学桑品エマルジョンは、〜ｊｆ　離され
た動物臓８Ｊを償注し、また黙仁の動物組織に酸素運搬
する際赤血球の代替物として首尾よく用いられている。

最近、ヒトのｒ６？　ｉＬ＜にベルフルモル化学檗品エ
マルジョンが使われた。

ベルフルオル化合物は化学的には不活性であるが、血小
板やｂ’Ｊ血要素に悪Ｌｅりを及ぼして血小板減少症や
凝血障害をもたらすことがある。血小板に対するこの影
″！ｊはベルフルオル出自物の異′ｊニーな表１０１特
性ずなわぢ非’Ｊ＋Ｓに（１へ１い表面張力によるらし
いと判った。而して、該影手Ｊ　４Ｊ、ベルフルオル化
合物粒子に、その表出１活ｔ１：をマスキング）−る物
質で枝覆することにＪニリ十Ｊ’　）’ｌＪ（、Ｌうる
。。

人造血液とし°Ｃのベルフルモル化学梨晶エマルション
の効能は、砧ｉＡ系でのエマルジョ５、ン＋Ｍ　子の比
較的短いｒ（ｌｋ　（’１’／によつ−Ｃｉｆ、！Ｉ　
ｌｉｌ、！されている。それ故、循３Ｓ１系での１１１
目１７期間が長く、しかも血小板の凝集又は凝固要素に
１．ｔ３　ｋ）　ｌ／　／Ｉ：いエマルジョン粒子を提
供することは（Ｉｉましい。

ベルフルモル化学品品どりんｌ１ｉｒ　Ｍ　！７Ｌ化剤
とからなる人造血ｔ−組成物は斯界で知られている。し
かしながら、このような先行技ｔ１ｖのエマルジョンは
、本発明に比し、ベルフルモル化ｆ、桑品およびＶＬ化
Ａｌｌ含ｋａにおいてかなり低く、安定性も実質的に劣
る。

米国性＋１′ｌ・第３．９５８．０１４吋には、ベルフ
ルオ＃　カー＋ｊ？　ン／レシチンエマルジョンのＮ　
ｕ　カ開示されている。ベルフルオルカーボンおよびレ
シチンの好ましい必１徒は夫々２５〜３（」％（ｗ／ｖ
）および６〜５％（Ｗ／Ｖ）である。（以下、「％（Ｗ
／ｖ）」は、エマルジョン１００　ｔ、２ｇに含まれる
物質の測定ｇ１ルを意味し、また［％（Ｖ／Ｖ）は、エ
マルジョン１００　ｒｒｒＰ、　ニ含まれる’Ｌ’７Ｉ
ｚ’ｔ　ｃ／）測定ｔＪ容Ｍを意味スルものとする）。

川、：１１４生−’　ｆｉ’ｌ・内’＞　３．９６２．
４３９けには、ペル７ルオルカーボンー ｉｔｋ　２〜６％（Ｗ／ｖ）のベルフルモル化学某品／
レシチンエマルジョンがｖ１１示されＣいる。この米国
性ｉｊ’ｌ’　（１）エマルジョンは小女＞１である。

［フルオシル（　Ｆ’ｌｕｏａｏｌ　）　−　１）　Ｃ
　Ｊは、緑十字トにのエマルジョン製品である。［：１
９７５年５月１５１１付のパン７レツト［技＋１Ｍ　・
ｏす報（　’ｒｅｃｈｎ１ｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ　　）　　Ｓｅｔ．　　Ａ　　ＩＪ　　、　　ｐ３Ｂ
　　〜　３９　　を　＆２　１！−ｔのこと〕。該「フ
ルオシルーＤＣＪは、６０”Ｃで１時間の低温殺菌をｌ
！ｉ！続３日間行なって安定化されねばならない。なぜ
なら、１００°ＣでのＭＡ安定化はエマルジョンを破映
するからである。ぞれは、比較的穏和な条件下、６０℃
での反役加い下で安定化されねばならない。而して、９
１１１１者への注入後６時間以内に、ベルフルオルカー
ボン粒子をｌｌｒ＋繞するりん脂質ｊ・１？が破壊する
。Ｒ１！になったベルフルオル粒子は循環系から消失す
る。

米［１１特ｄ１・第４，　１　０　５，　７　９　８号
には、ベルフルオルカーボン百〜ｈ［１０〜６０％（ｖ
／ｖ）、レシチン含Ｌ４１〜５％（ｖ／ｖ）のベルフル
モル化学鈷晶／レシチンエマルジョンが開示されている
。

最近、高められた安定ト１ミを有するニーイルジョンが
、ベルフルオル化学薬品化合物２柚を混合して取得され
ることが判った。米国特許第４，２　５　２，８　２　
７号の主題をなすエマルジョンは、高分子ｈ１の非イオ
ン表面活性１１ノ化剤（　２．　０　〜５．　０％ｗ／
ｖ　）、りん脂質［ＪＩＪ化剤アジュバントＪ（０１〜
１ｏ％ｗ／ｖ）才５よびｍ１ＭＪｊｌ＆　（　１　０　
０　４　〜ａ　１　％　ｗ／ｖ）に２側のベルフルオル
カーボン（合１ｉｋ１　０　〜５　０　％　Ｗ／Ｙ　）
を分散させてなるエマルジョンである。この組成・向け
、他のλ１１戒物より安定であるが、利用上ｉｂ！Ｉ約
がある。それは、別個の３成分でｎ（＋’ｉ　ｄされＬ
つ保ｆ′ｆされるが、保存に当っては注入時の直＋ｉ１
１まで凍結状に貝に保たれねばならない。そして、融解
および混合の２４時間内で注入が生じねばならない。

１、＃’ｄ　ｉＷはエマルジョン安定性の減損をきたす
。最も重大なことは、このエマルジョンがＩＩ用Ｊｋ法
によってオートクレーブ滅菌しえないということである
。面して、滅−は、特別に設ｄ１された回転式滅菌装ト
・を中１１５℃で１２分間実ｈａｉされる。米国Ｑ，１
ｉｆｌ・第４．　２　ｓ　２，　８　２　７号のエマル
ジョンは等張性であるが過多イオンである。

？１６分子量の非・１１２表面活性剤［ブルロニック（
　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６　８　）　Ｊは、日本ノ緑
十字社（１）　Ｈ品で、米国特許第４，　２　５　２，
　８　２　７号に捉って製せられた組成物「フルオシル
ーＤＡＪに使われている乳化側である。研究者は、この
「プルロニックＦ　−　６　８　ｊが血小４１ノの凝４
４６ないし凝血を抑制”づることを見１１１シた。

概括するに、本発明ｉｊ．　、　４を角！学ー１ー受容
される水性媒体中に２ｊ１１化されたベルフルオル化学
共晶粒子に［７て、非抗Ｋｔｔ’ｌ　テあるｌｆｔ？　
’ｉｕ　”’Ｑ　ＬＭ　椋されたベルフルオル化学薬品
粒子を含む組成物を提供する。このエマルジョン中のベ
ルフルオル１１ツのｖｌｌｊ　合ハ好ましくは約１５〜
４０％（ｖ／ｖ）であり、杓３０〜７　５　％　（＝、
〜・、／ｖ）に相当する。エマルジョン中の脂Ｗの沖］
合は好ましく　４Ｉ　ＲＡＪ７〜９％（Ｗ／ｖ）である
。

これは（ｉＥ来技（１ｖのベルフルオル１１ツＡｆ−薬
品エマルジョンよりもかなり高い，、本エマルジョン中
にはまた、４′ＩＩ々の生理学上・受容されるｊｐが含
まれうる。

ベルフルオルカーンｌｉ”ＪＰ　ｒｊｊ　１．Ｌ　ヘル
フルＡル化合物である。好ましいＩｌｉＪ簀は、！ｙｌ
Ｊ黄りＡ７脂質の形で入手されるレシチンの如きりんｆ
ｌｉｒｔである。レシチンはまた、大（ｔりんＩＩ！ｔ
　’ｔ’（て°もイＪ二０；する。

本発明のベルフルオル化合物エマルジョンは、超音波処
理により水ｔＪ，　鉱（１＝に分散された脂質にベルフ
化合物化自物を加えることによつＣ　ｉｌＪぜられる。

この混合物は更に超音波処理され、遠心処理される。面
して、エマルジョンの１民部部分を扁粱Ｊることにより
、大粒子が除かれる。

＋９’ｔ＝明は、゛１員用技法によってオートクレーブ
滅菌されまた通’ｌ＋ｆの冷却温度で貯蔵されうる非溶
血性人造血液として１刀めての、有用な単一ベルフルオ
ル化学薬品安定エマルジョンである。この組成物は室ｌ
晶でさえかなりの期間保存されうる。しかも、本ＮｆＩ
　Ｊ戊物は天然血ツ１１に関して等張且つ等イ詞ン１□
（である。

以下、本発明についてＢ？述する。

安Ｌ”、４　ｉ’ｌ＋の向上したベル７　／ｌ−Ａル化
−Ｅ’ｉ　’１７Ｊ　（１）ニー／　ルジョンが本う１
シ明によって取イリされた。本エマルジョン番〕好Ｊに
は、ベルフルオル化合物を約１５〜４０　％；　（ｖ／
ｖ）＆；ｆ７シ、これは約６【］〜７５％（ｗ／Ｖ）に
相当する。また、本エマルジ臼ンは、披ｕ剤として且つ
また。Ｉ（、化剤として作用しつる脂質を好ましくは約
７〜９％（ｗ／ｖ）含有する。ｆｉＦ適なベルフルオル
化合物はベルフルオルデカリンであり、打開なｌＩｉ’
′ｉ’ｉ！ｆ−はレシチンである。

ペルフルモル化合！吻の７ａ度は上記範囲かられずかに
逸脱しつる。しかしながら、ベルフルオル化合物を７５
％（ｗ／ｖ　）より実質上高い足で含むエマルジョンは
、人造血液として用いるのに粘度が高すぎ、またベルフ
ルオル化合物を１ｓ　％　（ｗ／ｖ）より実質上低いｈ
ｌで含むエマルジョンはかなり薄いため、良好な酸部運
搬をもたらすのに必要なエマルジョンし七が多ずぎる。

ベルフルオル化学薬品は、ｌ１１２索を吸収し且つ放出
する能力を有する。しかしながら、人造血液＝ｒｉ製に
おけるベルフルオル化学薬品の使用は、該薬品の血小板
に対する影ζｊによって大いに制限されている。この影
−〇は、ベルフルオル化学薬品の表面活性をマスキング
ししかも循環系に対しては正常赤血球の外見に似ｌ二’
Ｉｌｌ　Ｕ材料でベルフルオル化合物粒子を波釘するこ
とにより打解される。

本発明は、ベルフルオル化学薬品の粒子を被材するのに
脂質を利用する。好論な脂質はレシチンの如きりん１ｌ
ｔ７　質である。扱ｕされた粒子はエマルジョン内にΔ
゛イｆれる。面して、乳化剤は、粒子を彼びするｖ／Ｊ
質と同じりん脂質か或いは別の物質であってもよい。レ
シチンは、それ自体が受容される乳化剤であるため、付
加的ないし補助的乳化？＋ｌｌが必要でないという利点
を有する。

ベルフルオル化学薬品は全てが人造血液調製に有用とい
うわけではない。ベルフルオル化学薬品は、体組暑特に
肝臓および肺臓中に蓄積しやすい。

成る狸のベルフルオル化学薬品は乳化に困隷を伴ｔ、ｘ
　ウ。ペル７ルオルデカリン からの除去速度の点で最良のベルフルモル化学薬品モあ
ると判った。ベルフルオルトリプロピルアミンは、ベル
フルオルデカリンよりも容易に乳化されるが、肝臓およ
び肘１１ａからの除去速度がかなり迎い。用いられた他
のベルフルオル化合物はベルフルオルメチルデカリンと
ベルフルオルトリブチルアミンである。ベルフルオルブ
チルテトラヒドロ７ランのエマルジョンは人造血液とし
て受容されないことが判った。

本発明に従えば、ベルフルモル化学薬品粒子ハ、受血者
により拒絶されず循環系に対して天然赤血球の膜として
現われる粘犀Ｉ性服質で被Ｕされる。

かかる脂質とし′（りんＩＪ＆貿が受容され、また卵黄
りん脂質若しくはレシチンが好適であると判った。

天然血球成う〕であるレシチンは天然赤血球の膜に似て
いるだけでなく、受血者にとって無宿（非抗原性）であ
る。しかも、レシチンは血Ａｋ凝固に対して何の影＜ｄ
もないと−１１１つだ。レシチンの好ましい給源は卵黄
りん脂質である。レシチンは、大豆りん脂質のように経
度のよりイｊシい杉縮でも有効である。

本発明の好適な実施独係で、脂質は粒子肢）１，を栂お
よび乳化剤の両用途に用いられ、それによって付加的な
いし補助的乳化Ａ’ｌが不要となる。しかしながら、所
望なら、受容される乳化剤、例えばＢ　Ａ　Ｓ　Ｆ”　
−　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社Ｊ：す「プルロニック」の商
標で市販され′Ｃいる如き１　４ｒｌｔの非イオン表面
活性剤を用いることができる。

本発明の好ましい実ＬＭ　節＋：ｉ４で、ベルフルオル
粒子は、ベルフルスル化学シｂ品１　ｈ４え１１す，ｌ
＋Ｊ５０〜７　０　ｐ　Ｍ　（モル）鼠の４古ン，ｆ　
ｔ１ニレシチンで波復される。レシチンの尚ぬられた濃
度〔７〜９％（Ｗ／ｖ）〕は、４１−１まで鎮１１−ｊ
系に残存する、かなり安定なレシチン岐肩エマルジョン
粒子をもたらす。従来技ｆＩＶのレシチンレに筒された
［フルオシルーＤＣＪ（６６％（Ｗ／ｖ））の如きベル
フルオル粒子は、循ｒｉ４　；’ｆ４内に在ってわずか
約６時１ｉＪＩ　シか安定でない。

径が約７〜１０μの、天然赤血球より大きな粒子は細い
毛４１１１　ｎＩＩ管を通らない。また、大きな粒子Ｇ
」、より小ざな粒子に比して循環系からより早くｉ県去
される。０６μより大きな粒子（」有１ひと思われる。

Ｊ１λ適な粒度Ｇコ約０．１μである。

４り発明のエマルジョン粒子は平均ｒムが約０１μ′Ｃ
ある。本’ｒｈ明の〃ｆよしい人清面欣を１ｌｉ−７（
見野銚仙法でＩ稠べたところ、該粒子の９５％以」二が
０．２　／１を下回る径を７ｒＪ〜した。１ｌｉｆ視野
１゜Ｉイジ２法で（」、０２μ以−にの径を有する粒子
が障！ｌないし不連続ｈ’）造として［１視で＠−１０
２μ未７＋ｌ’Ｉｌの径をイイする粒子は目１見て゛き
ないが、１ｉｊＹ　Ｉ見野のず致在イ’ｌ：　ｈｌ　ｌ
付を生ずる。

本発明のエマルジョンは、生ｉＪｊ　’４′上・受容さ
れる水性媒体中で１ν“Ｊ製される。詠媒［１ｚは、血
尿に関して等張Ｈ１つ等イ１ン１″１・σ）工′イルジ
ョンをつくるのに必要な′用１’４’ｌ’　ｐｆをｉｄ
当ｉｆ　ｊＪ貢反で５’−１’Ｊずべきて゛ある。

従未抄術の人Ａ’ｉ　Ｉｌｌ百１（エマルジョン番」過
多イオン↑１゜であるため、血ｄｉｔ中での安定１′１
・か夷る。

タイロード１１ｋが受答さねる４（１、（ト−（゛ある
と判った。

タイロードｈＶは、）Ｊ　ｎ　Ｃ１、ＫＣＩ、ＣａＣｌ
２　、ｋ１ｇｃ１２、Ｎａ　ｌ−Ｉ２　Ｐｎ、１　、　
Ｎａ　ｌＮ’、、（１３３，）、ＩＴひグルｖ−スを７
”５シ’＋・水ｆｉ’ｉ　７１ｉｓ−Ｃあ６　ｏ　’＋
ｉｊ、　Ｉ’ｊ；　’Ｌ’ｌ　ｊ、４１！、Ｅ　′ｔ；
Ｊ１１．　、生１ｃ　工Ｙ　ルシ”ｉ　ンが血ル１ｔに
閃してＱ＞　’＞ｋ　ｕつ：ｉ　−ｒ　Ａン″１ベロに
なるよう選シｉ！されるべきである。

生成エマルシミノンのｐ　ＩＩは７．２−７．６　ｉｉ
→Ｌ囲に、シ、ＩＥ６ｉされる。７４のエマルジョンｐ
　ＩＩ　（血梨のｐｉｆ）が最逓テあるｏ　／）！　Ｊ
：／’ｅ圧は」！；１想的に４Ｊ６００　ｍ　Ｏａｍ／
ｌである。好ましい実施態様の電ト）１′ヱ１およＯ”
ｒＬｆ。

解１．′（濃度を表１に」ｒ７’（、ｉ、：ζりる。

表　　１ ＮａＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｏ，７５ＫＣＩ　　　　　０．０１
５ １’：ａＣ１２０，０２ ＡｉｇＣ１２１Ｊ、［＋［）７ ｈＪａｌ１２ＰＯ４０，００４ ＮａｌｌＣＯ３０，０７ グルコース　　　　　　　　　　　０．０　７小゛如四
の人７１□ｎ’ｎ液エマルジＥ（ンは、虫理子」−受容
される水ｔ’ｌ　＆’：！、＋４−に’ｔ）１孜された
ｌｉＪ員にベルフルオル化合物を加え、吹いてＡｉｊ　
−１＝ｒ　’ｄｌｃ処」」ｌ！と践心処坊Ｉに付すこと
によって１ｉｉ４製される。この方法は、山４戊曲り資
化に！１１４るイノ」二来法とは著しく１１１近４−る
。本う６明の方法は以下の如く説示される： ｐ　Ｈ約７．４の生］！Ｉｉ芋上受容される媒体に積装
脂質を分散さ仕る。超音波は機械的均質化よりも好―で
ある。ＪσＪ　！；ＩＪな分子Ｙｋ体を線区するために
、超音波処理を、短い時間々關をｆｉ：ｆｆｉい゛Ｃ反
０メ実Ｍｉ　することがて“きる。（欠いで、成る鼠の
ベルフルオル物を加えたのら、ＩＩＪ白色エマルジョン
が）１β成するまで低温度での反複超ｊｊｔ波処理に付
す。ベルフルオル化合物のｌ，６加１１は、最終エマル
ジョン中に１９ｒ望されるベルフル」ル化０・物濃反に
依促し′（就動しうる。

長時間にわたる低ｄ（低ＩＩＩＡ　ｍ心処理によって、
生成エマルジョンから大粒子を１余去する。ベルフルオ
ル化合物学じ１８品は比較的高νＩづ疫（比重１．９〜
２．０）なので、１１（：辿遠心処ｑ＋ｔで申分ない。

０°ｃｓ１００Ｇでの遠心処理を用いた。４Ｊはと詔ν
）られるのに十分大きな粒子を含むエマルジョンの底ｆ
１１（部分を廃棄する。

４℃で２０週間の貯）１ツ伎、粒子を暗視野跡色佃法下
で再度ｗ１１１べた。粒度変化は何らＣと察されなかっ
た。また、貯蔵後の爺心タル理でも、注目１１・化１α
変化は何ら観察されなかった。このように粒度変化も沈
降速度変化もないことは、粒子の継わｒ的な安定性を示
す。

本エマルジョンは、１　５　１ｂ／ｉｎ２の蒸気１に下
１２０′Ｃ全」一回る温度での在来型病院オートクレー
ブ技法により、相分離や粒度変化を伴うことなく殺１寛
されつる。また、本エマルジョンは、貯威＋ｉｉＪにλ
−トクレープ滅菌してもよく、また即時使用のため伐オ
ートクレーブ滅−−りすに、保蔵庫から取り出してもよ
い。これは、組成物の保存後使用に先立ってＣ■同士の
仮混合を心安とする従来法ベルフルオル化合物エマルジ
ョンに較べ有意な進歩である。

−Ｆ記の非；ｉす限的例によって本発明を史に説示する
。

例１ ０ゼツテ細胞中冷タイロード敢（ｐ　ｎ　７．４　）　
７！、Ｉｇに積装レシチン（卵黄からの１１１５事物）
　９６０　ｈノアを朋えた。この混合物を１１０ワツト
で１５秒聞届音波処理した。１分間の時間を１１′Ｒい
たのち、超音波処理を一回反復した。このロゼツナ４４
１１胞中のレシチン分散体（０℃）にペルフル図ル（Ｂ
　合Ｑｈ（ベルフルオルトリゾ−ビルアミン又はペルフ
ルオルデカリン き１５秒間の超音波処理に８回付した。なお、各超音波
処理の間に１４）間の時間をＩｉｆｔいた。イ）Ｉられ
た％　ｌｉｔ　色エマルジョンを４℃、１００Ｇで６０
う）間遠心処理して大粒子を沈ｈａさ・υだ。エマルジ
ョンのＪｌ’ｌｓ　ＦＳｌｌ　５％をル６莱した。エマ
ルジョン中に分１致せるベルフルオル化合物ｇ　ｉｌｉ
’は３５〜４０％＜　ｖ７６　＞〔６７〜７６％（ｗ／
ｖ　）　）であり、ｐ　ＩＩは７５５〜７、　４　０　
ｉｉＱ囲であった。乳化したベルフルオル粒子は０１μ
径であり、ペル７／Ｉ／モ ５０〜７０モルのレシチン〔エマルジョンの約７〜９％
（ｗ／ｖ　）　］を謹んだ。

ベルフルオル粒子のレシチンｃｓ　ｉＩｒ　４Ｊ、エマ
ルジョンのγリコートより沈殿した４１１子をタイレー
ド液で２回洸ｉｑｔ後りロロホルム／メタノールｆｌＡ
ｕでレシチンを抽出し次いで該抽出物のりん含ｈ１を測
定することにより求められた。レシチンの存１’ｆ　Ｌ
ｋ（μＭ）は、りん′．１５ｂＩ（μ２）をりん原子Ｊ
Ａ５　１で除することにＪ：り工＞定された。レシチン
１分子に（Ｊりん原子１個が含まれるので、土１１ｊ計
）′？．からレシチンのμへ４数が得られる。

超音波′！Ｉ，化を利用する例１に記載の製造は、在来
の機械的・」・モジナイザーを用いるベルフルオルカー
ボンエマルジョンの昧」造法とは４かしく只ｌｊ゛る。

１＞ＩＪ　１に往°つて装せられたベルフルオルデカリ
ン」ｊよびペルフルλル１リブｔ１ビルアミンエマルジ
ョンを・例２に記載の如く、実験νｄう゛ントのニー、
）のＭ目間のグループ（こＪ）！：／，シた。

例２ 注入 Ｓｐｒａｇｕｅ　　−　　１）ａｗｌｅｙ　　ラ　　ン
　　ド　　（　　２　　０　　０　〜　２　　５　　０
　　ｖ　　）のｌ□．ｌ［にベンドパルビタール（　５
　（１　ＩＩ．］／＋１９）でＩｔ１ミ酔をかけ、その
人ハ４　ｊｓＲの１′＋１’　ＩＩｌｌ＜内に８〜１０
ゴ／匹のエマルジョンを０．　２　ｌ，ｌｅ　／　ＩＩ
＋ｉｎでポンプ注入した。

この注入の間、はソ等谷，１」の血ｉｆｆｌを抜き取っ
た。

注入後詩向をｌｉｄｔい°Ｃ採血し、ヘマトクリット、
ベルフルオル化ａ・物の４疫、および１１Ｍ小板の数を
，Ｈ゛４ぺた。注入光子爵、ラットの血１よ中のベルフ
ル２ル化ａ・物詩度は１９〜２２％（ｖ／■）範囲であ
った。

ラットの１グループで、該濃度値は２４〜２８％（ｖ／
ｖ）範１１１１であった。

ベルフルＡルデカリンエマルジゴンヲ注入り，　タラッ
ト（＞ｉｏｏ匹）とベルフルオルトリプロピルアミンエ
マルジョンを注入したラット（　＞　ｉｏ。

匹）（」全て、１年経過したのちも良好な健総状用１に
あった。これらラットの血ｈｋの血小板の数はどのエマ
ルジョン注入後も有：はに変化しなかった。

これは、他のほとんどのベルフルオル化合切工Ｙルジョ
ン注入俣に観察された血小板ワ，１シ少と；８しい対）
！＜ｉをなず。

本発明は、前（１３特’　ｔｔ’ｌ’　ｉｊ’ｌ求の範
囲にｉｉ己載した発明の精神および基本的特質を逸脱せ
ずに他のＩｌ−ｌｆ定１ル杉で具体化することができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ベルフルオル化ａ物約６０〜７５％（Ｗ／Ｖ）、
   該ベルフルオル化合物の粒子を破口する非抗原性脂質約
   ７〜９％（ｗ／ｖ）および生ｊ！１１♀上受容されろ水
   Ｙｌｉ媒体を含む、粒状ベルフルオル化合物の安定エマ
   ルジョン。 ２、　ベルフルオル化合物の粒子をｈｌｕする物質とは
   別異の乳化剤を３有する竹ｔ１・ｕｂ求の範囲第１’３
   ４　Ｎｔ２　ｋｋのエマルジョン。 ３、ベルフルオル化合物が、ベルフルオルデカリン、ベ
   ルフルスルメチルデカリン、ベルフルオルトリプロピル
   アミンおよびベルフルオルトリブチルアミンよりなる群
   から選はれる、特５１・由゛ｊ求の範囲第１項記載のエ
   マルジョン。 ４−　　ｔｌｉ’／寅がりん脂質である、特許請求の範
   囲第１　）ＪＪ　Ｗ己Ａｈのエマルジョン。 ５、　りん脂’ｉ５ｔがレシチンである、時針１１ノ求
   の範囲も４瑣Ｈ１１載のエマルジョン、。 ６、ヘルフルオルデカリンオＪ二びベルフルトリブロビ
   ルアミンよりなる群から選ばれるベルフルオル約６７〜
   ７６％（ｗ／ｖ　）　、レシチン約７〜９％（ｗ／ｖ）
   および生」Ｊ］！学上父上受答る媒体を含む、・１も°
   ＃ｆ舶求の範囲第５項ｉ己載のエマルジョン。 Ｚ　平均径約０１μの安定エマルジョン粒子をＮイＪし
   、該粒子の約９５％が０２μより小さな径を有する、特
   Ｎ′ｌ・ｔＬＲ求の郵回第．ｓ　ｒＪ，ｉ記社のエマル
   ジョン。 ８　生理学上受容される媒体がり・「ロード液である、
   特許＋！１＋Ｊ求の範囲ＢＨ）　６項記載のエマルジョ
   ン。 ９　生理学上受容されＥＳ　Ｉ＋ｌ，（体が、ＫＣＩ約
   ０７５％（Ｗ／ｖ）、ＣａＣ１２約０．　０　２　％　
   （ｗ／ｖ　）、ＭｇＣ１２約０００７％（ｗ／ｖ）、Ｎ
   　ａ　１１２　Ｐ　０４約１１ＬＯＯ４％（ｗ／ｖ）、
   Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　０　３約Ｑ．０７％（Ｗ／ｖ）および
   グルコース約α０７％（ｗ／ｖ）の水ｌｉｉ　Ｍよりな
   り、ｐ　Ｈが約７２〜７　６　ｉｌｌＬｉｌｌｌである
   、特許請求の範囲第６！Ｌｔ　Ｍｄｄｋのエマルジョン
   。 １０．慣用のオートクレーブ技法により約１５１ｂ／１
   ｎ２圧下約１２２℃〜１２７℃でオートクレーブネ、（
   菌しうる特許請求の範囲跡６項記載のエマルジョン。 １ｔ（ａ）　　超音波処理によつ′Ｃ精製脂質を、生理
   学上受容される水性媒体に分数させ、 （ｂ）［ｔＪ記（ａ）で形成した分散体にベルフルオル
   化合物粒子を加え、 （ｃ）　　前記（ｂ）で形成した脂質−ベルフルオル化
   合物混合物を超音波処理して、脂貿彼Ｕせるベルフルオ
   ル化合物粒子を形成し、 （ｄ）　　前記（ｃ）で形成したエマルジョンを辿心処
   理して過大粒子を分離することからなる、安定エマルジ
   ョン組成物の＆！！造方法。 １２、　　ベルフルオル化合物が、ベルフルオルデカリ
   ン、ベルフルオルメチルデカリン、ベルフルオルトリプ
   ロピルアミンおよびベルフルオルトリブチルアミンより
   なる群から選ばれる、特許請求の範［１１１第１１項記
   載の方法。 １３、　　ベルフルオル化合物がベルフルオルデカリン
   である、特許請求の範囲第１２項【尼１１＋ｌ（の方法
   １）１４　　ベルフル刈ル化合物がベルフルオルトリブ
   ｏ　ヒ’　ルア　ミ＞　−（”　アル、牛：ｌ’　Ｎ’
   ｌ’　ＲＩＪ求Ｑ川ｌ用ｌ囲ｆ＋Ｎ　＋　２項ｊｌｒ載
   の方法。 １５、　　脂質がレシチンである、特「；１・：：ｌＪ
   求の範囲第１２項記載の方法。 １６、　　生理学上受容される媒体が、　Ｔｌ　７．４
   のタイロード６ｖである、！［、’ｊ　ｒｉ１’山’ｔ
   　ンＪりのｌｔ’ｊ　ｋｉｌｌ　Ｕ’４１５　ＪＪ、’
   １．ｉ！Ｌ：　賊の方法。 １Ｚ　　脂質−ベルフルオル化ａ（し混音物の超音波処
   理を反復し、各超音波処ｊｌ！ｉｆの間に時間々鴎を１
   １７く、特許ｒｌｆ’７求の範囲亀１６項記４１−の方
   法、。