JPS5946218B2 - 脂環式誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で表わされる新規な指環式誘導体およびその塩に関する
。

上記式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異な
つて、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どで、好適にはフッ素、塩素である）、トリフルオロメ
チルまたは低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルなどで、好適にはメチルである）を示
す。

ｎは１、２を、ｍ、１を示す。環Ａの点線は、ｎが２の
ときこの部分が二重結合を形成していてもよいことを示
す。上記一般式〔Ｉ〕の化合物は、中枢神経抑制作用、
鎮痛作用を有し、医薬として有用であり、更には、下記
図１の経路で一般式〔旧の化合物を製造するための重要
な中間体でもある〔上記式中、Ｚはハロゲンを、Ｒ５，
Ｒ６は同一または異なつて、水素、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルを示し、その他の記号は
前記と同義である。

〕一般式〔〕の化合物は、持続性中枢神経抑制作用を有
するが、その中の代表的化合物である４，４−ビス（４
−フルオロフエニル）−１−〔４（５−クロロ−２−オ
キソベンズイミダゾリン一１−イル）ピペリジノ〕シク
ロヘキサンは、特に顕著な強力かつ長時間持続性中枢神
経抑制剤として有用である。

一般式〔Ｉ］の化合物は、以下の方法により製造される
。

〔上記式中、Ｘは反応性活性エステル基を示し、塩素，
臭素，ヨウ素などのハロゲン原子、メチルスルホニルオ
キシ，ｐ−トリルスルホニルオキシなどの有機スルホニ
ルオキシなどがあげられるが、好適には塩素，臭素，メ
チルスルホニルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシで
ある。

Ｒ７は水素，更には−ＣＯＲ８，−ＳＯ２Ｒ８などのア
ミノ基の保護基として使用されるものなどであり、ここ
で、Ｒ８は水素，低級アルキル（メチル，エチル，プロ
ピルなど），フエニル，置換フエニル（置換基としては
ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アミノ，ニトロなど
），ピリジル，フリル，チエニルなどである。その他の
記号は前記と同義である。〕工程１は、適当かつ不活性
な希釈剤の存在下、または不存在下に実施されうるが、
好ましくは希釈剤を使用するのがよい。希釈剤として、
メタノール，エタノールなどのアルコール系溶媒、アセ
トン，メチルエチルゲットなどのケトン系溶媒、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メチ
レンクロライド，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭
化水素溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
サイド，ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ），Ｎ
−メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などが
使用されうる。更に反応を円滑にするため、副生する酸
を除去するために適当な脱酸剤を使用するのが好ましい
。脱酸剤として、無機塩基、有機塩基のいずれも使用す
ることができる。無機塩基として炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム，炭酸リチウム，炭酸カルシウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウムなど
が、有機塩基としてナトリウムメトキサイド，ナトリウ
ムエトキサイド，ナトリウム第三プトキサイドなどアル
カリ金属アルコキサイド，酢酸ソーダ，酢酸カリ，トリ
エチルアミン，ピリジンなどがそれぞれ使用される。反
応温度は１０〜２００℃で、一般に希釈剤を使用しない
と１００〜２００℃の高温になる。反応時間は、使用す
る希釈斉Ｌ反応温度によつて異なるが、３０分〜７２時
間程度である。工程２はＲ７が水素以外の場合に適用さ
れる。加水分解は、酸性条件で行う場合、塩酸，臭化水
素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸などが、また塩基性
条件下では、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸
化バリウムなどの水酸化アルカリが用いられるが、好適
には硫酸，塩酸，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムな
どである。用いる希釈剤としては、水，メタノール，エ
タノール，プロパノール，エチレングリコールなどアル
コール系溶媒，酢酸，ジクロル酢酸，トリクロル酢酸，
トリプルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸系溶媒や前記
の如きエーテル系または非プロトン性極性溶媒や、ある
いはこれらの混合物があげられる。反応温度、反応時間
は個々の反応により異なるが、一般にＯ〜１５０℃で１
０分〜２４時間程度である。方法２ この方法は、一般式〔１〕において、ｍがＯの場合に好
ましく適用される製造法である。

〔上記式中、ｔは０，１を、Ｒ９は方法１で述べた如き
−ＣＯＲ８，−ＳＯ２Ｒ８などのアミノ保護基を示し、
その他の記号は前記と同義である。

〕反応は、適当かつ不活性な希釈剤の存在下、または不
存在下に実施されうるが、好ましくは方法，１工程１で
述べた如き希釈剤を使用するのがよい。工程１の反応条
件は、個々の反応によつて異なり、希釈剤の存在下、室
温から２００℃の範囲で行なわれるが、反応を円滑に促
進するために、鉱酸（塩化水素，硫酸など）、有機酸（
バラトルエ．ンスルホン酸など）等の酸類が触媒として
使用される。一般式０であられされる中間体（エナミン
）を単離する場合、常法通り、希釈剤、酸類を除去し：
蒸留、再結晶、クロマトグラフイ一等の操作により精製
することができる。中間体（エナ・ミン）を単離しない
場合、縮合に使用した希釈剤の存在下、あるいは希釈剤
を適当に交換して、次の接触あるいは光学的還元に付す
ことが出来る。工程２の接触還元の際の触媒としてパラ
ジウム白金，ロジウム，ニツケル，ルテニウム，コバル
ト等の金属に活性炭，アルミナ，硫酸バリウム，炭酸カ
ルシウへ炭酸ストロンチウム等の不活性な担当を付着さ
せたものが使用される。反応時間は、水素圧、反応温度
等によつて左右され、大気圧、室温では一般に長時間を
要す。化学的に還元を行う場合、有機酸であるギ酸（ま
たはその誘導体）や水素化金属化合物等が使用される。
前者のギ酸を使用する還元的アミノ化反応は、一般にロ
イカルト反応（ＭＯＯｒｅ，Ｍ．Ｌ．：０ｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉ−０ｎｓ５，３０１（１９４９）を参照）
と呼ばれるもので、一般式〔の化合物にギ酸を加え、適
温（一般に高温）に保つことによつて目的を達すること
ができる。水素化金属化合物による還元には、水素化ア
ルミニウムリチウム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホ
ウ素ナトリウム，水素化ホウ素（ボラン，ジボランなど
）、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウム等、更には水素化アルミニウムリチウム・
塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム組合せも使
用される。

方法３ ・塩化アルミニウムなどの工程３の加水分解反応は、た
ものと同様である。

方法１工程２で述べ 〔上記式中、ＲｌＯは水素、低級アルキル（メチル，エ
チル，プロピル，ブチルなど）、フエニルを示す。

〕工程１のオキシム化は、常法通りの操作で各種適当な
希釈剤の存在下反応が行われる。

工程２の還元反応は、方法２工程２で述べた如」Ｋき接
触還元あるいは水素化金属化合物による化学的還元のい
ずれでも行うことができる。

一般に、一般式〔Ｘ〕において、環Ａに二重結合が存在
する場合には、接触還元よりも化学的還元のほうが好ま
しい。〔上記式中の各記号は前記と同義である。

〕工程１の還元的アミノ化反応は、一般にロイカルトー
ワーラツハ反応と呼ばれるものの一方法で、一般式（代
）のケトン誘導体をホルムアミドに溶解し、ギ酸を加え
て適温（一般に高温）に保つことによつて目的を達する
ことができる。得られる一般式〕の化合物は、単離する
力入通常は単離することなしに、次の加水分解反応で目
的物〔１〕に導く。工程２の加水分解反応は、方法１工
程２で述べたものと同様である。一般式〔１〕の化合物
において、環Ａがシタロヘキセン環、あるいはシクロペ
ンタン環の場合に、不斉炭素が生じ、通常光学的に不活
性なラセミ体が得られる。

このラセミ体は通常よく知られた方法により光学活性体
に分割することが出来る。上記方法で製造された一般式
〔１〕の塩基は医薬的に許容されうる酸付加塩および四
級塩にすることが出来る。塩を形成するための酸として
、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの無機酸
類およびマレイン酸，フマール酸，コハク酸，クエン酸
，酒石酸などの有機酸類から適宜選択することが出来る
。四級塩化剤としては、ジメチル硫酸，ジエチル硫酸，
メチルアイオダイド，エチルブロマイドなどが挙げられ
る。以下実施例により本発明をより具体的に説明する。

実施例 １ （ａ）方法３による製法 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘ
キシル〕−４−ピペリドン２２．２ｆ１塩酸ヒドロキシ
ルアミン１４ｔ１ピリジン６０ｍ１，エタノール６０ｍ
１の混合溶液を２時間還流する。

反応液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え、不溶物を枦
取し、熱クロロホルムに溶解する。熱時硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去する。固化した残留物にエーテル
を加えて充分冷却し、析出する結晶を淵取する。かくし
て、融点２０４〜２０７℃の１−〔４，４−ビス（４−
フルオロフエニノレ）シクロヘキシル〕−４−ピペリド
ンオキシムが得られる。上記オキシム２２ｒを無水ベン
ゼン１００ｄにけんだくし、７００ｔ）ジヒドロ−ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのベン
ゼン溶液１１５ｔを室温で少量ずつ滴加する。

滴加後室温で２．５時間撹拌し、さらに２時間加熱、撹
拌、還流する。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルを加え、しばらく撹拌する。不溶物を済去し、淵液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留する油状物を
エタノールに溶かし、エタノール性塩酸を加え、氷水で
充分冷却する。析出物を済取し、含水エタノールから再
結晶すると、融点２７５〜２７９℃の１−〔４，４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）シクロヘキシル〕−４−ア
ミノピペリジン・２塩酸塩・１水和物が得られる。（ｂ
）方法４による製法 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘ
キシル〕−４−ピペリドン１８６５ｒをホルムアミド５
０ｄにけんだくし、１２０℃で９８〜１００％ギ酸１０
７、ホルムアミド４．５ｔの混合液を一度に加える。

１５０℃で１２時間、更に１７０℃で２０時間加熱する
。

反応液を氷片上に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし
、生じた沈方法１による製法３，３−ビス（４−フルオ
ロフエニル）シクロペンタノール・トンレート１２．６
７、４−アセトアミドピペリジン４．１ｆ１炭酸カリウ
ム４．１ｆ１ヨウ化カリウム５ｒ１ジメチルホルムアミ
ド９０ｄの混合液を６５〜７０℃で加熱、撹拌する。

反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
充分水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残留
する粘性油状物を常法通りにマレイン酸塩として精製す
る。かくして、融点２１５〜２１８℃（分解）の１−〔
３，３−ビス（４−フルオロフエニル）シクロペンチル
〕−４−アセトアミドピペリジン・マレイン酸塩が得ら
れる。上記マレイン酸塩１．８Ｖをメタノール２０ｍ１
に溶かし、濃塩酸４０ｄを加えて４時間還流する。反応
液を減圧下濃縮し、残査に水を加え、炭酸カリウムでア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残留する油状物
は、各種分析の結果、相当量の未加水分解体が混入して
いるので、そのまま９０％エタノール２０７ｎ！に溶解
し、カセイソーダ２７を加え、再度８時間加熱、撹拌、
還流する。反応液を減圧下濃縮し、残査に水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮する。残留する油状物をシリカゲルク
ロマト（クロロホルムリメタノール＝９：１、メタノー
ルの順で流す）で精製する。分離した目的部分を常法通
りにマレイン酸塩とする。かくして、融点１６８〜１７
０℃（分解）の１〔３，３−ビス（４−フルオロフエニ
ノ（ハ）シクロペンチル〕−４−アミノピペリジン・２
マレイン酸塩・１水和物が得られる。本発明が提供する
一般式〔１〕の脂環式誘導体には、さらにたとえば次の
化合物がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる指環式誘導体またはその塩。 〔式中、Ｒ＾１，Ｒ＾２、Ｒ＾３，Ｒ＾４は同一または
   異なつて、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
   低級アルキルを、ｎは１，２を、ｍは０，１を、環Ａの
   点線は、ｎが２のときこの部分が二重結合を形成してい
   てもよいことを示す。 〕