JPS5946271A - クロロニコチン酸系化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、クロロ　ニコチン酸系化合物（以ドＣＮ　Ａ
と略称）の製造方法に関する。

従来、ＣＮＡの製造方法としては、種々のものが提案さ
れている。例えば、２−７１！口　ニコチン酸の製造方
法とＩ７て、 （１）ニコチン酸Ｎ−Ｊキシドとオキン塩化リン及びト
リエチルアミンとを反応させ、反応ｔ［式合物から２−
クロロ　ニコチン酸りａリド４′留出さ（Ｆ、この留出
物を加水分解４−６方法（特開昭５２−１２２８７７号
） ＋２１　’ｒｓ　　シアノピリジンＮ−オキシドと４キ
シ塩化リンとを反応させて２−りし！ロー８−シアノピ
リジンを生成、次いでこれを加水分解する方法（特開昭
５６−１６　’１６７２号＞　ｉ’、ｉＴどが提案され
−Ｃいる。

しかしながら、これらの方法は種々の欠点を自し７てい
る。ずｌ”０わら、（１）の方法νＪ塩索化１１１１と
して刺激性Ｕ）あるオキＬ／塩化リンを月１いる必要が
あること、塩素化の際、異性体が生１戊すること、かつ
２−りｌ’Ｖ　ｉｉｌ　　−コチン削グＬＪリドが不安
定な（ｌ′１合物）−・１１へ二Ｓノため、１１１１水
分解の萌に精製を必要どし、県にイーのＪＩＭ　！Ｊｋ
い（−１玖重を要ずＺｌことｔｒどの欠点な自する。ま
た（２）の方法は：３−シアノピリジンが高価（：　ｊ
−、す、」キシ塩化リンもＪＩＭ扱い５゛４Ｅいこと、
塩素化の際、異性体が生成すること、並びにアルカリに
よる加水分解後、酸を添加１．て１−１的物な分１’ｉ
＋Ｉ：ずろどいつ類雇な操作を必要とず／Ｉことなどの
欠点を有する３゜ 本発明者達）Ｊ、　（：　Ｎ　Ａの製造方法について検
討したところ、トリフルオロメチルピリジン系化合物（
以下１’　［ｉ’　Ｐと略称）と塩化アルミニウムとを
反応させると’１’　Ｐ　Ｐ中のトリフルオ（Ｊメチル
基が１リクロロメチル基に変り、対応するトリクロロメ
チルピリジン系化合物（以下Ｔ　ＣＰと略称）が生成、
このＴ　ＣＩ）を硫酸の存在下に加水分解すると目的の
ＣＮ　Ａが生成するという知１，１１、をｊＩＩ、本発
明を完成Ｌ７だ。

すなわち、本発明は〔１〕 一般式（１） （式中Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は水素原子或）Ｊ塩素原子で
あり、Ｘ＋或（まＸ３の少くともいずれか一方は塩素原
子である。）で表わされるトリフルオロメチルピリジン
系化＆物と塩化ノ′ルミニウムとを反応させ°Ｃ１一般
式（１１） （式中ＸＩ、Ｘ２及びＸ３は前述の辿りである）で表わ
されるトリクロロメチルピリジン系化合物な得、次いで
前記トリクＵＪ　「１メチルπリジン系化合物を硫酸の
存在下に加水分解ｔ７で、一般式（Ｉｌｌ）（式中ＸＩ
、Ｘ２及びＸ：ｌ　＃Ｊ前述の通りである）で表わされ
るクロロ　ニコチンｔし糸化合杉１を製造することを特
徴とする、クロロ　ニコチン酸系化合物の製造方法並び
Ｅ（ｌｌ）前述の加水分解反応によって前記トリクロロ
メチルピリジン系化合物からり「１「Ｊ　ニコチン酸系
１１１合物を装造することを特徴とする、クロロ　ニコ
チン酸系化合物の製造方法である 本発明方法によれば下ｍ−１の利点が得られる、（１）
　　原＄１物質である前記一般式（１）で表わされるＩ
ＩＩＦＰは、ずでに二「業的に製造されているものであ
−３て、経す外的に入手できるものである１（２）　　
本方法で１−Ｉ余り副反応が発生せず、また中間物の’
Ｉ’　ＣＩ）も安定し°Ｃいるため、高収率でかつ高純
度で目的物が得られる。

（３）　　反応が簡便−Ｃ１かつ反応時間も短かい。

塩素化工程； 本発明方法（−よれば、Ｔ　Ｉ）　）’と塩化γルミニ
ウムとを溶媒を存在させずに反応させることができるが
、Ｔ朶的には溶媒中で反応させる方が蹟ましい５本発明
方法に用いられるｉ’　ｌｉ”　Ｐとしては、２−クロ
ロ−８−トリフルオロメチルピリジン（ｔＡ１ｈ点８５
）１°Ｃ）、（Ｉ−り（ｒ　（：ｔ　−３−トリフルオ
ロメチルピリジン（融点８（１２℃）、２、５　Ｌ／ク
ロロ１−８−　トリフルオにＩメチルビリジン（沸点１
１９〜１２１℃／　００　ｍＨ９）、２．６−ジクロロ
−８−トリフルオロメチルピリジン（融点６．０〜６５
℃）、５．６−ジク「１０−：３−トリフルオロメチル
ピリジン（融点９〜１０　’Ｃ）及び２，５．６−）リ
クロ０−　；３−　）リフルオＩＪメチルビリジン（融
点４・８〜Ｆｌ　（１’＜１　）がノ詐けられ、７＋ｉ
媒どして番よ、例えば塩化メチレン、クロロホ／ｌ／　
ム、１１’−１１２（ＣＪ’ｌΣｐｚ−ＣＦＣｇ　）、
ｘ　ｆ　Ｌ／　ｙクロライドなどのノ１０ゲフ化炭化水
素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロ
ロベンゼン、二）　Ｄベンゼンなどの７ｕ子吸引性基を
有する芳古族炭化水素ｌ「どが挙げられる。塩化アルミ
ニウムの使用ｂｌは、ｌ’　１１”　［’　１モルに対
して曹通０５〜５モル、車上しくけ１〜１．５モルであ
り、塩化アルミニウムを一括？４７Ｊｌ目２てもよいが
、釣括り、て数回に分けて添加′４る方が向−な反応を
進める１−で？−＋利である。反応ｒ＋、Ａ＋ａ：は−
１１！’ロニ規定できｔｒ、いが通常：３１）〜１８０
゛Ｃ，望ましく　ｋ３５１１〜１３（１℃で、ｔ゛）ろ
。反応時間は一般的に（）５〜１０時間である３゜ ト記反応で得られた反応物ろ一曾令却後氷水中に投入し
た後、通常の俗媒抽出、蒸留に１つ−ＣＴＣＬ）を得る
ことができるが、１゛、記反応物を水中に投入し、分液
して塩化アルミニウムを除去り。

た後、次の反応にはするとより二Ｉ−業的に有利（′あ
る。

加水分解上程； 次いで、′１゛（シｌ’ｊ　、；、・Ｉ：：ｆｔ酸の（
ｊ　（＋・トに加水分解１２て、ＣＮ　Ａヲイｒｊ、６
．（二：ＩＮＡどｌ、　−Ｃｉｔ、２−クロｏ　　二ニ
ア　テｙ　ｆ゛１１２（ｙ、ｉ（点１９６〜１４１８℃
）、（５−り１口　ニコチンＩｔ（ＡＡＪ＋点１９９〜
２０１℃）、２．５−εンクロロニ：ｌテン酸（融点１
５２〜１５５℃）、２、（Ｓ−ジクロロニコチン酸（融
点１４８〜１５＋１℃）、５、（５−ジクｌ：Ｊ　（Ｊ
ニコチン酸（融点１１ｉ　ｔｉ〜ＮＳ８゛ｃ）、及び２
，５．（１１リクロロニコチン１唆（融点１５０〜１５
４・“（Ｃ）が挙げられる。硫酸の使用１４１け、１”
　ＣＰ　１モル（二対【７て−・般的に１〜１００モル
、望土Ｌ　＜は２〜８（）モルであり、この硫酸の濃度
は通常１〜１００％、望ましくは８０〜０１（１％、さ
らに車上しくは４．０〜１００％であＩ）、また、ＩＪ
Ｉ＋氷分解の反応温度は５０〜１５　（１’Ｃ，、望ま
しくは８０〜１８０℃であり、反応時間は一般欝に０．
５〜８０時間である。本発明方法の実施に際しては、こ
れら反応条件の中から適切なものを選択４薯）必要があ
る５すなわち）この加水分解の反昆、においＣけ濃度の
薄い硫酸を用いたり、反応ｔ１．ｘ度を高くしたり、或
は反応時間を長くしたりすると、〜ｄ生成した目的のＣ
ＮＡが、そ尻ｆの塩素原子を水酸基によ−て１１“イ換
された副生物、例えば２−ヒドロキシニコチン酸にｒｉ
Ａｉ尋されるＱ）でＪｒｊｌ　、−ｃｚする必要がある
。できるだけこの副反応を避けるためには、例えは５０
％硫酸を用いて］　（１（１’ｃで反応させる場合反応
時間を約２時間とし、ＩＳ　０％硫酸を用いて１００°
Ｃで反応させる場合反応時間を約７〜８時間どし、更に
ｌ　ｌ）　０％硫酸を用いて１１０〜１２０℃で反応さ
せる場合反応時間を約２時間とするのが１ｊい Ｌ記反１．ｖ；で得られた反応物を冷却した１（、通常
の１過、洗浄、＄１１ｉ製などの操作によって高純度の
ＣＮＡを得ることができる。

次に本発明方法の実施例を記載する。

例１〜５ 塩素化工程； ２−クロロ−５−１リソルオ口メチルビリジン１８．２
＆に塩化アルミニウム−２１）＆を２時間にわたって添
加し、所定の反応条件で反応させた。反応終了後、反応
１丸を冷却した後氷水中に投入し、油層を分液した１、
−６媒を溜ハＬ”（’Ｔ　＋　：’Ｊ−クロローＩＳ−
トリク１Ｊ　（Ｊメオルビリジンを４１１／こ　。

第　　１　　表 加水分解工程； ２−クロロ−５−トリク（：Ｉ　１１７メチルビリジン
２０．９に鉱酸を加え、充分＋￥を拌し７ながら反応さ
せ、反応終了後反応物を氷水中に投入１２、析出した結
晶物を濾過、洗浄し、更に氷とアセトニトリルとの混合
溶媒（混合化、１：１）にで精９・ｉ　ｌ、て下記第２
表に示す結果を得た。

第　　２　　表 ２−クロ「ノー５−トリクｌ−Ｉ　Ｏメチルビリジン５
）？を濃（Ｌ＋！ｅ　ｌ’ｌＲ”Ａ　（１ｙにｃｒ”ｉ
　６＋’＋’さ−ＩＬ、Ｉ　ｌ　１１　ｃに１１１１熱
すイ、）と激しく塩酸）ｌスカ質１ソトｌ１．１１０〜
１２０℃で２時間反応さ、１七か３、反応終了後、反応
物を氷水中（−投入すると白１’／、　４．ｌｉ品が析
出し７、これを濾過、洗浄、乾燥し−（ｓｌｉ−りＬＪ
　Ｕ７ニコチン酸８．２　ｇ（収率０４・％）を帽だ。

例７ ２−クロロー：３−トリソルオロノチルピリジン１８２
９をトリタロ【Ｊベンゼン；４０　ｕｎｉに溶解させ、
１００　℃で塩化Ｉルミニウム２（）Ｉを２５時間にわ
たって添加［７、−１＋時間反応させた。

反応終了後、反応物を玲却した後氷水中に投入し、油層
を分液した　この油層Ｅ　ｉＳ（，１％硫酸１２　（１
ｍｅを加え、１　＋１０　’ｃで８時間Ｂ？拌Ｉ７なが
ら反応させた１反応終了後、反応物を氷水中に投入し、
析出した為７１品物をａｊ過を尤浄１７、四に水とアセ
トニトリルとの１１１１合ｉ　Ｍ’Ｊ　（混合比、■＝
１）にて精製し−Ｃ１２−り【−１０ニコチントし８５
ｙ（収＊５・ｌ・％）を？ｊ）だ。

特許出願人　　石原産業株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 ｃ式中ＸｌＸＸ２及びＸｓは水素原子或は塩素原子であ
   り、ＸＩ或はＸｓ　の少くともいず１１か一方は塩素原
   子である）で表わされるトリクロロメチルピリジン系化
   合物を硫酸の存在下に加水分解し７て、一般式 （式中Ｘ１、Ｘ２及びＸｓは１８１ｉｌ述の通りである
   ）で表わされるり「１０　ニコチン１俊糸化合物な製造
   することを特徴とする、クロロ　ニコチン酸系化合物の
   製造方法。
2. （２）一般式 （式中Ｘ’ｌ、Ｘ２及びＬｔＪ水素原子或は塩素原子で
   あり、Ｘｓ或はＸｓの少くどもいずれか一方は塩素原子
   である）で表わされるトリフルオロメチルピリジン系化
   合物と塩化アルミニウムとを反応させて、一般式 （式中Ｘ１、Ｘ２及びＸｓ　は前述の通りである）で表
   わされるトリクロロメチルピリジン系化合物を得、次い
   で前記トリクロロメチルピリジン系化合物を硫酸の存在
   下に加水分解して、一般式 （式中Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前述の通りである）で表わ
   されるクロＩＩ　　ニコチン酸系化合物を製造すること
   を特徴とする、クロ「１　ニコチン１夜系化合物の製造
   方法、。