JPS5946291A - セフアゾリン及びその無毒性塩の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的物である、７−｛２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−１−イル）アセトアミド｝−３−（５−メチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムは、一般名をセ
ファゾリンナトリウムと称し、幅広い殺菌活性を有する
セファロスポリン系抗生物質として周知の物質であり、
その製造方法についても、いくつかの方法が知られてい
る。その主なものとして下記のものがある。

（１）７−テトラゾリルアセトアミドセファロスポラン
酸ナトリウムより、チオール類又はその塩を用いて、相
当する３位置換体を製造する方法（特公４６−１４７３
６号）。

（２）セファロスポリンＣの３位置換体に、トリメチル
クロルシランを、トリエチルアミンの存在下に反応させ
、イミノクロル化、イミノエーテル化した後に、２−（
１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の酸無水物又は混
合酸無水物を反応させる方法（特公昭４７−２９５１８
号）。

（３）７−（２−ブロモアセトアミド）−３−置換−３
−セフェム−４−カルボン酸に、１Ｈ−テトラゾールを
反応させる方法（特公昭５０−３５０７８号）。

しかし、これらの方法は、すべて収率が著しく低い上、
当然目的物の純度も悪く、更に工程数の多いものもあっ
て、実際的な製造方法とはなり得ないものであった。

その他、７−アミノ−３−置換セファロスポラン酸又は
その塩に、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
の混合酸無水物、又を該置換酢酸とオキシ塩化リンとの
反応生成物を反応させる方法も公知である（特公昭４６
−３５７５１号）。しかし、混合酸無水物法を使用して
も、収率が７０％を越えるものはなく、この収率からみ
て、純度の点でも、満足のいく目的物は生成し得ない。

また、オキシ塩化リンとの反応生成物を用いる場合には
、抽出残留物として得られる相生成物でも６８％の収率
であり、同様な残留物から純粋な結晶を得ている他の実
施例を参照すると、その収率は大幅な低下を来すもので
あり、収率、純度共に満足のいくものではない。

従来、７−アミノ−３−置換セファロスポラン酸を、７
−アシル化するためには、溶媒に難溶性の７−アミノ−
３−置換セファロスポラン酸を溶解するために塩基を必
要とし、更に、縮合反応に際し、７位のアミノ基の活性
化と副生する塩化水素の捕捉のために塩基の使用が不可
欠であり、その塩基としては、専ら炭酸水素ナトリウム
又はトリエチルアミンの如き強塩基が使用されていた。

しかし、もともとセファロスポリン系の化合物は、塩基
に対してぜい弱であり、７−アミノ−３−置換セファロ
スポラン酸及びその７−アシル化生成物も例外ではなく
、特にセファゾリンは、塩基の存在下において不安定で
ある事が認められている〔ザ　ジャーナル　オブ　アン
チバイオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｃｓ）２３、１
３１（１９７０）〕。したがって、セファゾリン系化合
物を用いる反応に塩基を用いる事は望ましい方法ではな
く、塩基としてトリエチルアミンのごとき強塩基を用い
る場合は、反応条件に極めて厳しい制限を受けることと
なった。前記した特公昭４６−３５７５１号の方法も、
このような制限下における反応を行っているもので、混
合酸無水物法では、酸無水物を過剰に用いても、反応後
に未反応原料が回収されていることから、この条件下で
は、反応物質の活性が不十分である事が明白であり、オ
キシ塩化リンと置換酢酸との反応生成物を用いる方法で
は、相生成物の収量の割合に比して、精製物の収量が著
しく低い事、生成物の純度を示すＥ値の記載がない半な
どよりみて、温度条件の管理を緩和したために、塩基に
よる分解物の副生が顕著である事がわかる。

いずれの方法を用いるとしても、前記の各方法は、収量
の低減が避けられず、製造方法としても満足のいくもの
ではなかった。

本発明者らは、ｐ′−ラクタム系抗生物質については、
酸の活性化手段として酸塩化物法を採用するのが最も有
利であると考え、他の反応物質について修飾し、反応条
件を検討して、鋭意研究を進めた結果、水による反応妨
害のない無水溶媒系を使用し、温度制限を緩和した中性
条件下に７−アミノ−３−置換セファロスポラン酸の溶
解、活性化をを達成すると共に、生成する塩化水素の捕
捉方法も開発し、高収率で高純度の目的物を得る本発明
を完成させたものである。

本発明は、７−アミノ−３−置換セファロスポラン酸に
、１，３−ビストリメチルシリルウレア（ＢＳＵ）を反
応させて、相当するトリメチルシリルエステル及びＮ−
トリメチルシリルウレアを生成させ、得られたＮ−トリ
メチルシリルウレア等を、次の酸塩化物による７−アシ
ル化工程の塩化水素捕捉剤としてそのまま利用し、すべ
ての反応を中性条件下で実施する事を基本とするもので
ある。

すなわち、本発明を概説すれば、７−アミノ−３−（５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セファム−４−カルボン酸（以下７−Ａ
ＣＡ−ＭＴと略称する） を、無水溶媒中において、１，３−ビストリメチルシリ
ルウレアで処理し、次に生成した７−（Ｎ−トリメチル
シリルアミノ）−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリメチルシリルエステルに、中性条件下
、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチルクロ
ライドを作用させ、次に生成した７−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−１−イル）アセトアミド〕−３−（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル から、トリメチルシリル基を脱離して、７−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド〕−３−（
１，３，４−チアジケゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得、所望により、得ら
れた式（■）を、無毒性塩にすることを特徴とする、７
−〔２−（１Ｈ−テトラソール−１−イル）アセトアミ
ド〕−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその無
毒性塩の製造方法に関する。

本発明を更に詳細に説明すると、前記式（■）の化合物
を、まず無水状態のジクロロメタン、クロロホルム、ア
セトニトリル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒に懸濁し
、１，３−ビストリメチルシリルウレアを作用させるこ
とにより、前記式（■）の化合物を製造する。この段階
におけるシリル化反応は室温にて進行するが、１，３−
ビストリメチルシリルウレアをシリル化剤として使用す
ると、反応中における着色が少ないという特徴があるの
で、加温して反応速度を速める事も可能である。また、
式（■）の化合物は、前記溶媒にはほとんど溶解しない
が、反応の進行に伴い徐々に溶解してくる。

次に、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル
クロライドを、前記式（■）の化合物の反応液に加える
事により、前記式（■）の化合物が生成する。通常、セ
ファロスポリン系抗生物質の製造工程におけるアシル化
工程においては、塩基の使用が不可欠な為、分解を防ぐ
目的で反応液を約−２０℃に冷却する必要があったが、
本発明においては、シリル化剤として１，３−ビストリ
メチルシリルウレアを使用した事により、反応で生成す
る塩化水素を捕捉するための塩基の必要性が全くなくな
った為、アシル化工程において、反応液を通常考えられ
る−２０℃などという低温ではなく５〜１０℃位におい
て反応を行うことが可能となると共に、生成物の着色も
極端に少なくてすんだ。

次に、式（■）の化合物から，トリメチルシリル基を脱
離する事により、高純度の前記式（■）の化合物を、高
収率で得ることができる。このトリメチルシリル基の脱
離は、例えば、水又は低級アルカノール等による加溶媒
分解によって行う事が好適である。

以上のトリメチルシリルエステルを経由し、中性条件下
におけるアシル化反応の反応率を、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、式（■）の化合物の標準
品を規準として測定すると、定量的に反応が進行してい
る事が裏付けられ、出発物質の残存、分解もよく押えら
れている事が判明した。

得られた式（■）の化合物は、例えば炭酸水素アルカリ
金属塩、炭酸アルカリ金属塩等で、常法によりその無毒
性塩に導くことができる。

本発明は、従来の最も実際的と思われる、７−ＡＣＡ−
ＭＴの塩に、直接２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル
）酢酸のカルボキシル基における反応性誘導体を作用さ
せて、セファゾリンを製造する方法に比べても、より高
純度及び高収率で目的物を単離できる有用な方法である
。特にセファゾリンのような注射剤においては、高純度
が要求されるのに対して、前記の各既知方法による限り
は、未反応原料が残存し、及び／又は分解生成物が副生
し、しかもそれらは、目的物と類似する物理化学的性質
を有するため、精製が極めて困難であった。

本発明においては、１，３−ビストリメチルシリルウレ
アを使用し、反応のすべてにわたって塩基の使用を排除
し、中性条件下での反応を可能とした事により、反応温
度の制限が大幅に緩和され、高純度の目的物を高収率で
得る事ができた。また、出発物質及び目的物の主構造で
あるβ−ラクタム環の塩基による分解の減少と、出発物
質の溶解性の向上とによって、反応の定量的進行が可能
となると共に、副生するトリメチルクロルシラン及び尿
素なども目的物と分離する事は容易であり、着色も少な
い事から精製工程を大幅に簡略化できる点においても、
工業的利用価値の高いものである。

以下、実施例によって本発明を例証するが、本発明は、
これら実施例によって限定されるものではない。

実施例１、 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸５．０ｇを乾燥塩化メチレン８０ｍｌに懸濁後
、１，３−ビストリメチルシリルウレア６．０ｇを加え
、３０℃で２時間攪拌した。次いで、約５℃に冷却後、
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチルクロラ
イド２．８ｇを加え、発熱が収まってから冷浴を外し、
室温で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣
に水５０ｍｌを加え、よく攪拌した。析出した結晶をろ
取、水洗、乾燥し、７−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）アセトアミド〕−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の白色結晶６．３ｇを得た。こ
のものの物性はセファゾリンの標準品と一致した。

実施例２、 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸２．７５ｇ及び１，３−ビストリメチルシリル
ウレア４．０ｇを無水塩化メチレン７０ｍｌ及び無水Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、３０℃
で４０分間攪拌した。次いで、約８℃に冷却後、２−（
１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチルクロライド１
．５ｇを加え、発熱が収まってから冷浴を外し、室温で
２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水８０ｍｌ中に
注加し、更に冷却しながら攪拌した。析出した結晶をろ
取、水洗、乾燥し、７−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）アセトアミド〕−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の白色結晶３．０４ｇを得た。

実施例３、 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸５．０ｇ、１，３−ビストリメチルシリルウレ
ア５．０ｇ及びビス（トリメチルシリル）アセトアミド
２．０ｇを無水塩化メチレン６０ｍｌに懸濁し、３０℃
で１時間攪拌した。次いで約１０℃に冷却後、２−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチルクロライド２．
８ｇを加え、発熱が収まってから冷浴を外し、室温で１
時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に水２０ｍ
ｌを加え、よく攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗、
乾燥し、７−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
アセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の白色結晶６．４２ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
   ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸を、無水溶媒中において、１，３−ビストリメ
   チルシリルウレアで処理し、次に、中性条件下、２−（
   １Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチルクロライドを
   作用させ、次いでトリメチルシリル基を脱離し、所望に
   より、無毒性塩にすることを特徴とする、７−〔２−（
   １Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド〕−３−
   （５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
   ）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその
   無毒性塩の製造方法。