JPH034555B2 - - Google Patents
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- JPH034555B2 JPH034555B2 JP55047012A JP4701280A JPH034555B2 JP H034555 B2 JPH034555 B2 JP H034555B2 JP 55047012 A JP55047012 A JP 55047012A JP 4701280 A JP4701280 A JP 4701280A JP H034555 B2 JPH034555 B2 JP H034555B2
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- adca
- mol
- cephadroxil
- hydrate
- cooled
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は構造（）
（式中Ｒは−Ｈまたは−OHである）
を有する７−アミノ−デスアセトキシセフアロス
ポラニツク酸（以下７−ADCAと称する）の誘
導体（derivatives of ７−amino−
desacetoxycephalosporanic acid）を製造する
方法に関する。
ポラニツク酸（以下７−ADCAと称する）の誘
導体（derivatives of ７−amino−
desacetoxycephalosporanic acid）を製造する
方法に関する。
［従来の技術］
米国特許明細書第3985741号は、構造式（）
のＲが−OHである（一般にセフアドロキシル
“cephadroxyl”と呼ばれる）化合物の製造につ
いて記載しており、これによればＰ−ヒドロキシ
フエニルグリシンデインソールトメチルソデイウ
ムとエチル−クロロフオルミエイト（ethyl−
chlorofotmiate）をＮ−メチルモルフオリンの存
在下反応させることによつて得られた混合無水物
と７−ADCAを反応させる事により、目的の化
合物を得ている。ここでデインソールとはアミノ
基がβ−ケトエステルとの縮合で保護された化合
物である。この方法は、ベルギー特許第853974号
にも記載されている通り、収率が低く工業的価値
がなく、かつ純度も低い。
のＲが−OHである（一般にセフアドロキシル
“cephadroxyl”と呼ばれる）化合物の製造につ
いて記載しており、これによればＰ−ヒドロキシ
フエニルグリシンデインソールトメチルソデイウ
ムとエチル−クロロフオルミエイト（ethyl−
chlorofotmiate）をＮ−メチルモルフオリンの存
在下反応させることによつて得られた混合無水物
と７−ADCAを反応させる事により、目的の化
合物を得ている。ここでデインソールとはアミノ
基がβ−ケトエステルとの縮合で保護された化合
物である。この方法は、ベルギー特許第853974号
にも記載されている通り、収率が低く工業的価値
がなく、かつ純度も低い。
上記ベルギー特許に第853974号にはセフアドロ
キシルの製造方法として、塩酸のアクセプターと
してのジメチルアニリンの存在下、７−ADCA
のケイ酸エステルがＰ−ヒドロキシフエニルグリ
シンクロライドクロロハイドレイトエミジオキサ
ンソルヴエイト（Ｐ−hydroxy−phenylglycine
chlooride−chlorohydrate、emidioxan
solvate）と反応させる方法が記載されており、
好収率を示しているが、この方法は最終生成物が
不純物としてジメチルアニリンやヘキサメチルジ
シロキサン等のシリコンの有機誘導体を含むとい
う問題が有る。
キシルの製造方法として、塩酸のアクセプターと
してのジメチルアニリンの存在下、７−ADCA
のケイ酸エステルがＰ−ヒドロキシフエニルグリ
シンクロライドクロロハイドレイトエミジオキサ
ンソルヴエイト（Ｐ−hydroxy−phenylglycine
chlooride−chlorohydrate、emidioxan
solvate）と反応させる方法が記載されており、
好収率を示しているが、この方法は最終生成物が
不純物としてジメチルアニリンやヘキサメチルジ
シロキサン等のシリコンの有機誘導体を含むとい
う問題が有る。
さらに、Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンのク
ロライドクロロハイドレイドにより不純物として
重合物質を生じ、セフアドロキシルを治療薬に用
いた際、アレルギーを引起こす可能性がある。
ロライドクロロハイドレイドにより不純物として
重合物質を生じ、セフアドロキシルを治療薬に用
いた際、アレルギーを引起こす可能性がある。
欧州特願第1133号はセフアドロキシルを製造す
る方法として、メチレンクロライドまたはメチル
イソブチルケトンと他の溶媒からなる混合溶媒
中、Ｎ−メチルモルフオリンの存在下、Ｐ−ヒド
ロキシフエニルグリシンデインソールトメチルカ
リウムとメチルクロロフオルメイトを反応させて
得られた混合無水物を、７−ADCAのケイ酸エ
ステルと反応させる方法が記載されているが、こ
の方法はセフアドロキシルにヘキサメチルジシロ
キサン等７−ADCAのキシリル（xylil）誘導体
に起因する不純物を生じ、この不純物が水に不溶
性で除去が困難である。
る方法として、メチレンクロライドまたはメチル
イソブチルケトンと他の溶媒からなる混合溶媒
中、Ｎ−メチルモルフオリンの存在下、Ｐ−ヒド
ロキシフエニルグリシンデインソールトメチルカ
リウムとメチルクロロフオルメイトを反応させて
得られた混合無水物を、７−ADCAのケイ酸エ
ステルと反応させる方法が記載されているが、こ
の方法はセフアドロキシルにヘキサメチルジシロ
キサン等７−ADCAのキシリル（xylil）誘導体
に起因する不純物を生じ、この不純物が水に不溶
性で除去が困難である。
また構造式（）の化合物（一般にセフアレキ
シン“cephalexine”と呼ばれる）については米
国特許第3507861号、第3671449号、第3634416号
及び第3676437号にその製造方法が記載されてい
る。
シン“cephalexine”と呼ばれる）については米
国特許第3507861号、第3671449号、第3634416号
及び第3676437号にその製造方法が記載されてい
る。
［発明が解決しようとする問題点］
従来の製法で用いられている、例えばシリラン
テイング（sililanting）剤やＰ−ヒドロキシフエ
ニルグリシンクロライドクロロハイドレイトはコ
スト的には高価である。また、７−ADCAの保
護基（２，２，２−トリクロロエチル、Ｐ−ニト
ロベンジルまたはトリメチルシリル等）をはずす
操作は最終生成物の低純度を招いてしまう。
テイング（sililanting）剤やＰ−ヒドロキシフエ
ニルグリシンクロライドクロロハイドレイトはコ
スト的には高価である。また、７−ADCAの保
護基（２，２，２−トリクロロエチル、Ｐ−ニト
ロベンジルまたはトリメチルシリル等）をはずす
操作は最終生成物の低純度を招いてしまう。
以上の様に従来の７−ADCAの誘導体の製造
は低収率、低純度であつて精製操作が必要であつ
たり、コスト的に問題が有る事、工業生産に不適
当であるのが現状である。
は低収率、低純度であつて精製操作が必要であつ
たり、コスト的に問題が有る事、工業生産に不適
当であるのが現状である。
本発明はコストのかかる化合物を用いず、高収
率で高純度の７−ADCAの誘導体を製造する方
法である。
率で高純度の７−ADCAの誘導体を製造する方
法である。
［問題点を解決するための手段及び作用］
本発明は、前述の構造式（）を有する７−
ADCAの誘導体の製造方法であり、詳しくはジ
メチルホキサイド、ジメチルアセトアミド、ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミドから選ばれる一
種を溶媒とし、水の存在下、０℃〜20℃ 温度で、７−ADCAを７−ADCA1molに対し
1.05〜1.25molのトリエチルアミン（以下TEAと
略称する）で処理して得られた溶液に、構造式
（） 式中、Ｒは−Ｈまたは−OHであり、R1はメチ
ル、エチルまたはイソブチルであり、そして
R2はメトキシルまたはエトキシルである。
ADCAの誘導体の製造方法であり、詳しくはジ
メチルホキサイド、ジメチルアセトアミド、ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミドから選ばれる一
種を溶媒とし、水の存在下、０℃〜20℃ 温度で、７−ADCAを７−ADCA1molに対し
1.05〜1.25molのトリエチルアミン（以下TEAと
略称する）で処理して得られた溶液に、構造式
（） 式中、Ｒは−Ｈまたは−OHであり、R1はメチ
ル、エチルまたはイソブチルであり、そして
R2はメトキシルまたはエトキシルである。
を有する、少なくとも７−ADCAと等mol量の混
合無水物を加えこの混合後の温度が−60℃〜−10
℃になるように維持し、次にこの反応混合体に無
機酸の水溶液を加えてPHを0.8〜2.5に下げてエナ
ミン基を分離し、最終生成物を既知の方法で分離
して目的の７−ADCAの誘導体を得る。
合無水物を加えこの混合後の温度が−60℃〜−10
℃になるように維持し、次にこの反応混合体に無
機酸の水溶液を加えてPHを0.8〜2.5に下げてエナ
ミン基を分離し、最終生成物を既知の方法で分離
して目的の７−ADCAの誘導体を得る。
構造式（）の混合無水物は好ましくはそれぞ
れのデインソールトをクロロホルメイト（好まし
くはエチルクロロホルメイト）とアセトン中、Ｎ
−メチルモルフオリンの存在下、−60℃〜−20℃
の範囲の温度で反応させる。この方法は例えば米
国特許第3985741号に記載されている方法で良い。
れのデインソールトをクロロホルメイト（好まし
くはエチルクロロホルメイト）とアセトン中、Ｎ
−メチルモルフオリンの存在下、−60℃〜−20℃
の範囲の温度で反応させる。この方法は例えば米
国特許第3985741号に記載されている方法で良い。
さらに、７−ADCAの溶媒は７−ADCA1mol
に対し10〜25molの量が好ましい。
に対し10〜25molの量が好ましい。
構造式（）の化合物は既に良く知られた化合
物であり、米国特許第3985741号や英国特許第
1327270号に記載されている。
物であり、米国特許第3985741号や英国特許第
1327270号に記載されている。
本発明者等は、構造式（）を有する化合物の
製造方法として、アセトンまたはアセトンと本発
明に用いる溶媒との混合溶媒中の構造式（）の
無水物と、水溶液中の７−ADCAとを反応させ
てみたが、収率が非常に低く工業生産には適して
いなかつた。
製造方法として、アセトンまたはアセトンと本発
明に用いる溶媒との混合溶媒中の構造式（）の
無水物と、水溶液中の７−ADCAとを反応させ
てみたが、収率が非常に低く工業生産には適して
いなかつた。
本発明者等は上記製造方法を詳細に検討し、７
−ADCAを特定の水性混合物中に溶解し、次い
で構造式（）の混合溶液に加える事により、非
常に高収率で７−ADCA誘導体が得られる事を
発見し、本発明を達成した。
−ADCAを特定の水性混合物中に溶解し、次い
で構造式（）の混合溶液に加える事により、非
常に高収率で７−ADCA誘導体が得られる事を
発見し、本発明を達成した。
さらに、反応に用いられるTEAの量が７−
ADCA1molに対し、1.05〜1.25molの範囲の時の
み高収率である事がわかつた。
ADCA1molに対し、1.05〜1.25molの範囲の時の
み高収率である事がわかつた。
構造式（）のＲが−OHである化合物の場
合、従来の方法では合成反応の終りに、未反応の
７−ADCAを除去するために過の操作が必要
であり、また、低収率で低純度であるため精製操
作が必要となるが、本発明の製法では７−
ADCAは完全に反応し高純度でも高収率の最終
生成物を得る。
合、従来の方法では合成反応の終りに、未反応の
７−ADCAを除去するために過の操作が必要
であり、また、低収率で低純度であるため精製操
作が必要となるが、本発明の製法では７−
ADCAは完全に反応し高純度でも高収率の最終
生成物を得る。
また、デインソールトそしてそれに応じた混合
無水物の技術は英国特許第1327270号及び米国特
許明細書第3694437号に記載されている。
無水物の技術は英国特許第1327270号及び米国特
許明細書第3694437号に記載されている。
［実施例］
以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。
る。
実施例 １
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシ−プロペニル）アミノ−ｐ−ハイドロキ
シフエニルアセテイトの調製 ２の反応フラスコに250mlの無水アセトンを
入れ−40℃に冷却し、次いで45.5ｇ（0.15モル）
のＤ（−）−Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンのカ
リウムメチルデインソールトを加え、さらに−40
℃で撹拌下16.7ｇ（0.1545モル）のエチルクロロ
ホルムメイト（ethyl chloroformiate）と0.4ml
のＮ−メチルモルフオリンを加えた。発熱は−35
℃以内で、−35℃で２時間反応させた。この反応
混合体を−55℃に冷却した。
トキシ−プロペニル）アミノ−ｐ−ハイドロキ
シフエニルアセテイトの調製 ２の反応フラスコに250mlの無水アセトンを
入れ−40℃に冷却し、次いで45.5ｇ（0.15モル）
のＤ（−）−Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンのカ
リウムメチルデインソールトを加え、さらに−40
℃で撹拌下16.7ｇ（0.1545モル）のエチルクロロ
ホルムメイト（ethyl chloroformiate）と0.4ml
のＮ−メチルモルフオリンを加えた。発熱は−35
℃以内で、−35℃で２時間反応させた。この反応
混合体を−55℃に冷却した。
(b) ７−ADCAの溶解
１の反応フラスコ中に75mlの脱イオン水と
32.1ｇ（0.15モル）の７−ADCAと135mlのジメ
チルスルホキサイドを−15℃で加え、次いで16.9
ｇ（0.167モル）のTEAを15分間で加えた。７−
ADCAを溶解し（PHは10以下に保持する）、次い
で溶液を０℃に冷却した。
32.1ｇ（0.15モル）の７−ADCAと135mlのジメ
チルスルホキサイドを−15℃で加え、次いで16.9
ｇ（0.167モル）のTEAを15分間で加えた。７−
ADCAを溶解し（PHは10以下に保持する）、次い
で溶液を０℃に冷却した。
(c) ジメチルホルムアミド（以下DMFと略称す
る）のセフアドロキシルソルベイト
（Cephadroxyl solvate） (a)で調製した混合無水物のサスペンジヨンを−
55℃に冷却し、(b)で調整した７−ADCAの溶液
に加えた。発熱は−25℃以内であつた。次いで、
この混合物を−25℃で１時間撹拌した。１mlの反
応混合物を取り出し水で10mlに希釈し、GF254プ
レート30、50、100mlをスタンダードの７−
ADCA及びスタンダードのセフアドロキシルと
比較して置かれ、そして溶離は25mlCH3CN：４
mlH2O：２mlHCOOHで実施した。検出はニンヒ
ドリンで７−ADCAの消滅とセフアドロキシル
のスポツトの出現を観察した。
る）のセフアドロキシルソルベイト
（Cephadroxyl solvate） (a)で調製した混合無水物のサスペンジヨンを−
55℃に冷却し、(b)で調整した７−ADCAの溶液
に加えた。発熱は−25℃以内であつた。次いで、
この混合物を−25℃で１時間撹拌した。１mlの反
応混合物を取り出し水で10mlに希釈し、GF254プ
レート30、50、100mlをスタンダードの７−
ADCA及びスタンダードのセフアドロキシルと
比較して置かれ、そして溶離は25mlCH3CN：４
mlH2O：２mlHCOOHで実施した。検出はニンヒ
ドリンで７−ADCAの消滅とセフアドロキシル
のスポツトの出現を観察した。
温度を０℃に上げ、エナミンの加水分解を37％
HClの溶液を加えPHを1.8に一定に保つことによ
つて始めた。一定のPH1.8で、260mlのメチレンク
ロリドを加え、10分間撹拌し、次いでデカント
し、メチレンクロライドとアセトンを含んでいる
下層を廃棄し、他方セフアドロキシルを含む上層
はHPLC（High Pressure Liquid
Chromatography）で分析し、理論的に97％以上
の変換が明らかになつた。このようにして得られ
たこの濃水を25mlのDMF及び100mlのアセトンと
混合して０℃でTEAをPH6.5になるよう滴下し、
次いで結晶化を0.5ｇのDMFのセフアドロキシル
ソルベイトで準備、もしくは結晶種を入れ、０℃
で２時間後結晶状生成物を得、過し、フイルタ
ー上100mlのDMFとH2O（１：１）の混合物で、
次いで100mlのアセトンで洗浄した。得られた生
成物は40℃で乾燥した。
HClの溶液を加えPHを1.8に一定に保つことによ
つて始めた。一定のPH1.8で、260mlのメチレンク
ロリドを加え、10分間撹拌し、次いでデカント
し、メチレンクロライドとアセトンを含んでいる
下層を廃棄し、他方セフアドロキシルを含む上層
はHPLC（High Pressure Liquid
Chromatography）で分析し、理論的に97％以上
の変換が明らかになつた。このようにして得られ
たこの濃水を25mlのDMF及び100mlのアセトンと
混合して０℃でTEAをPH6.5になるよう滴下し、
次いで結晶化を0.5ｇのDMFのセフアドロキシル
ソルベイトで準備、もしくは結晶種を入れ、０℃
で２時間後結晶状生成物を得、過し、フイルタ
ー上100mlのDMFとH2O（１：１）の混合物で、
次いで100mlのアセトンで洗浄した。得られた生
成物は40℃で乾燥した。
58.8ｇのセフアドロキシルDMFソルベイトが
得られ、理論的に90％に等しい。
得られ、理論的に90％に等しい。
TLC：単一スポツト
［α］D＝＋122゜（on dry base）
K.F.＝1.8％
DMF（GLCで）＝16.2％
(d) セフアドロキシル−水和物の調製
(c)で得られたソルベイトを100mlのH2Oと混合
し、40℃で撹拌した。40℃で30分後、この混合物
を０℃に冷却し、そして結晶化２時間後過し、
30mlの氷水で洗浄、40℃で乾燥し、41.5ｇのセフ
アドロキシル−水和物を得た。
し、40℃で撹拌した。40℃で30分後、この混合物
を０℃に冷却し、そして結晶化２時間後過し、
30mlの氷水で洗浄、40℃で乾燥し、41.5ｇのセフ
アドロキシル−水和物を得た。
K.F.＝5.8％
［α］D＝＋168゜（on dry base）
微生物学的titer 933mcｇ／ｍｇ
母液を過し250mlのDMFで希釈し、生成物を
結晶化して過した。3.6ｇのセフアドロキシル
DMFソルベイトが得られ、これは上述の如く変
換し2.5ｇのセフアドロキシル−水和物（［α］D
＝＋165゜on dry base）を得た。前で得られた
41.5ｇと一緒にすると44ｇとなり、出発物質の７
−ADCAに対し77.0％の収率となつた。
結晶化して過した。3.6ｇのセフアドロキシル
DMFソルベイトが得られ、これは上述の如く変
換し2.5ｇのセフアドロキシル−水和物（［α］D
＝＋165゜on dry base）を得た。前で得られた
41.5ｇと一緒にすると44ｇとなり、出発物質の７
−ADCAに対し77.0％の収率となつた。
実施例 ２
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシ−プロペニル）アミノＰ−ハイヒドロキ
シフエニルアセテイトの調製 280mlの無水アセトンを反応フラスコに入れ、−
45℃に冷却した後、47.6ｇ（0.157モル）のＤ
（−）Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンデインソ
ールトカリウムメチルを加え、さらに−45℃で、
17.57ｇ（0.162モル）のエチルクロロフオルメイ
トと0.4mlのＮ−メチルモルフオリンを加えた。
発熱は−30℃以内であり、反応は−30℃で２時間
行つた。この反応混合体を−50℃に冷却した。
トキシ−プロペニル）アミノＰ−ハイヒドロキ
シフエニルアセテイトの調製 280mlの無水アセトンを反応フラスコに入れ、−
45℃に冷却した後、47.6ｇ（0.157モル）のＤ
（−）Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンデインソ
ールトカリウムメチルを加え、さらに−45℃で、
17.57ｇ（0.162モル）のエチルクロロフオルメイ
トと0.4mlのＮ−メチルモルフオリンを加えた。
発熱は−30℃以内であり、反応は−30℃で２時間
行つた。この反応混合体を−50℃に冷却した。
(b) ７−ADCAの溶解
DMSOのかわりに130mlのホルムアミドを用い
ることを除いて、実施例１の(b)で述べたと同じ方
法で行つた。
ることを除いて、実施例１の(b)で述べたと同じ方
法で行つた。
(c) DMFのセフアドロキシルソルベイト
実施例１の(c)で述べたと同じ方法と同じ量の反
応物質を用いた。
応物質を用いた。
この濃水溶液をHPLCで分析し97％の変換が認
められた。59.5ｇのセフアドロキシルDMFソル
ベイトが分離され、収量は90.9％であつた。
められた。59.5ｇのセフアドロキシルDMFソル
ベイトが分離され、収量は90.9％であつた。
［α］D＝＋122゜
K.F.＝２％
(d) セフアドロキシル−水和物の調製
実施例１の(d)に記載されたと同じ方法に従つて
同じ量を用い、総量45.5ｇのセフアドロキシル−
水和物が得られた。
同じ量を用い、総量45.5ｇのセフアドロキシル−
水和物が得られた。
微生物学的titer 928mcｇ／mg
［α］D＝＋173゜（on dry base）
収量 79.6％
実施例 ３
(b)の段階においてDMSOの換りに120mlの
DMFを用いることを除いて、実施例１に記載さ
れたと同じ方法と量が用いられた。44ｇのセフア
ドロキシル−水和物が得られた。
DMFを用いることを除いて、実施例１に記載さ
れたと同じ方法と量が用いられた。44ｇのセフア
ドロキシル−水和物が得られた。
［α］D＝＋170゜（on dry base）
K.F.＝5.8％
微生物学的titer 932mcｇ／mg
実施例 ４
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシ−プロペニル）アミノＰ−ハイヒドロキ
シフエニルアセテイトの調製 実施例１の(a)に記載されたと同じ量と方法が用
いられた。この混合無水物のサスペンジヨンを−
45℃に冷却した。
トキシ−プロペニル）アミノＰ−ハイヒドロキ
シフエニルアセテイトの調製 実施例１の(a)に記載されたと同じ量と方法が用
いられた。この混合無水物のサスペンジヨンを−
45℃に冷却した。
(b) ７−ADCAの溶解
DMSOのかわりに130mlのジメチルホルムアミ
ドを用いることを除いて、実施例１の(b)に記載さ
れたと同じ方法と量が用いられた。
ドを用いることを除いて、実施例１の(b)に記載さ
れたと同じ方法と量が用いられた。
(c) セフアドロキシル−水和物の調製
(b)で調整された７−ADCAの溶液を−45℃に
冷却した(a)で調製された混合無水物のサスペンジ
ヨンに加えた。発熱は−25℃以内であつた。次い
で−25℃で１時間反応を行い、溶液の一部からセ
フアドロキシルの生成と出発物質７−ADCAの
消滅が示された。
冷却した(a)で調製された混合無水物のサスペンジ
ヨンに加えた。発熱は−25℃以内であつた。次い
で−25℃で１時間反応を行い、溶液の一部からセ
フアドロキシルの生成と出発物質７−ADCAの
消滅が示された。
温度を０℃に上げ、エナミンの加水分解を37％
HClの溶液をPHが一定の2.0になるように加える
ことによつて（更に０℃で）始めた。一定のPH
2.0で260mlのメチレンクロライドを加え、次いで
10分間撹拌し、デカントした。メチレンクロライ
ドとアセトンを含む下層は捨て、他方セフアドロ
キシルを含む上層をHPCLで分析し、理論的に95
％の変換が見出された。
HClの溶液をPHが一定の2.0になるように加える
ことによつて（更に０℃で）始めた。一定のPH
2.0で260mlのメチレンクロライドを加え、次いで
10分間撹拌し、デカントした。メチレンクロライ
ドとアセトンを含む下層は捨て、他方セフアドロ
キシルを含む上層をHPCLで分析し、理論的に95
％の変換が見出された。
このようにして得られた水層をデカライト
（dicalite）上、25℃で過し、PHはTEAで５に
し、結晶化を0.5ｇのセフアドロキシル−水和物
を種として行い、２時間撹拌後、過して23ｇの
セフアドロキシル−水和物が得られた。
（dicalite）上、25℃で過し、PHはTEAで５に
し、結晶化を0.5ｇのセフアドロキシル−水和物
を種として行い、２時間撹拌後、過して23ｇの
セフアドロキシル−水和物が得られた。
［α］D＝＋172゜（on dry base）
K.F.＝6.2％
微生物学的titer 929mcｇ／mg
収量 40.2％
母液を過し300mlのDMFを加え、セフアドロ
キシルジメチルフオルムアミドソルベイトを結晶
化させ過によつて集め、乾燥して、32.5ｇのジ
メチルフオルムアミドソルベイトが得られた。
キシルジメチルフオルムアミドソルベイトを結晶
化させ過によつて集め、乾燥して、32.5ｇのジ
メチルフオルムアミドソルベイトが得られた。
［α］D＝＋172゜（on dry base）
K.F.＝6.2％
微生物学的titer 929mcｇ／mg
収量 40.2％
母液を過し300mlのDMFを加え、セフアドロ
キシルジメチルフオルムアミドソルベイトを結晶
化し、過により集めて乾燥し、32.5ｇのジメチ
ルフオルムアミドソルベイトが得られた。
キシルジメチルフオルムアミドソルベイトを結晶
化し、過により集めて乾燥し、32.5ｇのジメチ
ルフオルムアミドソルベイトが得られた。
［α］D＝＋121゜
K.F.＝1.8％
実施例１の(d)に記載された方法に従つた変換に
よつて、22.9ｇのセフアドロキシル−水和物が得
られた。
よつて、22.9ｇのセフアドロキシル−水和物が得
られた。
［α］D＝＋173゜
K.F.＝5.8％
微生物学的titer 928mcｇ／mg
総収量は45.9ｇでそれは理論量の80.3％であ
る。
る。
実施例 ５
(b)段階で18.75ｇ（0.185モル）のTEAが７−
ADCAの溶解に用いられることを除いて、実施
例１で述べられたと同じ方法が行われそして同じ
量の反応物質が用いられた。
ADCAの溶解に用いられることを除いて、実施
例１で述べられたと同じ方法が行われそして同じ
量の反応物質が用いられた。
44ｇのセフアドロキシル−水和物が得られた。
収量 76.9％
［α］D＝＋171゜（on dry base）
K.F.＝６％
titer HPLC 98.9％（on dry base）
実施例６
(b)段階で16.2ｇ（0.160モル）のTEAが７−
ADCAの溶解に用いられることを除いて、実施
例１で述べられたと同じ方法が行われ、そして同
じ量の反応物質が用いられた。
ADCAの溶解に用いられることを除いて、実施
例１で述べられたと同じ方法が行われ、そして同
じ量の反応物質が用いられた。
44.5ｇのセフアドロキシル−水和物が得られ
た。
た。
収量 77.8％
微生物学的titer 930mcｇ／mg
上述の実施例に従つて、以下の平均分析特性を
有するセフアドロキシル−水和物が得られた。
有するセフアドロキシル−水和物が得られた。
外観：白色結晶状粉末
I.R.：スタンダードと一致
水分：6.1％
PH 100mg／ml：4.5
Jiodometrical titer
：98.5％（on dry material）
分光光度計測定260μ：99.2％（ 〃 ）
H.P.L.C.titer：99.8％（ 〃 ）
施光度［α］D：＋172゜（ 〃 ）
酸滴定：100.5％（ 〃 ）
アミノ滴定：99％ （ 〃 ）
微生物学的：930mcｇ／mg
毒性：無毒性
安定性65℃／７日間：922mcｇ／mg
溶媒（GLC）
ジメチルアニリン：検出されず
メチレンクロライド：0.06％
TEA：0.05％
アセトン：0.1％
実施例 ７
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシル）アミノフエニルアセテイトの調製 反応フラスコに250mlの無水アセトン（K.F.0.1
％）を、次いで43ｇ（0.15モル）のＤ（−）フエ
ニルグリシンのカリウムメチルデインソールトを
入れ、−40℃に冷却し、16.7ｇ（0.1545モル）の
エチルクロロホルメイト、次いで0.3mlのＮ−メ
チルモルフオリンを加えた。発熱は−30℃以内で
あつた。この混合体を−30℃で２時間撹拌した。
この混合無水物のサスペンジヨンを−50℃に冷却
した。
トキシル）アミノフエニルアセテイトの調製 反応フラスコに250mlの無水アセトン（K.F.0.1
％）を、次いで43ｇ（0.15モル）のＤ（−）フエ
ニルグリシンのカリウムメチルデインソールトを
入れ、−40℃に冷却し、16.7ｇ（0.1545モル）の
エチルクロロホルメイト、次いで0.3mlのＮ−メ
チルモルフオリンを加えた。発熱は−30℃以内で
あつた。この混合体を−30℃で２時間撹拌した。
この混合無水物のサスペンジヨンを−50℃に冷却
した。
(b) ７−ADCAの溶解
80mlの脱イオン水を反応フラスコ中に導入し、
次いで32.1ｇ（0.15モル）の７−ADCA及び130
mlのDMSOを加えた。15℃で16.9ｇ（0.167モル）
のTEAを７−ADCAを溶解しながら加え、溶液
のPHを10にコントロールして、０℃に冷却した。
次いで32.1ｇ（0.15モル）の７−ADCA及び130
mlのDMSOを加えた。15℃で16.9ｇ（0.167モル）
のTEAを７−ADCAを溶解しながら加え、溶液
のPHを10にコントロールして、０℃に冷却した。
(c) セフアレキシン−水和物（Cephalexine
monohydrate） (a)で調製し、−50℃に冷却した混合無水物のサ
スペンジヨンを(b)で調製した７−ADCAの溶液
と素早く混合した。発熱は−30℃以内であつた。
この混合物を−30℃で１時間撹拌した。この溶液
の一部を取出しTLC（溶出液として25mlの
CH3CN：４mlのH2O：２mlのHCOOHを用いて）
にかけた。１mlの溶液は脱イオン水で10mlに希釈
し、30、50、100mlをGF254プレート上に比較の
スタンダードの７−ADCA及びセフアレキシン
と共にスポツトし、展開、ニンヒドリンで検出し
た。セフアレキシンの生成と７−ADCAの消滅
が観察された。
monohydrate） (a)で調製し、−50℃に冷却した混合無水物のサ
スペンジヨンを(b)で調製した７−ADCAの溶液
と素早く混合した。発熱は−30℃以内であつた。
この混合物を−30℃で１時間撹拌した。この溶液
の一部を取出しTLC（溶出液として25mlの
CH3CN：４mlのH2O：２mlのHCOOHを用いて）
にかけた。１mlの溶液は脱イオン水で10mlに希釈
し、30、50、100mlをGF254プレート上に比較の
スタンダードの７−ADCA及びセフアレキシン
と共にスポツトし、展開、ニンヒドリンで検出し
た。セフアレキシンの生成と７−ADCAの消滅
が観察された。
温度を０℃に上げ、次いで37％塩酸の溶液の添
加によつてエナミンの加水分解を行つた。加水分
解が完了した後、一定のPH1.8で、200mlのメチレ
ンクロライドを加え、次いで10分間撹拌し、30分
間デカントした。メチレンクロライドとアセトン
を含んでいる下層を廃棄し、他方濃水の上層は
HPLCにかけ、セフアレキシン−水和物として90
％の変換が示された。水層に50mlのメタノールを
加え、30℃に加熱し、PHをTEAで4.3に調節し、
生成物が結晶化するよう200mlのアセトンを加え、
15℃に冷却し、２時間撹拌後過し、100mlの
水：アセトン１：１で洗浄し、40℃で乾燥した。
45ｇのセフアレキシン−水和物が得られ。
加によつてエナミンの加水分解を行つた。加水分
解が完了した後、一定のPH1.8で、200mlのメチレ
ンクロライドを加え、次いで10分間撹拌し、30分
間デカントした。メチレンクロライドとアセトン
を含んでいる下層を廃棄し、他方濃水の上層は
HPLCにかけ、セフアレキシン−水和物として90
％の変換が示された。水層に50mlのメタノールを
加え、30℃に加熱し、PHをTEAで4.3に調節し、
生成物が結晶化するよう200mlのアセトンを加え、
15℃に冷却し、２時間撹拌後過し、100mlの
水：アセトン１：１で洗浄し、40℃で乾燥した。
45ｇのセフアレキシン−水和物が得られ。
K.F.＝5.8％
［α］D＝＋156゜（on dry base）
微生物学的titer 928mcｇ／mg
収量 82％（７−ADCAに対し）
実施例 ８
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 実施例７の(a)に述べられたと同じ方法と同じ量
の反応物質が用いられた。
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 実施例７の(a)に述べられたと同じ方法と同じ量
の反応物質が用いられた。
(b) ７−ADCAの溶解
130mlのDMSOのかわりに120mlのDMFを用い
ることを除いて、実施例７の(b)で述べたと同じ方
法と同じ量の反応物質が用いられた。
ることを除いて、実施例７の(b)で述べたと同じ方
法と同じ量の反応物質が用いられた。
(c) セフアレキシンジメチルホルムアミドソルベ
イト (a)で調整し−55％に冷却した混合無水物のサス
ペンジヨンを、(b)で調製した７−ADCAの溶液
と素早く混合した。発熱は−30％以内であり、こ
の混合物を次いで−30℃で１時間反応させた。
TLCを行い、未反応７−ADCAの不存在が示さ
れた。温度を０℃に上げ、次いでエナミンの加水
分解を37％塩酸の溶液を加えてPH2.2にすること
によつて始めた。一定のPH2.2で加水分解が完了
した後、200mlのメチレンクロライドを加え、次
いで10分間撹拌し、30分間デカントした。メチレ
ンクロライドとアセトンを含む下層を廃棄し、他
方HPLCを濃水の上層に行い、セフアレキシン−
水和物として96％の変換が示された。この水層に
次いで250mlのDMFと100mlのアセトンを加え、
30℃に加熱してTEAの添加を始め、PH５にした。
0.5ｇのセフアレキシンDMFソルベイトを加え生
成物が結晶化された。30分後、TEAを再び加え
PH７とし、30℃で２時間後生成物を過し、100
mlのDMF：H2O9：１の溶液で洗浄み、次いでア
セトンで、そして最後に40℃で乾燥した。56.7ｇ
のセフアレキシンDMFソルベイトが得られた。
イト (a)で調整し−55％に冷却した混合無水物のサス
ペンジヨンを、(b)で調製した７−ADCAの溶液
と素早く混合した。発熱は−30％以内であり、こ
の混合物を次いで−30℃で１時間反応させた。
TLCを行い、未反応７−ADCAの不存在が示さ
れた。温度を０℃に上げ、次いでエナミンの加水
分解を37％塩酸の溶液を加えてPH2.2にすること
によつて始めた。一定のPH2.2で加水分解が完了
した後、200mlのメチレンクロライドを加え、次
いで10分間撹拌し、30分間デカントした。メチレ
ンクロライドとアセトンを含む下層を廃棄し、他
方HPLCを濃水の上層に行い、セフアレキシン−
水和物として96％の変換が示された。この水層に
次いで250mlのDMFと100mlのアセトンを加え、
30℃に加熱してTEAの添加を始め、PH５にした。
0.5ｇのセフアレキシンDMFソルベイトを加え生
成物が結晶化された。30分後、TEAを再び加え
PH７とし、30℃で２時間後生成物を過し、100
mlのDMF：H2O9：１の溶液で洗浄み、次いでア
セトンで、そして最後に40℃で乾燥した。56.7ｇ
のセフアレキシンDMFソルベイトが得られた。
K.F.＝1.3％
［α］D＝＋110゜（on dry base）
DMF（G.L.C）＝16％
(d) セフアレキシン−水和物
上述で得られたセフアレキシンDMFソルベイ
トを０℃に冷却した150mlのH2Oに５ｇづつ加え
た。添加が終つて、300mlのアセトンを加え０℃
に３時間結晶化させた。得られた生成物を過
し、200mlのH2O：アセトン１：１混合物で、次
いでアセトンで洗浄した生成物を40℃で乾燥し、
44.2ｇのセフアレキシン−水和物が得られた。
トを０℃に冷却した150mlのH2Oに５ｇづつ加え
た。添加が終つて、300mlのアセトンを加え０℃
に３時間結晶化させた。得られた生成物を過
し、200mlのH2O：アセトン１：１混合物で、次
いでアセトンで洗浄した生成物を40℃で乾燥し、
44.2ｇのセフアレキシン−水和物が得られた。
収量 80.7％
微生物学的純度 928mcｇ／mg
K.F.＝5.5％
［α］D＝＋155゜（on dry base）
実施例 ９
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 230mlの無水アセトンと43ｇ（0.15モル）のＤ
（−）フエニルグリシンのカリウムメチルデイン
ソールトを反応フラスコに入れ、−45℃に冷却し、
次いで16.7ｇ（0.1545モル）のエチルクロロフオ
ルメイトと0.3mlのＮ−メチルモルフオリンを加
えた。発熱は−25℃以内であつた。この混合物を
−25℃で２時間撹拌した。
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 230mlの無水アセトンと43ｇ（0.15モル）のＤ
（−）フエニルグリシンのカリウムメチルデイン
ソールトを反応フラスコに入れ、−45℃に冷却し、
次いで16.7ｇ（0.1545モル）のエチルクロロフオ
ルメイトと0.3mlのＮ−メチルモルフオリンを加
えた。発熱は−25℃以内であつた。この混合物を
−25℃で２時間撹拌した。
(b) ７−ADCAの溶解
80mlの脱イオンと水と32.1ｇ（0.15モル）のホ
ルムアミドを反応フラスコに入れ、15℃で16.9ｇ
（0.167モル）のTEAを15分間で７−ADCAを溶
解しながら加えた。この混合体を次いで０℃に冷
却した。
ルムアミドを反応フラスコに入れ、15℃で16.9ｇ
（0.167モル）のTEAを15分間で７−ADCAを溶
解しながら加えた。この混合体を次いで０℃に冷
却した。
(c) セフアレキシンホルムアミドソルベイト
(a)で調製し−55℃に冷却した混合無水物のサス
ペンジヨンを(b)で調製した７−ADCAの溶液と
素早く混合した。発熱は−25℃以内であり、この
混合物を−25℃で１時間反応させた。TLCを行
い、未反応の７−ADCAの不存在が示された。
ペンジヨンを(b)で調製した７−ADCAの溶液と
素早く混合した。発熱は−25℃以内であり、この
混合物を−25℃で１時間反応させた。TLCを行
い、未反応の７−ADCAの不存在が示された。
温度を０℃に上げ、次いでエナミンの加水分解
を37％塩酸の溶液を加えてPH1.6にすることによ
つて始めた。
を37％塩酸の溶液を加えてPH1.6にすることによ
つて始めた。
加水分解が終り一定のPH1.6で、HPLCを行い、
理論的に97％の変換が示された。この濃水はデイ
カライト（dicalite）上過し、次いで30℃に加
熱しTEAをPH５になるまで滴下した。生成物は
結晶化され、30℃で１時間放置し、次いで０℃に
冷却し、２時間後この温度で過し、アセトンで
洗浄、40℃で乾燥した。53ｇセフアレキシンホル
ムアミドソルベイトが得られた。
理論的に97％の変換が示された。この濃水はデイ
カライト（dicalite）上過し、次いで30℃に加
熱しTEAをPH５になるまで滴下した。生成物は
結晶化され、30℃で１時間放置し、次いで０℃に
冷却し、２時間後この温度で過し、アセトンで
洗浄、40℃で乾燥した。53ｇセフアレキシンホル
ムアミドソルベイトが得られた。
［α］D＝＋100゜（on dry base）
K.F.＝2.1％
ホルムアミド＝10.5％（G.L.C.）
このソルベイトは新規な化合物である。
(d) セフアレキシン−水和物
上述で得られたホルムアミドソルベイトは実施
例８の(d)で述べたと同じ方法に従つてセフアレキ
シンに変換された。43.8ｇが得られた。
例８の(d)で述べたと同じ方法に従つてセフアレキ
シンに変換された。43.8ｇが得られた。
収量 80％（７−ADCAに対し）
［α］D＝＋154゜（on dry base）
微生物学的titer 927mcｇ／mg
実施例 10
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシプロペニル）アミルフエニルアセテイト
の調製 250mlの無水アセトン（K.F.＝0.1％）と45.9ｇ
（0.160モル）のＤ（−）フエニルグリシンのカリ
ウムメチルデインソールトを反応フラスコに入
れ、−40℃に冷却し、次いで17.9ｇ（0.165モル）
のエチルクロロフオルメイトと0.3mlのＮ−メチ
ルモルフオリンを加えた。発熱は−35℃以内であ
つた。この混合物を次いで−35℃の温度で２時間
撹拌し、このサスペンジヨンを−50℃に冷却し
た。
トキシプロペニル）アミルフエニルアセテイト
の調製 250mlの無水アセトン（K.F.＝0.1％）と45.9ｇ
（0.160モル）のＤ（−）フエニルグリシンのカリ
ウムメチルデインソールトを反応フラスコに入
れ、−40℃に冷却し、次いで17.9ｇ（0.165モル）
のエチルクロロフオルメイトと0.3mlのＮ−メチ
ルモルフオリンを加えた。発熱は−35℃以内であ
つた。この混合物を次いで−35℃の温度で２時間
撹拌し、このサスペンジヨンを−50℃に冷却し
た。
(b) ７−ADCAの溶解
80mlの脱イオン水次いで32.1ｇ（0.15モル）の
７−ADCAそして135mlのジメチルアセトアミド
（DMAC）を反応フラスコに入れた。15℃で16.9
ｇ（0.167モル）のTEAを加えた。７−ADCAを
溶解し、溶液のPHを約10にコントロールしなが
ら、次いで０℃に冷却した。
７−ADCAそして135mlのジメチルアセトアミド
（DMAC）を反応フラスコに入れた。15℃で16.9
ｇ（0.167モル）のTEAを加えた。７−ADCAを
溶解し、溶液のPHを約10にコントロールしなが
ら、次いで０℃に冷却した。
(c) セフアレキシン−水和物の調製
実施例７の(c)で述べられたと同じ量の反応物質
を用いて同じ方法が行われた。
を用いて同じ方法が行われた。
43ｇのセフアレキシン−水和物が収量78.5％で
得られた。
得られた。
K.F.＝5.85％
［α］D＝＋155゜（on dry base）
分光光計測定 98.8％
実施例 11
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 220mlの無水アセトン（K.F.＝0.1％）と次いで
43ｇ（0.15モル）のＤ（−）−フエニルグリシンの
カリウムメチルデインソールトを反応フラスコに
入れ、−35℃に冷却し、16.7ｇ（0.1545モル）の
エチルクロロフオルメイトを加え、次いで0.4ml
のＮ−メチルモルフオリンを加えた。発熱は−30
℃以内であつた。この混合体を−30℃で２時間撹
拌し、−55℃冷却した。
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト
の調製 220mlの無水アセトン（K.F.＝0.1％）と次いで
43ｇ（0.15モル）のＤ（−）−フエニルグリシンの
カリウムメチルデインソールトを反応フラスコに
入れ、−35℃に冷却し、16.7ｇ（0.1545モル）の
エチルクロロフオルメイトを加え、次いで0.4ml
のＮ−メチルモルフオリンを加えた。発熱は−30
℃以内であつた。この混合体を−30℃で２時間撹
拌し、−55℃冷却した。
(b) ７−ADCAの溶解
80mlの脱イオン水と次いで32.1ｇ（0.15モル）
の７−ADCAと130mlのDMSOを反応フラスコに
入れた。15℃で18.75ｇ（0.185モル）のTEAを７
−ADCAを溶解しながら加えて30分撹拌後、０
℃に冷却した。
の７−ADCAと130mlのDMSOを反応フラスコに
入れた。15℃で18.75ｇ（0.185モル）のTEAを７
−ADCAを溶解しながら加えて30分撹拌後、０
℃に冷却した。
(c) セフアレキシン−水和物
実施例７の(c)で述べたと同じ方法に従いそして
同じ量の反応物質を用いて43.5ｇのセフアレキシ
ン−水和物が収量79.4％で得られた。
同じ量の反応物質を用いて43.5ｇのセフアレキシ
ン−水和物が収量79.4％で得られた。
微生物学的titer 928mcｇ／mg
K.F.＝6.3％
実施例 12
(a) エトキシカルボニルＤ−α−（１−カルボメ
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト 実施例11の(a)で述べたと同じ量の反応物質を用
いて同じ方法を行つた。この混合無水物のサスペ
ンジヨンを−50℃に冷却した。
トキシプロペニル）アミノフエニルアセテイト 実施例11の(a)で述べたと同じ量の反応物質を用
いて同じ方法を行つた。この混合無水物のサスペ
ンジヨンを−50℃に冷却した。
(b) ７−ADCAの溶解
85mlの脱イオン水と次いで32.1ｇ（0.15モル）
の７−ADCAと135mlのジメチルアセトアミドを
反応フラスコに入れた。15℃で16.2ｇ（0.160モ
ル）のトリエチルアミンの添加を始めた。この添
加は10分間で終り、PHは約10で７−ADCAの溶
解が完了した。得られた溶液は０℃に冷却した。
の７−ADCAと135mlのジメチルアセトアミドを
反応フラスコに入れた。15℃で16.2ｇ（0.160モ
ル）のトリエチルアミンの添加を始めた。この添
加は10分間で終り、PHは約10で７−ADCAの溶
解が完了した。得られた溶液は０℃に冷却した。
(c) セフアレキシン−水和物
実施例７の(c)で述べたと同じ量の反応物質を用
いて同じ方法が行われた。
いて同じ方法が行われた。
44.2ｇのセフアレキシン−水和物が収量80.7％
で得られた。
で得られた。
［α］D＝＋155゜（on dry base）
K.F.＝6.5％
上述の総ての実施例において溶媒は７−
ADCAを溶解するために用いられた。もし、溶
媒が７−ADCAの溶解よりもむしろ混合無水物
の溶解に用いられるならば、述べた通りの同じ方
法に従つても、最終生成物の収量の非常に大きい
低下となる。
ADCAを溶解するために用いられた。もし、溶
媒が７−ADCAの溶解よりもむしろ混合無水物
の溶解に用いられるならば、述べた通りの同じ方
法に従つても、最終生成物の収量の非常に大きい
低下となる。
上述の実施例に従つて、下記の分析的特性を有
するセフアレキシン−水和物が得られた。
するセフアレキシン−水和物が得られた。
外観：白色結晶状粉末
I.R.：スタンダードと一致
水分KF：6.1％
PH 100mg／ml：4.2
Jodometric titer：99.2％（on anhydrons
materil） 分光光度測定：98.8％（ 〃 ） H.P.L.C.titer：98.5％（ 〃 ） 酸滴定：100.8％（ 〃 ） アミノ滴定：99.2％（ 〃 ） 施光度［α］D：＋155゜（ 〃 ） 微生物学的 titer：932mcｇ／mg 毒性：無毒 安定性（65℃／７日間）：920mcｇ／mg 溶媒（GLC） ジメチルアニリン：検出せず メチレンクロライド：0.04％ TEA：0.05％ ［発明の効果］ 以上の様に、本発明の製造方法によれば、高収
率で、しかも高純度の７−ADCAの誘導体が得
られるため、工業的に非常に有利である。
materil） 分光光度測定：98.8％（ 〃 ） H.P.L.C.titer：98.5％（ 〃 ） 酸滴定：100.8％（ 〃 ） アミノ滴定：99.2％（ 〃 ） 施光度［α］D：＋155゜（ 〃 ） 微生物学的 titer：932mcｇ／mg 毒性：無毒 安定性（65℃／７日間）：920mcｇ／mg 溶媒（GLC） ジメチルアニリン：検出せず メチレンクロライド：0.04％ TEA：0.05％ ［発明の効果］ 以上の様に、本発明の製造方法によれば、高収
率で、しかも高純度の７−ADCAの誘導体が得
られるため、工業的に非常に有利である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトア
ミド、ホルムアミド及びジメチルホルムアミドか
ら選ばれる一種を溶媒とし、水の存在下、０℃〜
20℃の温度で、７−アミノ−デスアセトキシ−セ
フアロスポラニツク酸（以下７−ADCAと略称
する）を７−ADCA1molに対し1.05〜1.25molの
トリエチルアミンで処理して得られた溶液に、構
造式（） 式中、Ｒは−Ｈまたは−OHであり、R1はメチ
ル、エチルまたはイソブチルであり、そして
R2はメトキシルまたはエトキシルである。 を有する、少なくとも７−ADCAと等mol量の混
合無水物を加えこの混合後の温度が−60℃〜−10
℃になるように維持し、次にこの反応混合体に無
機酸の水溶液を加えてPHを0.8〜2.5に下げてエナ
ミン基を分離し、最終生成物を既知の方法で分離
する事を特徴とする構造（） （式中Ｒは−Ｈまたは−OHである） を有する７−ADCAの誘導体の製造方法。 ２ ７−ADCAの溶媒が、７−ADCA1molに対
し10〜25molである特許請求の範囲第１項記載の
７−ADCAの誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT27962/79A IT1126544B (it) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5683492A JPS5683492A (en) | 1981-07-08 |
| JPH034555B2 true JPH034555B2 (ja) | 1991-01-23 |
Family
ID=11222690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4701280A Granted JPS5683492A (en) | 1979-12-07 | 1980-04-11 | Manufacture of 77aminodesacetoxycephalosporanic acid derivative |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299955A (ja) |
| JP (1) | JPS5683492A (ja) |
| KR (1) | KR830002454B1 (ja) |
| CH (1) | CH645647A5 (ja) |
| DE (1) | DE3012669A1 (ja) |
| FR (1) | FR2470771A1 (ja) |
| GB (1) | GB2064511B (ja) |
| IT (1) | IT1126544B (ja) |
| NL (1) | NL191239C (ja) |
| YU (1) | YU125780A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ES419149A1 (es) * | 1973-09-28 | 1976-07-01 | Fener S L Lab | Procedimiento para la obtencion de a-amino-penicilinas y cefalosporinas. |
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| JPS51105091A (en) * | 1975-03-12 | 1976-09-17 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Aminoashirukano kairyohoho |
| JPS5283490A (en) * | 1975-12-30 | 1977-07-12 | Tokyo Tanabe Co | Process for preparing 77glycylamino cephlospoline derivatives |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| AT363594B (de) * | 1978-02-01 | 1981-08-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure |
-
1979
- 1979-12-07 IT IT27962/79A patent/IT1126544B/it active
-
1980
- 1980-03-24 US US06/132,761 patent/US4299955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-01 DE DE19803012669 patent/DE3012669A1/de active Granted
- 1980-04-07 KR KR1019800001443A patent/KR830002454B1/ko not_active Expired
- 1980-04-11 JP JP4701280A patent/JPS5683492A/ja active Granted
- 1980-05-12 GB GB8015590A patent/GB2064511B/en not_active Expired
- 1980-05-12 YU YU01257/80A patent/YU125780A/xx unknown
- 1980-05-23 FR FR8011568A patent/FR2470771A1/fr active Granted
- 1980-05-29 CH CH417780A patent/CH645647A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-11-21 NL NL8006367A patent/NL191239C/xx not_active IP Right Cessation
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| KR830002454B1 (ko) | 1983-10-26 |
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| NL191239C (nl) | 1995-04-03 |
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| DE3012669A1 (de) | 1981-06-11 |
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