JPS5948834B2 - ７−メトキシセフアロスポリン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７ーメトキシセフアロスポリン誘導体の７位の
アシル交換反応に関するものである。

従来天然の７ーメトキシセフアロスポリン類の７位アシ
ル交換反応に関しては、シリル化剤の存在下必要なアシ
ルクロリドを作用せしめ、もとのアシル基を除去する方
法が知られている（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエティ、９４巻、１４１０頁、１９
７２年、及び、←テトラヘドロン・レターズ、３９７９
頁、１９７５年）。しかしながらこの方法は、必要とす
るアシルクロリドが不安定であつたり或種のヘテロ環ア
シルクロリドの如く、カルボ７酸としては合成可能であ
るが、その酸クロリドは合成不可能という場合には適用
出来ないという欠点を有している。そこで本発明者等は
酸クロライドを使用せずカルボン酸又はカルボン酸の無
機、又は有機塩を用いるアシル交換法につき検討を重ね
た結果、一般的カルボン酸につき広く適用可能な方法を
見出し本発明を完成した。本発明は一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２は
アミノ基の保護基、Ｒ３は水素、アシルオ●キシ基、複
素環チオ基を示す）を有する化合物をハロゲン化剤と反
応せしめ式（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｌ，Ｒ２，
Ｒ３は前述と同一意義を有す）を有するイミノハライド
化合物を得、後一般式（ （Ｒ４はカルボン酸残基を示
し、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機第三
級アミンを示す）を有する化合物を作用せしめ一般式（
式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前述と同一意義を有す
）を有する化合物を得、次いでもとのアミノアジポィル
基を除去することにより一般式（式中、Ｒｌ，Ｒ３，Ｒ
４は前述と同一意義を有す）を有する７ーメトキシセフ
アロスポリン誘導体の製造方法に関するものである。

本発明方法の出発物質として好適に用いられるものは、
前記一般式（１）に於てＲ１が容易に除去出来るカルボ
ン酸の保護基、例えばベンジル、パラニトロベンジル、
パラメトキシベンジル、ベンズヒドリル、フエナシル、
パラプロモフエナシル、β，β，βトリクロロエチル、
メトキシメチル、トリメチルシリル、アセチル、モノク
ロロアセチル、ベンゾイル等であり、Ｒ２は同じく窒素
の保護基、例えばβ，β，βトリクロロエトキシカルボ
ニル、ターシヤリーブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル
、パラニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル、ベンゼンスルホニル、パラメチル
ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ベンゾィル、
アセチル、モノクロロアセチル等である。

Ｒ３は水素、アシルオキシ、異項環チオ基、例えばチア
ジアゾールチオ基、メチルチアジアゾールチオ基、テト
ラゾールチオ基、メチルテトラゾールチオ基、等である
。本発明の反応の第一工程は前記一般式（１）をクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ベンゼンの如き不活性溶剤中
、ハロゲン化剤、例えば５塩化燐、５臭化燐、チオニル
クロリド等を作用せしめる。反応温度に特に限定はない
が−６０乃至６０℃の範囲で行なわれる。反応時間は１
０分乃至３時間で終了し、前記一般式（）で示されるイ
ミノハライドが生成する。この反応においては有機３級
アミン、例えばキノリン、ピリジン、ジメチルアニリン
、ジエチルアニリン等を使用すると好結果を与える。か
くして得られた化合物（１）は単離精製も可能ではある
が、水と徐々に反応する為、通常は単離することなく次
の反応に使用される。本発明の第二工程は第一工程で得
られた前記一般式（）のイミノハライドに式Ｒ４−ＣＯ
ＯＭ（Ｒ４は前述と同一意義を有す）を有するカルボン
酸を作用せしめる工程である。反応はクロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の不活性溶剤中で行なわれる。反応は−３０乃至
１００℃にて３０分乃至３時間にて終了し、前記一般式
（１Ｄで示される三級アミドが得られる。かくして得ら
れた式（ｌ］）を有する化合物を単離するには反応終了
後、反応混合物を水にあけ、水と混和しない有機溶剤で
抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
剤を留去し、残留物を再結晶又はクロマトグラフィ一に
て精製する。本発明の最終工程は前第二工程で得られた
式帥を有する三級アミド体のアミノアジポイル残基を除
去し、目的化合物（５）を得る工程である。

この反応の試薬及び反応条件は前第二工程で新しく導入
したＲ４−ＣＯグループの種類により夫々異なる。最も
一般的な条件は窒素の保護基Ｒ２を除去し遊離のアミン
を得ることによりアミノアジポィル基の除去も遂行され
る。又Ｒ４の種頽によつては、酸性条件、例えばトリフ
ルオロ酢酸処理、又はＰＨを０．５〜１にするか、或い
はγルカリ条件、例えばＰＨを８〜９にすることにより
アミノアジポイル基の除去が達成される。又、Ｒ４の種
類によつては、チオフエノール、低級アルキルメルカプ
タンの如き求核性試剤が使用される。いずれの条件を選
択するかはＲ４の種類により当該技術に精通した者がえ
らぶことが出来る。本発明により得られる前記一般式（
ＩＶ）で得られる化合物は医薬品として使用される場合
はＲ４を除去してセフアロスポリン核の４位をカルボン
酸とし、これを医薬的に適用する塩の型で使用される。

一般式（５）で示される化合物の好適のものとしてはＲ
ｌ，Ｒ３，Ｒ４の好適な基をもつ化合物である。そして
特に好適なものとしては次の化合物を挙げることができ
る。７β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトアミ
ドー７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸、７β−（１，３，４−チアジアゾール一２−
イル）チオアセトアミドー７α−メトキシ−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸、７β−（３−イソオキ
サゾリルオキシ）アセトアミドー７α−メトキシ−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸、７β−プロパル
ギルチオアセトアミドー７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸、７β−シアノメチルチオ
アセトアミドー７α−メトキシ−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸、７β−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール一２−イル）チオアセトアミドー７α
−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３ーセフエム一４−カルボン酸
、７β−シアノメチルチオアセトアミドー７α−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸、７β−アジドメチルチオアセトアミドー７α−メ
トキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸、７β−（１，′３，４−チアジアゾール一２
−イル）チオアセトアミドー７α−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸、７β−
プロパルギルチオアセトアミドー７α−メトキシ−３−
アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸、７
β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトアミドー７
α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム一
４−カルボン酸、７β−（３−イソオキサゾリルオキシ
）アセトアミドー７α−メトキシ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸、７β−（３−イソ
オキサゾリル）チオアセトアミドー７α−メトキシ−３
−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸、
７β−メタンスルホニルアセトアミドー７・α−メトキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸、７β一
エタンスルホニルアセトアミドー７α−メトキシ−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸、７β−（Ｚ−カ
ルボキシエチルチオ）アセトアミドー７α−メトキシ−
３（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル一３−セフエム一４−カルボン酸、７β−クロロ
アセトアミドー７α−メトキシ−３（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３ーセフエム
一４−カルボン酸、７β−（α一カルバモイルアミノ一
２−チエニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム一４−力火ホン酸、７β一トリフルオ
ロメチルチオアセトアミドー７α−メトキシ−３（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸、等である。

次に本発明の具体例をあげ更に詳細に説明するが、この
実施例によつて本発明は何ら限定されるものではない。
実施例 １ ７α−メトキシー７β−フエニルアセトアミド一３−メ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸クロロホルム２．
０ｗＬ１に５塩化リン１２５７ｎ１を溶解し、これにキ
ノリン０．１５７ｎ１を加える。

ここに得られたキノリン−５塩化リンコンプレツクスの
懸濁液を−５０〜−３０℃に冷却した後、７α−メトキ
シー７β−（５′−ジフエニルメチルオキシカルボニル
ーゴーターシヤリーブトキシカルボニルアミノーバレル
アミド）−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル４１０〜をクロロホルム２．５
７！Ｌｌに溶解した溶液を加え−２０〜−３０℃で４時
間攪拌する。次にこの反応混合物にフエニル酢酸カリ６
９７〜を−２０〜−１０℃で添加した後、冷却浴をとり
室温にもどす。次いで反応混合物を３５〜４０℃で２時
間攪拌した後、酢酸エチル４０７ｎ１を加え、順次飽和
食塩水、１０％塩酸水、飽和食塩水、重曹水、飽和食塩
水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機溶剤を留
去すると黄色油状物が得られる。これを薄層クロマトグ
ラフィ一にて精製すると７β−〔（Ｎ−フエニルアセチ
ル）５′−ジフエニルメチルオキシカルボニルーゴータ
ーシヤリーブトキシカルボニルアミノバレリルアミノ〕
−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステルが１６０η得られる
。かくして得られたジアシル化合物をアニソール０．１
６７！Ｌｌに溶解し、この溶液をＯ〜−５℃に冷却しト
リフルオロ酢酸０．８７ｎ１を加える。

１０分間室温で攪拌を続けた後、反応液を減圧濃縮する
。

残査をエーテル２０ｍ１で洗い、エーテルを傾しやして
除く。ここに得られた残査に、酢酸エチル５０ｄ１１０
％リン酸水素二ナトリウム４０ｄを加えよく撹拌抽出後
、水層を分離する。これに酢酸エチル６０Ｔｎ１を加え
た後、６０％リン酸溶液にてＰＨを２．０に調整する。
酢酸エチル層を分液し、水層を更に３回酢酸エチルで抽
出する。抽出酢酸エチルをあわせて、硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮する。残査を酢酸エチルに溶解し、シク
ロヘキサンで再沈殿を行なうと、７α−メトキシー７β
−フエニルアセトアミド一３−メチル−３−セフエム一
４−カルボン酸が、白色粉末として得られる。実施例
２ ７β−シアノメチルチオアセトアミドー７α−メトキシ
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸クロロホル
ム４．０ｍ１に５塩化リン１５０ηを溶解しこれにキノ
リン０．３ｄを加える。

ここに得られた懸濁液に−３０℃で７α−メトキシー７
β−（５′−ジフエニルメチルオキシカルボニルーゴー
ターシヤリーブトキシカルボニルアミノーバレルアミド
）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル９３４〜をクロロホルム５ｍ１に溶解し
た溶液を加え、−２０〜−３０℃で３時間撹拌する。つ
ぎにこの反応混合物にシアノメチルチオ酢酸カリ１．３
５ｆを加え反応温度を室温にもどし、ついで４０℃に２
時間加温する。反応混合物に酢酸エチルを加え、５％塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。有機溶媒を減圧で留去し、油状の残留物を
１０ｍ１，のクロロホルムに溶解し０℃に冷却し１ｍ１
のトリフルオロ酢酸を加える。Ｏ℃で２０分撹拌した後
、減圧で反応混合物を蒸発乾固し残留物をリン酸水素二
ナトリウム水溶液（ＰＨ８）で抽出し、酢酸エチルで洗
つた後、水層を５％塩酸水でＰＨ２として酢酸エチルで
抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し残留
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一にて精製すると
７β−シアノメチルチオアセトアミドー７α−メトキシ
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる
。実施例 ３ ７β−クロロアセトアミドー７α−メトキシ−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−ィル）チオメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸クロロホルム４．０ｍ
１に５塩化リン１５０ｍ１を溶解しこれにキノリン０．
３ｍ１を加える。

ここに得られた懸濁液に−３０℃で７α−メトキシー７
β−（５′−ジフエニルメチルオキシカルボニルーダー
ターシヤリーブトキシカルボニルアミノーバレルアミド
）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル９３４ηをクロロホルム５ｍ１に溶解し
た溶液を加え、−２０〜−３０℃で３時間撹拌する。つ
ぎにこの反応混合物にモノクロロ酢酸ナトリウム９３２
ηを加え反応温度を室温にもどしついで４０℃に２時間
加温する。反応混合物に酢酸エチルを加え、５％塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥する。有機溶媒を減圧で留去し、油状の残留物を１０
ｍ１のクロロホルムに溶解しＯ℃に冷却し１ｗ１１，の
トリフルオロ酢酸を加える。０℃で２０分撹拌した後、
減圧で反応混合物を蒸発乾固し残留物をリン酸水素二ナ
トリウム水溶液（ＰＨ８）で抽出し、酢酸エチルで洗つ
た後、水層を５０ｔ）塩酸水でＰＨ２として酢酸エチル
で抽出する。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィ一にて精製すると７β−クロ
ロアセトアミドー７α−メトキシ−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸が得られる。実施例 ４ ７β−シアノメチルチオアセトアミドー７αーメトキシ
−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン
酸クロロホルム４．０７Ｔ１１に５塩化リン１５０〜を
溶解しこれにキノリン０．３ｍ１を加える。

ここに得られた懸濁液に−３０℃で７α−メトキシー７
β−（５′−ジフエニルメチルオキシカルボニルーゴー
ターシヤリーブトキシカルボニルアミノーバレルアミド
）−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル８７８〜をクロロホルム５
ｍ１に溶解した溶液を加え、一２０〜−３０℃で３時間
攪拌する。つぎにこの反応混合物にシアノメチルチオ酢
酸カリ１．３５７を加え反応温度を室温にもどしついで
４０℃に２時間加温する。反応混合物に酢酸エチルを加
え、５％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。

有機溶媒を減圧で留去し、油状の残留物を１０ｍ１のク
ロロホルムに溶解し００Ｃ．に冷却し、１ｍ１のトリフ
ルオロ酢酸を加える。Ｏ′Ｃで２０分攪拌した後、減圧
で反応混合物を蒸発乾固し残留物をリン酸水素二ナトリ
ウム水溶液（ＰＨ８）で抽出し、酢酸エチルで洗つた後
、水層を５％塩酸水でＰＨ２として酢酸エチルで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィ一にて精製すると７Ｐ−
シアノメチルチオアセトアミド− ７ａ−メトキシ−３
−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸が
得られる。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３ＣＮ）７）Ｐ
ｐｍ：２．０２（３Ｈ，一重線）， ３．３２．−３．５５（２Ｈ，四重線），３．４７（２
Ｈ，一重線），３．５２（３Ｈ，一重線），３．６０（
２Ｈ，一重線）， ４．７９〜５．０６（２Ｈ，四重線）， ５．０６（１Ｈ，一重線）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ＾
   ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ＾３は水素、アシルオ
   キシ基、複素環チオ基を示す）を有する化合物をハロゲ
   ン化剤と反応せしめ式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中Ｘはハロゲン原子を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   前述と同一意義を有す）を有する化合物を得、次いで、
   一般式Ｒ＾４−ＣＯＯＭ （Ｒ＾４はカルボン酸残基を示し、Ｍはアルカリ金属、
   アルカリ土類金属又は有機第三級アミンを示す）を有す
   る化合物を作用せしめ、一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は
   前述と同一意義を有す）を有する化合物を得、次いでも
   とのアミノアジポイル残基を除去することを特徴とする
   、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４は前述と同一意義を有
   す）を有する７−メトキシセフアロスポリン誘導体の製
   造法。