JPS6117590A - セフアロスポリン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセファロスポリン
抗生物質でおるセフタジブイムの製造法に関する。・ セフタジブイムである［　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エ
ム−４−カルボキシレート）は広いスペクトルの活性、
特に、英国特許第２，０２５，５９８号明細書に記載さ
れるように、Ｖニードモナス（Ｐ８ｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）細菌を含むグラム陰性細菌に対し並はずれた高い活性
を有する価値ある抗生物質である。

半合成セファロスポリンは適当な７−アミノセフアロス
ボリンを予め形成された７−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または６−位での修飾１
例えば３−アシルオキシメチル−または６−バロメチル
ーセフアロスポリンと、所望の３−置換基を導入するた
めの求核基この反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジブイムの製造についての英国特
許第２，０２５，３９８号明細書に記載されている。

今、セフタジブイムの７−置換基における２−カルボキ
シプロプ−２−イル部分が合成の最終的な主要化学段階
としてエーテル化反応によシ導入されることからなるセ
フタジブイム、およびその塩訃よび保臆された誘導体の
製造法が考案された。

それゆえ本発明の一局面によれば一般式Ｉ口１ （式中Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ基であり％
Ｒ２は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｂは〉Ｓ
または〉Ｓ→０でありそして点線はその化合物がセフ−
２−エムまたはセフ−５−エム化合物であることを示す
）を有する化合物または４−位に式−ＣＯＯＲ＆　（式
中Ｒ５はカルボキシル保護基である）を有する基を有し
そして会合陰イオンＡθを有する相当する化合物および
それらの塩およびエステルを製造するに白丸式Ｍ（式中
Ｒ１，Ｂおよび点線社前記定義のとお夛である）を有す
る化合物または会合陰イオンＡｅと一緒に、４−位に弐
〇！０ＯＲ５（式中Ｒ３は前記定義のとおシである）を
有する基を有すや相当する化合物またはその塩を、エー
テル化基 Ｈ３ −Ｃ−ＣＯＯＲ２ Ｈ３ を導入させうる試薬と反応きせることからなる方法が提
供される、 エーテル化基を導入させうる試薬は例えば式■Ｈ３ Ｙ、Ｃ−ＣＯＯＲ２（Ｉｌｌ） Ｈ５ （式中Ｙは離脱基特にへロゲン１例えば塩素。

臭素または沃素、サルフェート、ｔた゛はヒドロカルビ
ルスルホニルオキｖ例りばメタンスルホニルオキシまた
はｐ−トルエンスルホニルオキＶ基であシ、そしてＲ２
は前記定義のとおりである）を有する基であシうるゎ 式ＩまたはＨな有する化合物と会合し９る陰イオンＡθ
は有機または無機醗例えばアルキル−、アリール−また
はアラルギル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。

かかる酸の例には蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩醗、臭化水素酸、
燐酸および硫駿が包含される。

エーテル化反応は有機媒体中で、好都合には−５０℃〜
＋１００℃好ましくは０〜５０℃で遂行されうる、 使用されうる反応媒体の例には、エーテル例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル％
またはジエチルエーテルまたはジグリムのような非環式
エーテル、アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
ホスホルアミド、低級ケトン例えばアセトン、ニトリル
例えばアセトニトリル、ニトロアルカン例えにニトロメ
タン、スルホキシド例エバジメチルスルホキシド、スル
ホン例えばスルホラン、炭化水素例えばベンゼンまたは
ヘキサン、およびエステル例えば酢酸エチル、ならびに
かかる溶媒の混合物が包含される。反応媒体は幾分かの
水を含有しうるが、しかし無水であるのが好ましい。

エーテル化は一般にヒドロキシム官能基から陰イオンを
生成させうる薬剤、および／または酸結合剤として、例
えば塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩（例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの炭酸塩）、水素化物（例
えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの水素化物）
。

アルコキサ′イド（例えばナトリウム、カリウムまたは
リチウムの第三ブトキサイド）、ジアルキルアミド（例
えばリチウムジイソプロピルアミド）またはジシリルア
ミド、の存在下に実施される。式■の化合物が酸付加塩
の形態で使用される場合は、塩基は問題の酸を速やかに
中和するに充分な量にて存在すべきである。塩基は求核
度の低いものが好ましい。

エーテル化反応は単一の液相中でまたは２種の液相反応
媒体中で遂行されうる。二相糸が用いられる場合反応は
一般にクラウンエーテル（すなわち大環状ポリエーテル
）の工うな相転移試薬と一緒に塩基例えばアルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物の存在下に実施され
る。

クラウンエーテルは例えば接合して積を形成するフェニ
ルまたはりクロヘキシル基により置換されていることが
できる多数のエチレンオキシ単位を例えば含有し９る、
か、かる試薬の例には１８−クラウン−６（６個のエチ
レンオキシ単位を含有）例えばジベンゾ−またはジシク
ロへキシル−１８−クラウン−６、および１５−クラウ
ン−５（５個のエチレンオキシ単位を含有）が包含され
る。好ましい二相媒体は水／ジクロロメタンである。

エーテル化反応に続き必要ならばおよび／または所望の
場合は、最初に形成された式Ｉを有する化合物を例えば
下記の反応すなわち。

（＋）　　ＢがンＳ→０である化合物のＢが〉８である
化合物への還元、 （１１）Δ２−異性体のΔ５−異性体への変換。

伽）任意のカルボキＶル保譲基またはアミン保護基の除
去、および （ＩＶ）　　無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定な
エステルの形成。

０１種類またはそれ以上によシ異なる式■“の化金物に
変換嘔せうる。

これらの反応は慣用の方法によりそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。

すなわち、所望の場合は、本発明の方法によシ得られた
Δ２−セファロスポリンは１例えば。

Δ２−エステルをピリジンまた位トリエチルアミンのよ
うな塩基で処理することにより相邑するΔ６−誘導体に
変換されうる。

セフ−２−エム反応生成物線また例えば過酸。

例えば過酢！！またはｍ−クロロ過安息香豪との反応に
より酸化されて相当するセフ−３−エム１−オキサイド
を生成しうる。得られるスルホキサイドは次に後記する
ようにして還元されて相補するセフ−３−エムスルフイ
ツトを生成しうる。

式１（式中Ｂはン８→０である）を有する化合物が得ら
れる場合、これは所望の場合は例えば。

アセトキシスルホニウム塩の場合は例えばアセチルクロ
ライドと反応させることによりその場で調製される相当
するアシルオキシスルホニウム塩、またはアルコキンス
ルホニウム塩を還元することにヨシ相当するスルフイツ
トに変換できる。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸
ナトリウムによｐまたは沃化カリウム溶液中におけるヨ
ーダイトイオンによル遂行される。反応は一り０℃〜＋
５０Ｃで遂行されうる。

一般式Ｉを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体に存在しりるカルボキシル保護基Ｆｉ、肖業上
知られた任意の慣用のカルボキシル保護基であシうる。

代表的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許
第１，３９９，０８６号に包含されそいる。カルボキシ
ル保護基は例えば好ましくは１〜２０個の炭素原子を含
有するエステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコ
ールまたはエステル形成性フェノール、シラノールまた
はスタンナノールの残基でありうる。従って好都合に使
用されうるカルボキシル保護基にはアリール低級アルキ
ル基例えばｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル
およびジフェニルメチル、低級アルキル基例えば第三ブ
チル、低級へロアルキル基Ｈｋば２，２．２−　）リク
ロロエチル、およびトリ（低ｉフルキ／Ｉ／）シリル基
例えばトリメチルシリルが包含される。

式ＩＯ化合物またはその中間体中に存在するアミノ保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基１例えば、アラルキル基例えばトリフェニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル。

２．２．２−　）リクロロエトキνカルボニル、インア
ミルオキシカルボニルまたはクロロアセチルである。

式Ｉを有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミン保護基は、所望の場合は西条上知られ
た任意の適当な方法にょシ除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸またＦｉ塩基加水分屏およ
び還元が包含される。従って例えば、ジフェニルメチル
および第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解に↓
シ好都合に除去されうる。ｐ　−＝　）　ｏベンジル基
は好都合にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
のような水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、ま
たは亜ジチオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイトイ
オンにより還元することにより好都合に開裂されうる。

アミノ保護基の除去法も西東上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりへロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢ｒＲ。

蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、ま
たは鉱酸例えば塩酸またはかかる酸の混合物を用いて除
去されうる。酸に不安定なアシルアミノ保護基１例えば
ホルミル、第三ブトキンカルボニルまたはインアミルオ
キシカルボニルはまた適当な場合はトリチル基について
前記した条件下に一去することもできる。他のアシルア
ミノ保護基例えば２，２．２−　）リクロロエトキＶカ
ルボニルは例えば還元により除去されうる。

アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は西条上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばチオドラ・ダブ９ニー−グリーン（Ｔｈ
ｅｏｄｏｒａ　ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）氏の［プロテクテ
イブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｌｎ　Ｏｒｇａｎ
ｌｃ　５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ）Ｊ、　（ウィリー−インタ
ーサイエンス（Ｗｌ　１ｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、ニューヨーク１９８１年）Ｓおよびリュー・エフ
・ダブリュー、　−７コーミー（Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯ
ｍｌｅ）氏の「プロテクテイブ・グループス・イン・オ
ルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　：Ｉｎ　Ｏｒｇａｎ１ｃＣｈｅｍ４ｓｔｒ
ｙ）Ｊ　、（プレナム・プレス（ＰｌｅｐｕｍＰｒθ８
８）、ロンドン１９７３年）に示されている。

式Ｉを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）お
よびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩）。

アンモニウム塩、アミノ酸塩（例えばリジンおよびアル
ギニン塩）、有機塩基塩（例えばプロ力イン、フェニル
エチルベンジルアミン、シヘンジルエチレンジアミン、
エタノールアミン。

ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン塩）
、および酸付加塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
または燐酸のような鉱酸とで形成される塩、または蟻酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ
−）ルエンスルホン酸のような有機酸とで形成される塩
が包含される。塩はまた例えばアミンまたは四級アミノ
基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹脂また
は交叉結合ポリスチレンジビニルベンゼン共重合体樹脂
と、またはカルボキシル基を含有する樹脂例えばポリア
クリル酸樹脂と形成される樹脂酸塩の形態であることも
できる。

本発明により調製された弐１の化合物がセフタジブイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第２，０２５，３９８号に記載されるように無毒性で
生理学的に受容できるものでなければならないことは認
識されよう。

式！の塩基塩は式夏の酸を適当な塩基と反応させること
によシ形成されうる。従って１例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエートま
たは炭醗水素塩な用いて調製されうる。酸付加塩は式Ｉ
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。

反応生成物は１例えば未変化のセファロス゛ポリン出発
物質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒
抽出、再結晶、イオン泳動。

カラムクロマトグラフィーおよびイオン交換体（例えば
イオン交換樹脂上のクロマトグラフィーによる）または
巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方法により分離さ
れうる。

式ＩＯ化合物が異性体の混合物として得られる場合１例
えば結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用の方
法によシシン異性体が得られうる。

本発明の好ましい態様はセフタジブイムまたはその保護
された誘導体、すなわちＲ１がアミノまたは保護された
アミノ基であり、　Ｒ２が水素またはエステル化基であ
り、Ｂが〉日を表わしそして点線がセフ−３−エム化合
物を表わす式■の化合物の製造、続いて所望の場合は場
合によシその場での保睦基および／またはエステル化基
の除去に関する。

式■の化合物は１例えば、弐■ （式中Ｂおよび点線は前記定義のとおシである）を有す
る化合物または４−位に基−ＣＯＯＲ５を有しそして会
合陰イオンＡｅ（ここでＲ５およびＡｅは前記定義のと
おりである）を有する相当する化合物またはその塩例え
ば散村加塩またはＮ−シリル誘導体を式■ Ｉ ＼０Ｒ４ （式中Ｒ１は式Ｉにおいて定義された意味を有しセして
Ｒ４は水累またはヒドロキシル保護基を表わす）を有す
る酸またはそれに相当するアシル化剤でアシル化し、続
いて基Ｒ４がヒドロキシル保護基である場合はその基を
除去することにより調製されうる。

ヒドロキシ保護基は緩和な条件下に容易に除去されるも
のが好ましくそしてかかる基の例にはアシル基例えば第
三ブトキシカルボ二ル。

２．２−．２−トリクロロエトキシカルボニルおよびベ
ンジルオ印ジカルボニル、シリル基例えばトリメチルシ
リル、テトラヒドロピラニルまたはメトキシテトラヒド
ロピラニル基、またはメトキシイソプロピル基が包含さ
れる。

アシル化反応は慣用の方法例えば英国特許第２．０２５
，３９８号記載の方法により遂行されうる。

従って使用されうる式■の酸に相当するアシル化剤には
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。

アシル化はまた式■の酸を用いて遂行されることもでき
、その場合Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、カルボニルジイミダゾールまたはＮ−エチル−５−フ
ェニルイソオキサゾリウムバークロレートのような縮合
剤が反応混合物中に存在する”のが望ましい。

あるいはまた、アシル化反応に使用するための式Ｖの酸
の活性化された形態物はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような低級アリル第三アミドを含有する溶媒例えばメ
チレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカル
ボニルパライト例えばオキサリルクロライドまたはホス
ゲンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を碓
加することによシ予め形成されるへロゲン化剤の溶液ま
たは懸濁液と式Ｖの酸とを反応させることによシその場
で形成されうる。

アシル化反応は好都合には所望の場合は酸結合剤の存在
下に一５０℃〜＋５０℃でアルコール例えば水性エタノ
ールまたは水性工業用メチル化アルコールのような適当
な溶媒または溶媒混合物中で遂行されうる。

弐■の化合物は英国特許第２，０２５，３９８号の記載
のようにして調製できそして式Ｖの化合物は英国特許第
１．５８ス９４１号記載のようにして調製されうる。

本発明を下記実施例によシよシ詳細に説明する。すべて
温度は℃によるものとする。

実施例　１ ［６Ｒ，７Ｒ］　−７−Ｃ（７，１−２−（２−メトキ
シプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２−）リフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−５−エム−４
−カルボキシレート（効−２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル
）−酢酸（２，１５ｆ）をメチレンクロライド（２〇−
）中に懸濁させセして２−メトキシプロはン（２−）を
添加した。２５分後この溶液を蒸発させそして残留物を
メチレンクロライド中に再溶解させた。さらに２−メト
キシプロスン（２−）を加えそして２０分後溶液を蒸発
させてゴム状物質を得た。このゴム状物質をメチレンク
ロライド（５ｄ）中に溶解させそして一２０℃で窒素気
流の下撹拌しながらウィルスマイヤー（ｖ１１日ｍｅｌ
θｒ）試薬〔オキサリルクロライド（α４７−）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４７−）を−２０
℃で混合することによシ調製〕中に添加した。この溶液
を氷水で冷却しながら５分間攪拌しそして次に一２０℃
に冷却した。これを次に一１０℃でトリエチルアミン（
２，９−）を含有する水（５，８ｍ）および工業用メチ
ル化アルコール（１５１Ｉ１１り中の（６Ｒ，７Ｒ）　
−７−アミノ−！１−（１−１：’ＩＪジニウムメチル
）−セフ−６−エムー４−カルポキンレートジ塩酸塩二
水化物（ｔａ９ｔ）の溶液中に添加した。得られる溶液
を１時間かかつて２３℃まで加温せしめそして次に水と
メチレンクロライドの間に分配した。

水層なさらにメチレンクロライドで抽出しそして合一し
た有機層を水洗した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥しそして蒸発させてゴム状物質を得、これをジエチル
エーテルですシつぶして標記化合物（２，５４ｆ）を得
た。〔α〕も’−３４，８゜（ｃ　ｔｏ　８．　ＤＭＳ
Ｏ）。

実施例　２ Ｃ６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）　−２−ヒドロキシイ
ミノ−２−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例１の生成＠（１，５５ｔ）をアセトン（５−）中
に攪拌しながら懸濁させそして水（１，７５−）中の濃
塩酸（０，１６ｍ）を加えた。１時間後さらに塩酸（０
，１６ｍ）を加えた。さらに３０分、　後、この溶液を
メチレンクロライドと水性重炭酸ナトリウム溶液との間
に分配した。水層なさらにメチレンクロライドで抽出し
そして合一した有機層を水、洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥しそして蒸発させて泡状物（１０１？）を得た。

［α］Ｄ　−３ｔａ°（ｃ　Ｑ、７５．　ＤＭＳＯ）。

実施例　３ −　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（２）−２−、（２−
第三ブトキシカルボニルプロジー２−オキシイミノ）−
２−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］　−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エムー４−カルボキシレート 、　　実施例２の生成物（１００１９，）を攪拌下にＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄ）中に溶解させそし
て第三ブチル２−プロモー２−メチルプロピオネート（
・４５■）次に炭酸カリウム（５０１１ｇ）を加えた。

２３′ｃで３時間攪拌後、標準試料との高圧液体クロマ
トグラフィーによる比較で示されるように標記化合物が
形成されており、その分光上の特性は英国特許第２，０
２５，３９８号実施例４（ａ）で得られる生成物のそれ
と類似している。この実施例の生成物は例えば英国特許
第２．０２５，３９８号および英国特許第２．０６へ８
７１号記載の方法により脱保護されうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はアミノまたは保護されたアミノ基であり
   、Ｒ＾２は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｂは
   ＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏでありそして点線はその化合物がセ
   フ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを
   示す）を有する化合物または４−位に式−ＣＯＯＲ＾３
   （式中Ｒ＾３はカルボキシル保護基である）を有する基
   を有しそして会合陰イオンＡ＾■を有する相当する化合
   物およびそれらの塩およびエス テルを製造するに当り、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｂおよび点線は前記定義のとおりである
   ）を有する化合物または会合陰イオンＡ＾■と一緒に、
   ４−位に式ＣＯＯＲ＾３（式中Ｒ＾３は前記定義のとお
   りである）を有する基を有する相当する化合物またはそ
   の塩を、エーテル化基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を導入させうる試薬と反応させることからなる方法。 ２）式IIの化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙは離脱基でありそしてＲ＾２は前記特許請求の
   範囲第１項に定義されたとおりである）を有する化合物
   と反応させることからなる前記特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３）反応がエーテル、アミド、ケトン、ニトリル、ニト
   ロアルカン、スルホキシド、スルホン、炭化水素または
   エステル、またはそれらの２種類またはそれ以上の混合
   物中で実施されることからなる前記特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の方法。 ４）エーテル化が塩基の存在下に実施されることからな
   る前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれかの項に記載
   の方法。 ５）塩基がアルカリ金属の炭酸塩、水素化物、アルコキ
   サイド、ジアルキルアミドまたはジシリルアミドである
   ことからなる前記特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６）反応が塩基および相転移試薬の存在下に２種の液相
   反応媒体中で実施されることからなる前記特許請求の範
   囲第１または第２項のいずれかに記載の方法。 ７）式IIの化合物とエーテル化基を導入しうる試薬との
   反応に続き、必要ならばまたは所望の場合は、最初に形
   成された式 I を有する化合物を下記の反応すなわち、 （ｉ）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物のＢが＞Ｓである化合
   物への還元、 （ｉｉ）Δ＾２−異性体のΔ＾３−異性体への変換、（
   ｉｉｉ）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
   の除去、および （ｉｖ）無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエス
   テルの形成、 の１種類またはそれ以上により異なる式 I の化合物に
   変換させることからなる前記特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかの項に記載の方法。 ８）得られる式 I の化合物において、Ｒ＾１がアミノ
   基であり、Ｒ＾２が水素原子またはエステル化基であり
   、点線がセフ−３−エム化合物を表わしそしてＢが＞Ｓ
   であることからなる前記特許請求の範囲第１〜７項のい
   ずれかの項に記載の方法。 ９）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−メトキ
   シプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニ
   ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
   −３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
   −カルボキシレート。 １０）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−ヒドロキシ
   イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
   ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウ
   ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート。