JPS59500213A - 神経ビールス疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ある種の神経ビールヌ疾患の 治療用医薬組吸物 技術的分野 本発明はある種の神経ビールヌ疾患：帯状茫９疹−庖疹（ヘルペヌ）、脳を髄炎 、多発性硬化症、多発根神径炎、頭蓋神経麻痺、ならびにある種の痴狼症、ポル フィリン症、ウィルソン氏病の治療用の医薬組成物に関する。

を景技術 ある種の医薬調剤は帯状庖疹に有効であることが卸られている：抗生物質リファ マイシンまたは免疫刺戟剤イソプリ／　シ：／　（Ｌｅｓｏｕｒｄ−Ｂ、−Ｌｏ ｕｄｅ、Ｊ、Ｍｅｕｎｉｅｒ、Ｐ、−Ｄｏｕ−ｍｅｒｃ−Ｐ、−Ｍｏｕｌｉａｓ ＋Ｒ，、−イソプリノシンによる帯状庖疹の治療−Ｌａ　ｎｏｕｖ＋Ｐｒｅｓｓ ｅ＋Ｍｅｄｉｃａｌｅ−１９８２年１月２３日−ｉ　−ｉｓ　Ｚ　−ｐｌ　９１ 　）およびイドズリジン（Ｊｕｅｌ　Ｊｅｎｓｅｎ　Ｂ−Ｂ、−ジメチルヌルホ キサイド中でのイドズリジンによる帯状庖疹の治療：２つの盲対照試曾の結果＋ Ｂｒ−Ｍｅｄ−Ｊ−１９７０Ｆ４１ｐ７７６−７８０）ｔイＩ・シンアラビノジ ッド（Ｐｉｅｒｌｅ　Ｌ−Ｅ−一ヘルベヌ帯状庖疹用サイトシンアラビノ１ツド ーＮ−Ｅｎｇｌ；Ｊ−八ｆｅｄ、１９７４−２９０１）４０４−４１０）および アデニンアラビノシｙ　ト（Ｗｈｉｔｌｅｙ　Ｒ−Ｊ　、　ｌ１１２−帯状＠珍 用アデニンアラビノジット治療−Ｎ−Ｂｎｇｌ−Ｊ−Ｍｅｄ−１９，７６−２９ ４、Ｉ）１１９３−１１９９）のようなその他つ「ヒ学療法化合物。

治療。

、　インプリノシンは帯状庖疹の発疹に対して耐浸なゴ乍用テもつ。その養痛知 対する作用１は実用的には煕いに等しい。

その池の物質−イドズリシンーサイトシンアラビノジッドおよびアデニンアラビ ノジッドは副作用のために禁忌されている。

数種のキレート剤の抗ビールヌ作用が３　Ｆ４．７）ビールＶ　（ｆ（対して試 験管でまたは動物実験で確かめられている。（Ｐｅｒｒｉｎ　Ｄ、Ｄ、−ａｎｄ 　５ｔｕａｃ　、Ｔｈｅｒ　’、’２’　２．２’　５５’　）’ｆ　チオセミ カルバゾンの種類のある種の化合物でさえも一マドラスでの伝染病の水んの予防 に有効であることが証明されている。わが国では一１ａｈ。

Ｄ、、Ｏｒ、ｉ　ｇｏｒｅｓｃｕが（１９５，，５年Ｋ）％ジノルカフ０ドーグ ロバノール（ＤＭＰ；ＢＡＬ　）が帯状庖疹に有効であり、また、ある他のビニ ルヌ疾患に（１９７ｚ）有効であると記述している。しかし＋　’Ｄ　Ｍｐは、 治療投与量が毒性投与量を上まわるという事実によって人体には指示されていな い。（Ｌ　、Ｇｏｏｄｍａ、ｎ−治療学の薬学的基礎、：Ｌ９８０−Ｅｄ−ＬＩ Ｇｏｏｄｍａｎ−Ａ　ａｉ　１ｍａｎ）、エチレンジアミンテトラ酢酸の解毒作 用ｉｄよく知られている゛。この製品は二価および三価の金属による中毒の解毒 剤として使用される。その重用＠溝：ｄキレート過、程によって設問される。

エチレンジアミンテトラ酢酸およびその哩の腫々の金、萬に対するキレート作用 は温度、ｒ＋Ｈおよび生成する複塩の安定性面数によって表わされるキレート剤 の比活性度によって左右される。

その抗ビールス作用は、あるビールス酵素にっＡて試愉管内去の研究でのみ証明 されておシー−ビールス核酸のポリメラ、−ゼおよびＡ型インフルエンザビール スのノイラミニダーゼ（Ｐｅ　ｒｒｉｎ　Ｉ）　、Ｄ　９、ａｎｄ　５ｔｕｓｓ ｉ　Ｈ−１９ｉ３１−Ｐｈ−ａｒｍａｃ−’ｌ”ｈｅｒ、２２−’２５５　）− その活性はエチレンジアミンテトラ酢酸によって阻止され、こうしてビールスの 増殖とその印胞内への浸入は防止される。しかしこのキレート剤ｔｄ、−！だ人 体の抗ビール７治療には使用されていない。

先行技術は−その活性成分としてエチレンシアミン（ｅｔ−ｈｙｌｅｎｅｄｉａ ｍｉｎｏ　）テトラ酢酸をもった抗ビールス治療用■調桑または医薬組成物を「 己；丞していない。

発明の開示 本発明によるＭｉ成物は、注射めできる溶液として処方され。

エチレンジアミンテトラ酢酸のカルシウムおよびナトリウム塩−６−Ｃａ−１＋ 源としてのグルコン酸カルシウムおよびアミノ酸（好ましくはシスティン）また はトリペプチ下（グルクチオン）と併用しており、この３成分の併用比率は８〜 １２　：　０．３〜１　：　０．０５〜０，２である。

本発明による調剤の長所は下記の通りである。

−この薬品は帯状庖疹、庖疹（ヘルベヌラおよびある並の：ｕ！の神経ビールス 疾患　頭蓋神経麻痺、脳を髄炎、３元性硬ｒヒ症、多根神経炎−ならび；である 種の痴呆症、ポルフィリン症、ウィルソン氏病、ｃ脣別の治療効果がちる。

−キレート剤として、システィンおよびカルシウムナラヒにナトリウム塩の複塩 の形でエチレンシアミンテトラｔｉ’＋酸を１吏用すると、抗炎症作用、栄養重 用および抗ヒールヌ作用を与え、Ｍｉ識中への述連な拡散および曵］−な分配を （］＝沫する。生１本口で代個１されないため−この胆品′は亡迎て消滅する。

（ラットで一腹晩内投与から最初の１時間以内に５０％、２４時間以内に１００ も）。

−エチレンジアミンテトラ酎９ニジのＮａおよびＣ”　複ｔＡ　’：　ラびにシ スティンは上記神経ど−ルヌ疾患のために指定された投与量において無毒性であ る。

下記の二つの実施例を参照されたい。

笑施例１ 本発明による注射可能な溶液１０りｍ７！′のためＶ活駄成分の組成は次のとお シである。

エチレンジアミンエトラ酢酸 カルシウムおよびナトリウム　１０　クグルコン酸カルシウム　０．５　９ シヌテイン塩酸塩　０１ｇ 蒸蒸留溜水　を加えて　１００ｍ１？とする３約８０ｍｚの新しい蒸溜水Ｋ、８ ０°Ｃでエチレンシアミンテトラ酢酸のカルシウムおよびナトリウム塩を溶かし 一つ溶かす；茶溜水を加えて１０ｃｍ７？とじ、ついで■１ｌｌｉ−ｐｏｒｅフ ィルターを通して濾過する。

亦過した溶ｅ全無色の１ｏｍｅのアルプルに分２すて入ｎ。

オートクレーブ中に１２０”（，３０分間保持して殺菌する。

笑施例２ 本発明による注射可能な溶液１０Ｑｍ／’のための活性成分の可成Ｖｉ欠のとお りである カルシウムおよびナトリウム塩　１０　ｇグルコン酸カルシウム　０．５　９ グルタチオン　０．０５　７ 蒸溜水　を加えて　１００ｍ１！とする。

Ｉｇ８０ｍＩ！の新しいＮｍ水に、８０℃でエチレンシアミンテトラ酢酸カルシ ウムおよびナトリウム塩ヲ溶かし一ついでグルコン酸カルシウム０．５９　ｆ溶 かし一ついであらかじめ５ｍｌの蒸溜水に溶かしておいたグルタチオンを加える 。水を加えてｌ○ｏｍｌ！としＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過する 。濾過した溶液を無色Ｏ１０ｍＩ！のアンプルに分けて入れ−オートクレープ中 で１２０°Ｃ３０分間保持して殺菌する。本発明による注射可能な溶液は２４時 間本発明による医薬調剤の作用暗溝についての仮説は、生体内の金属イオンが疋 白質およびビールヌ核酸の合成およびも 代謝て直接および間接に関与することを立証した数件の最近の研究にもとづいて いる。種々のこのようなイオンの本調剤中のキレート剤によるキレ−ジョンは、 金属イオンのバランヌの変化を通じてビールヌの増殖を阻止する。

ビールヌ増殖の過程を妨げるほか、本発明の医薬調剤中Ｄキレート剤は− ビールヌ性および自尿免疫疾邑−例えばその病因がよく知られていない多発性硬 化症においても作用を与える；それる種の障害そして絶対的にある種の神経活動 を回復させる。

その結果この薬品はそのような自動進行の過程の阻止にも有効であろう。

システィンをエチレンシアミンテトラ酢酸に併用ｆるｌ後者のキレート作用に対 して相乗効果を示す。これは、システィン自体がチオール基によって電子剤（陽 イオン）を固定する能力をもっているからである。さらにシスティンは、ある種 の遷移金属と窒素原子が金属に配位結合しｔ難溶性複塩結合を形成する性質をも っている。

アル種の神経ヒールヌ疾患に対する、グルコン酸カルシウム併用のエチレンジア ミノテトラ酢酸の効果ニついての最初の実験（ｄ神経輻＃奏の一時的回復を指摘 したにすぎない。

システィンの併用は一多発性硬化症における麻痺の長期的軽減、強い抗炎症およ び栄養効果ならびに抗ビールヌ作用の強化をもたらした。

さらに、システィンはある種の化合物の突然変異作用を減少させるであろう。（ Ｍ−Ｍｏｒｉｙａ、に−Ｋａｔｏ−Ｙ−Ｓｈｉｒａｓ−ｕ−Ｍｕｔａｔｉｏｎ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｌ　９７８．５７−２５９）そして、それ故に医薬調剤の突 然変異作用全防止する。

還元グルタチオン（γ−グルタミルーシヌテニルークリシン）はすべての動植物 組織に見出される天然のトリベフチドである。このものは生体の防衛機溝に関与 し一情報巨大分子（ＤＮＡ）から来る核基音強い電子薬剤に対して保護すること による抗突然変異作用をもつと考えられている。

グルタチオンがそのチオール基により電子薬剤（金属陽イオン）を固定する能力 はキレ−ジョンの機溝にたとえられ得る。

すなワチ、グルタチオンをエチレンジアミンテトラ酢酸に併用することによって 、後者のキレート能力は完全になり、増強され、製品は抗突然変異作用を与えら れる。

グルタチオンの構造において、異常なぺ゛プチド結合が注目され得る。これは、 ある種の天然の非常に強い抗生物質（バクテリアによって生産される）の構造に 似ており一抗ヒールヌ性が与えられていると考えられる。

毒性の強いこのような抗生物質とちがって、り゛ルタチオンは人体の正常−な多 機能代謝物であシ、毒性７＞Ｚない。

国際調査報脣

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウムおよびナトリウム塩ｆｃａ’＋　イオン 源としてのグルコン酸カルシウム及びアミノ酸（好）しくはシヌティン）または トリペプチド（クル５１”：’Ｆ’すΦＦＶｆ奔〒ｍｌ比率が１００ｍｌ！につ き８〜１２　：　０．３〜ｌ　：　０．０５〜０．２であることを特徴とするあ る種の神経ビール７疾患の治療用の医薬組成物。