JPS59500B2

JPS59500B2 - クレアチンの製造法

Info

Publication number: JPS59500B2
Application number: JP7736478A
Authority: JP
Inventors: 富郎岩井; 富保角田; 一郎山本; 正夫黒沼
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-06-28
Filing date: 1978-06-28
Publication date: 1984-01-07
Also published as: JPS554349A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、サルコシンと０−アルキルイソ尿素との反応
により、クレアチンを製造する方法に関するものである
。

クレアチンはアミノ酸の一種であり、を椎動物の筋肉組
織中に大部分クレアチンリン酸として存在し、筋収縮の
エネルギーに関与する重要な役割を演じている。

筋肉疾患、神経筋肉疾患、内分泌疾患では筋肉のクレア
チン保持力が低下して、尿中に多く排泄されてくる。し
たがつて、クレアチンリン酸の生成素材として生理学士
重要な物質であり、筋ジストロフイーやクレアチン代謝
異常症の臨床用や尿検査の試薬として有用である。古く
は強心剤、消化強壮剤に用いられた例があり、また食品
工業面で調味料の風味改良剤としての報告もある。近時
は酵素関係に、培地およびその他に活用される気運にな
りつゝある。クレアチンの合成法としては、従来より、
サルコシンを（１）Ｓ−アルキルイソチオ尿素か、また
は（２）Ｏ−アルキルイソ尿素でグアニジル化反応させ
ることにより得られることが知られている。

Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｈ＋ＣＨ
３５ＨＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｈ
＋ＣＨ３ＯＨ純粋なクレアチン５．４５ｙ（理論値の
８３％）が得られる。（匂の場合は、０−メチルイソ尿
素塩酸塩を当量のナトリウムメチラート中に溶解して得
られる０．１モルの遊離の塩基の溶液中に、４．４５ｆ
７のサルコシン（０．０５モル）を溶解する。

吸湿しないように二週間貯蔵すると、針状結晶が析出す
る。さらに二日冷蔵庫中で保存した後、Ｆ別し、アルコ
ールで洗浄、水から再結晶する。１．３５Ｖのクレアチ
ン（理論値の２０．６％）が得られる。

Ｓ−アルキルイソチオ尿素を使用した（１）の場合は、
かなりの好収率でクレアチンが得られるが、副生するメ
ルカプタンを如何様に処理するとも、痕跡の残分ですら
強烈な臭気を発生し、これを防止することが極めて困難
であつて、実験室的に少量を調製する目的ならばともか
くも、工業的に大量生産することは不可能に近い。（２
）の場合のＯ−アルキルイソ尿素によるグアニジル化反
応においては、副生するのはアルコールであつて、上記
のような弊害はない反面、収率約２０％では如何にも不
満足であり、また経済的にも著しく不利である。本発明
は、サルコシンの水溶液中でＯ−アルキルイソ尿素の塩
によりグアニジル化して、Ｓ−アルキルイソチオ尿素を
使用して得られるような好収率で、高純度のクレアチン
を得ようとするものである。

以下、本発明を詳細に説明する。

一般にチオ尿素に比較して尿素の場合、イソ型は極めて
不安定であつて、特に水溶液中では速やかに分解して、
尿素とアルコールとを生成する。

一方、グアニジル化の反応速度は非常に緩やかであつて
、反応完結までにかなりの時間を必要とする。それ故に
、公知法においては遊離のＯ−アルキルイソ尿素を無水
アルコール中でサルコシンに作用させ、極めて長時間を
かけて反応を完結するような方法をとつているが、反応
に預かるＯ−アルキルイソ尿素は一部分のみで、他は分
解してしまうために低収率という結果しか得られない。
本発明の特徴は、第一にサルコシンの水溶液中で反応を
行い、特殊の溶媒を使用しないことであり、第二にグア
ニジル化剤としてＯ−アルキルイソ尿素の塩を使用して
可及的に分解を防止し、第三に常にＰＨｌＯ〜１２のア
ルカリ性に保持してグアニジル化の反応速度を高め、第
四にＯ−アルキルイソ尿素塩を反応速度に応じて逐次添
加することにある。サルコシンは、一般にそのナトリウ
ム塩として３０〜３８％水溶液として市販されており、
そのまｋの状態で使用することができるが、中和、脱水
等の操作をした上で使用してもよい。

０−アルキルイソ尿素塩はその製造方法と使用原料によ
り、一般にアルキル基がメチル基、エチル基、プロピル
基等であり、また用いた酸により塩酸、硫酸、メチル硫
酸、エチル硫酸等の塩の型で得られるものであるが、何
れでも同様に使用することができる。

ＰＨを調整するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムが一般的であるが、所定のＰＨに調整できれば
他のものでもよい。

ＰＨｌＯ以下の酸性側の場合は、反応速度が低下して、
反応は長時間を要することになり、その間にイソ尿素の
分解が加速される。ＰＨｌ２以上のアルカリ側では、生
成したクレアチンが再び尿素とサルコシンに分解して、
共に収率の低下という結果を招く。０−アルキルイソ尿
素塩の逐次添加は、初期に多く終期になるにしたがつて
少なくなるような漸減方法でも、あるいは一定量ずつ平
均に添加する方法でもよいが、約３〜４時間以上かけて
添加を終了することが好ましい。

反応温度は５℃から常温までが適当であり、それ以下の
場合は反応時間が長くなり、３０℃以上ではクレアチン
の加水分解による収率の低下をきたし、特に５０〜６０
℃では分解が甚だしいため好ましくない。

サルコシン水溶液はかなり粘度が強く、０−アルキルイ
ソ尿素塩も粘稠であるために、撹拌はできるだけ激しく
効果的に行なうことが必要である。

本発明によれば、従来法の（１）の場合のようにメルカ
プタンを発生することもなく、また（２）の場合のよう
に低収率に甘んじることもなく、高収率で、高純度のク
レアチンを製造することができる。その効果は、以下に
挙げる実施例に具体的に示される。なお、本発明は、以
下の実施例に限定されるものではない。実施例１攪拌装置および冷却用ジヤケツトを装備した反応槽に、
３７％サルコシンナトリウム水溶液３０ｋｇ（１００モ
ル）を仕込み、激しく撹拌しながら、１５〜２０℃で、
３ｋｇの苛性ソーダを５１の水に溶解したアルカリで常
にＰＨｌｌ．Ｏに保持するようにして、３０ｋ９（１５
０モル）のＯ−メチルイソ尿素メチル硫酸塩を約４時間
かけて逐次添加して反応させる。

添加終了後、さらに一時間撹拌を続け、一夜放置する。
析出した結晶を沢別し、１２１の水で洗浄後、１０１の
メタノールで洗浄し、１０５℃で乾燥する。

無水クレアチン１０．５１＜ｇ（収率８０％）が得られ
る。実施例２〜４、比較例１〜４３７％サルコシンナトリウム水溶液、苛性ソーダおよび
Ｏ−メチルイソ尿素メチル硫酸塩の使用量を下表のとお
りにして、その他は実施例１と同様にして反応させた。

得られたクレアチンの収量および収率は表のとおりであ
り、ＰＨ値によつて顕著に差異があることが明らかであ
る。なお、上記実施例と比較例に基くＰＨ値とクレアチ
ンの収率との関係を図面に示した。

【図面の簡単な説明】図面は本発明の実施例と比較例に基くＰＨ値とクレアチ
ンの収率との関係を示す図表である。

Claims

【特許請求の範囲】１サルコシンの水溶液に、常にｐＨ１０〜１２のアル
カリ性を保持しながら、Ｏ−アルキルイソ（１）ＣＨ＿
３ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２＋ＣＨ＿３ＮＨＣＨ＿２ＣＯ
ＯＨ（２）ＣＨ＿３ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２＋ＣＨ＿３
ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ従来法の一例として、（１）と２
の場合につき、具体的なデーターを挙げる。（１）の場合は、４．４５ｇのサルコシン（０．０５モ
ル）を１５ｃｃの濃アンモニア水（比重０．９１２＝２
４％ＮＨ＿３）に溶解し、１２．０ｇのＳ−メチルイソ
チオ尿素硫酸塩を２５ｃｃの濃アンモニア水に溶解して
加える。１時間以内に１２℃でメルカプタンが発生し、結晶が析
出する。一夜放置して濾別し、アルコールで洗浄する。水から再
結晶すると尿素塩を逐次添加して反応させることを特徴
とするクレアチンの製造法。