JPS5951248A - アミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する高血圧又は鬱血性心麻痺治療用製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規アミド誘導体に関し、更に計１−すればア
ンギオテンシ７転換酔ｔＡ　（ＡＣＥ　）のｌｉ害剤た
るアミド誘導体に関する。 ヨーロッパ特許発明＄１２４０１号明細病には、一般式
： ％式％ （式中神々のＲ基は帥Ｂ「゛、明細■でけ力義されてい
る）で示されるＡＣＥ阻害剤が記載さ罎１ている。同明
卸１曹に記載されている一つの化合物は臨床試トの進歩
した段階にある。この化合物ｊはＭＫ４２１又はエナラ
プリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ　）として知られ、次の化
学構造： ００Ｈ を有する。 ヨーロッパ特許出願公開第８３３［ＪＵｌ　６９号明細
１及びマイアミ大学の名称によるヨーロンバ特許発明＃
、４８１５９号明細書には、前記構造のフェニルエチル
部分にカルボニル基の存在するエナラプリルに類縁のＡ
ｅＥＩＳｔｔ害剤が記載されている。 周知のアミノ酸の唯一のスルホンアミドは、モナーンへ
フチ・フユール・ヒエミー （Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆ’ｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　
）、　１９６８．９９．１２８９〜１６１９貞に記載さ
れているラセミ・フエニアラニンのスルホ／アミド及び
類縁化召物である。前記スルホンアミドに関する薬坤字
的性１４は記載されていない。 ところで、エナラプリル及びそのカルボニルｖ５４体の
プロ９７部分のスルホ／アミド＝ｍ体が、特にその経口
活性のために特に価値あるＡＣＥ阻害剤であることが判
明した。 本発明によれは゛式： 〔式中Ｒ１はアリール基又は検素環式基でありかつＡ１
は直接結合であるが又はＲ１はアリール基又は検素環式
基、又は水素又はアミノ基でありかつＡ１　は炭素原子
１〜５個のアルキレンでありｓ　Ｘ　Ｌｊ−ＣＨ２−又
ハ−Ｃｏ−又は式：　　０ＲＩ１Ｒ１２ （式中Ｒ１１及びＲ１２は同じが又は異っていてもよく
、それぞれ炭素原子５個までのアルキル基であるか又は
Ｒ１１及びＲ１２は結合して炭素原子２〜５個のアルキ
レフ基を形成する）を有し；Ａ２　は炭素原子１〜４個
のアルキレフ基であり；Ｒ２は水素、アリール基又は未
１自換の又はアリール置換基な有する炭素原子５イ１！
！Ｉｌまでのアルキル基であり；Ｒ３は水素又は未１白
換の又は−換基として水素、ヒドロキシ基、アミン基、
クアニジノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はメ
ルカプト基又はアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、環状アミノ基又はアルキルチオ基（こ
の隙谷アルキル基は５個までの炭素原子を有しかつ機状
アミノ基は６個までの炭素原子を有する）、又はアルカ
ノルアミノ基又はアルコキシカルボニル基（それぞれ６
個までの炭素原子を有する）又は１０個までの炭素原子
を有するアリールアルコキシカルボ゛ニル基、又はアリ
ール基又は検素環式基を有する炭素原子５個までのアル
キル基であり；Ｒ′　　は未置換の又はアリール置換基
を有する炭素原子５個までのアルキル基であるか、又は
フェニル基又はアルキルフェニル基であり；ｎは０又は
１であり、＋　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５及びＲ１６はすべて
水素であるか、又はＲ５及びＲ６が水素でありかつＲ１
５及びＲ１６が一緒にテトラメチレ／（−（ＣＨ２）ａ
−）を形成するか；又はＲ５及びＲ６が一緒に、両者の
結合されている２個の炭素原子のＲ４（ｒ）第二の結合
を形成しかつＲ１５及びＨｌｔｉがＣＲ５−ＣＲ’基と
一緒に場合ぺ／ゾ狽を形成するようにＲ１５及びＲ１６
が一祁にブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル基を形
成する〕で示されるアミド訪導体又は過当な場合にはそ
の地が提１（される。 本発明によるアミド中には、可能的に神々の不整炭素が
存在し、特に置換基−ｃ＋＋ｏＲ”　　を有する炭素原
子、置換基−Ｒ３（水素以外の場合）を有する炭素原子
及び置換基−ｃ６Ｎｎｓｏ２Ｒ’　　を胸する炭素原子
が存在しかつ従って該アミドがラセミｉ及び光学活性形
で存在しうろことが注目される。本発明がＡＣｋ阻害特
性を有するｆｉｌｌ　ＭＬ’ニラセミ形及び任意の光学
活性形を包含することは明らかであり、光学活性化合物
の製造方法及びＡｃｇｌｌ害特性の測定方法はＪΔｊ知
の事実である。 Ｈｌ又はＲ２がアリール基である場合のＲ１又はＲ２の
過当な基、又はＲ２、Ｒ３又けＲ４基かアリール基によ
って１に換されたアルキル基である場合のこれらの基中
のアリールｂ＋ｇ、　ｈ”！基の過当な基は、例えは未
叡換ンエニル又はナフチル基又はハロケ８ン、例えば弗
素、塩素、文系及び沃素、それぞれ炭素原子５個までの
アルキル基及びアルコキシ基、例えはメチル基、エチル
基、ｔ−ブチル基、メトキシ基及びエトキシ基、及びヒ
ドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル
基及びトリフルオロメチル基、及びアリール基例えはフ
ェニル基及びｐ−クロロフェニル基から選択された１個
以上の酪１換基及び式： ％式％ Ｌ式中Ｒ３０及びＨ’３１は１ｎｊじが又は異っていて
もよく、それぞれ炭素原子５個までのアルキル基、例え
は未ｔｆ’ｌ　ｍか又はフェニル基によって１−換され
たメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基であるか、又
は、Ｒ３０及びＲ３１は結合されて隣接窒素と一緒にピ
ロリジノ基、カルボキシＶロリシノ基、アルコキシカル
ボニルピロリジノ基、ピペリジノ基、４−メチルピペラ
ジノ基又はモルホリノ基を形成し、−ａｌｋ−は炭素原
子１〜４個のアルキレ／基である〕で示される置換基に
よって１換されたフェニル基又はナフチル基である。 Ｒ１が傾累環式基である場合の過当な基、Ｒ３が初素填
式基によって島換されたアルキル基である場合のＲ３の
適当な基は、例えば、酸素、望素及び硫黄から選択され
たベテロ原子１又は２個を有し、飽和か又は不飽和であ
ってもよく、単一か又は縮合してべ／ゼン狽を形成して
いてもよくかつ場合によっては１個以上のオキソ基、ア
ルキル基又はハロケ８ノ置換基、例えはメチル基、アル
キル基、クロロ又はブロモ随換基を有する５又は６員の
抜素環式壌である。適当な抜素環式狽は、例えは、ビリ
ジルム、フリルル、５−メチル−２−フリル基、チェニ
ル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インメキザゾリ
ル基、インドリル基、べ／ゾフリル基、ベンゾチェニル
基、キノリル基、１−メチル−１，２゜６．４−テトラ
ヒドロキノルー６−イル基、ベンゾイミダゾリル基、１
．６−ペンゾジオキソルー５−イル基又は１．４−ベン
ゾジオキサン−６−イル基である。 一緒に結合されたＲ１１及びＲ１２によってアルキレ／
基の適当な基は、例えはエチレン基、トリメチレン基又
は２．２−ジメチルトリメチレン基である。 Ａ２又はＡ１がアルキレフ基である場合のＡ２又はＡ１
　　の適当な基は、メチレン基、エチレン基、トリメチ
レン基、エチリデン（−ＣＨＣ）１３）−１１−メチル
ーエチリテ゛ン［−Ｃ（Ｃ１（３）２−　］、１−メチ
ルエチレン基、２−メチルエチレン基又は２．２−ジメ
チルエチレン基である。 Ｒ”、Ｒ′３、Ｒ４、Ｈｌｌ又はＲ１２がアルキル基の
場合の力ω当な基は、例えはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基又はｔ−ブチル基である。 Ｒ３中のハロゲノ論換基の適当なものは、例えはフルオ
ロ又はクロロ基である。 Ｒ３がアルコキシ基によってＷ−＜ｍされたアルキル基
である場合のＲ３中のアルコキシ品換基の適当なものは
、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロホキシ基、
インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基
である。 Ｒ３がアルキルアミン、ジアルキルアミノ又はル状アミ
ノ欣換基を有するアルキル基である場合のＲ″　　中の
このような置候基の適当なものを１、メチルアミノ基、
エチルアミン基、ジメチルアミノ基、ピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、４−メチルビベラゾノ基又はモルホリノ基
でにする。 Ｒ３がアルギルチオ、アルカノイルアミノ、アルコキ７
カルポニル又はアリ−ルア／Ｌ／　：Ｉ　＃　ジカルボ
ニル（ＩＪ換基によって１自（娑されたアルキル基であ
る場合のＲ３中のこのよりなＩＩＪ佃基の過当なものは
、例えは、メチルチオ基、アセトアミド基、メトキシカ
ルボニル基、又はペンシルメキシカルボニル基である。 Ｒ’　　がアルギルフェニル基である場合のＲ４の通尚
な基は、例えｉ、ｔ　ｐ　−、）　！ｊル基である。 好ましくはＲ１）まフェニルふ、ｐ−７トキンフエニル
基、２−チェニル基又＆Ｊ、ベンゾ〔ｂ〕フルー２−イ
ル基であり、八〇　　はｏ：Ｉ接結上であり、Ｘは−Ｃ
Ｈ２−１−ｃｏ−５＜＋！　２　、２−　シメｆルトリ
メチレンー１．３−シメキシメチレンであり、Ａ２４７
メチレン基、エチレン基又はトリメチレン基であり、Ｒ
２は水素、炭素原子５　’　（１７１１までのアルキル
基、特にメチル基、エチル基、インプロピル基、＋１−
ブチル基又はｔ−ブチル基、又はペンシル基であり　Ｒ
３はメチル基、４−アミノブチル基、２−カルボキシエ
チル基又は２−アルコキシカルボニルエチル基及び−Ｃ
ＨＲ３−の立体栴造けＬ−アラニン、”　−’）ジン又
ｆＸ　Ｌ−グルタミン酸からそれぞれＫｍされたもので
あり、ｎはＯであり、Ｒ５、Ｈｂ　％）、１５及びＨＩ
ＪＩすべて水素であり、Ｒ４はフェニル基又は未６換か
又はフェニル的換基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ペンシル基又は６−フェニルゾロビル基を有する炭
素原子５個までのアルキル基である。 特に好ましい本発明のアミドｂ等体は、ＰｉＪ記式中Ｒ
１がフェニル基、ｐ−メトキシフェニル＆、２−チェニ
ル＆、Ｘはベンゾしｂ〕フルー２−イル基であり、Ａ１
　　が直接結合であり、Ｘが−ＣＨ２−又は−Ｃ〇−又
は２，２−ジメチルトリメチレ／−１，３−シオキ７メ
テレン基であり、Ａ２　　がメチレン基、エチレン基又
はトリメチレン基であり、Ｒ２が水素又は炭素ｌＱ子５
個までのアルキル基であり　Ｒ３がメチル基（−ＣＨＲ
３−がＬ−アラニンからｈｍされるようなもの）であり
、ｎは０であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ１５及びＢ１６がすべ
て水素であり、Ｒ４が炭素原子５個までのアルキル基で
ある前記式を有する。 Ｒ２がヒドロキシ基である本発明のアミド詞尋体の適当
な塩は、アルカリ金椙塩又はアルカリ土類金楓塩、例え
はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネ
ンウム塩、又はアンモニウム塩又はジシクロヘキシルア
ミン塩である。 本発明の特定の化合物は以下の実施例に記載しである。 これらの中で好ましい化合物は、Ｎ−（１−カルボキシ
−６−フェニルゾロビル）−Ｌ−７ラニルーＬ−７’ロ
リンエタンスルホンアミド又はその垣又はそのエチルエ
ステルである。 本発明のアミド誘専体は、化学的類縁タイプの化合物を
製造するのに過当な公知の任瀦の化学的方法によって製
造することができる。 Ｘが一〇Ｈ２−又は−Ｃ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）−で
ある本発明のアミド飴導体の好ましい製造方法は、式：
％式％ 〔式中Ｒ１、Ａ１、Ｘ１Ａ２及びＲ２は曲配のものを表
わす〕で示される化合物を、式： 〔式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ　、　Ｈ６、Ｒ１５、Ｂ１６及
びｎは前記のものを表わす）で示される化合物と、還元
条件下で線心させることより成る。 反応をエアルコール性俗剤、例えはエタノール中で実施
され、かつ還元条件は鯛尚にはナトリウムシアノボロ水
素化物又はラニー・ニッケルによって提供される。 ＊＃、Ｘか−Ｃ１−１２−又ハーＣ（ＯＲ”）（ＯＲ１
２）−テ；ｉｓる場合の本発明のアミド紡専体は、式：
％式％ 〔式中Ｒ１、Ａ１、ｘ、Ａ″、Ｂ２及びＲ３ｋ”Ｌ　ｆ
ｌ：＋　８１：のものを表わす〕で示される化ｆｌｉ′
４／！／Ｊを、式：〔式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒｔｌ　Ｂ１５
及びＢ１６　　は前６にのものを表わす〕で示される化
合物と反１ｉ−１さ一すイ）ことによっても得ることか
できる。 この反応は縮合剤、例えｉｔカルボジイミドの存在で実
施することができる。この方法の出発物ηは式： ％式％ 〔式中Ｒ１、Ａｌ、Ｘ、Ａ”及びＲ”　＋！　＠ｊ記の
ものを表わし、ＺはＩｃｒ換可能の基、例えは臭素原子
である〕で７１さオ

【る化合物を、式：％式％ 〔式中Ｒは？す易に分＾１１ｂ」能の保映基、９１１え
はｔ−ブテル基〕で示される化合物と反応させることに
よって鞠ることかできる。 Ｘが−ＣＯ−であり、Ａ１１がメチレン基である場合の
本発明のアミドｖ５等体の好ましい製造方法は、式： ％式％）（ 〔式中Ｈ１、Ａｉ及びＲ２は萌配のものを表ゎ一１〕で
宗される化合９１Ｊを、式 〔式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ　、　）（ｔ１１Ｂ１５、Ｈｌ
（ｉ及びｎはｒｇｉｌ記のものを嚢わす〕で示される化
合物と反応さセることより取る。 この反尾・は不活性希釈剤又は溶剤、１り１１え目ジク
ロロメタン、エナレンジクロリド又はジメナルホルムア
ミドで実施することができ、好ましくは実験室温度で実
軸する。 Ｒ２が水素とＧ」、異なる」易もの本発明り）アミド酩
勇体は、Ｒ２が水素である相応の１鮫からエステル形成
の悄用方法によって製造することかできる。 Ｒ２が水素である場合の本発明のアミドｂ専体は、Ｒ２
がアルキル基である場合の相応のアミドの加水分触によ
って、Ｒ２かｔ−ブチル基の場合には前記化合物の酸触
媒間装によって、又１−！Ｒ２がベンジル基である場合
には前記化合物の水添分解によって製造することができ
る。 ｘが式−Ｃ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）−を有すルｔ＆　
合ノ本８明のアミド訪専体は、酸加水分力“ｒによって
Ｘが−ＣＯ−である場合の本発明の相応のアミド誘尋体
に俊１りですることができる。 前記のように本発明のアミドｖ５４体目、ＡＣＥ阻害特
性を楢する。ＡＣＥは、アンギオテンシン１をアンギオ
テンシ／Ｈに転換するｋｍである。本発明のアミド訪専
体のＡＣＥ財１害特性は、ア／イオテンシンｌ又はア／
イオテンシｙ　ｌ　ｌ（縁台成ペプ□テドの開？Ｉ　’
（Ａ、　ＣＥによって阻止する同品η〕体の能力によっ
て六わすことができる。 アンキ゛メテンンン１１は血管平滑筋の強力な収縮剤で
あり、（＋ｉつて血圧の１４節をもたらす。梃ってア／
ギオテンシンｌのアンギオプ／シン１１への転換を阻止
する化名物は、アンギオテ／シンＩＮの循環レベルを下
け、かつ血圧財下を惹起する。従って不発８Ｊ１のアミ
ド紡導体は公知ＡＣＥ１１１１害剤の使用される条件で
、例えは血圧を降下させるか又は温血動物（人間を含む
）の扇面＋１゜心麻痺を治療するために使用−４−るこ
とができる。 実験！ｌｌｌ１物、例えはラットにおける血圧を降下さ
せる本発明によるアミド訪導体の川ｔ；では１ｆｐＪ症
状は明白ではない。 本発明によるアミド綿導体は、連゛′剤的ｎ８　各＋：
’の布釈剤又は相持剤と組合わせで少なくとも１神の本
発明のアミドｉｉ８等体を活性成分とし−Ｃ君む製剤組
成物の形で、人間を含む温血動物に投与することができ
る。 過当な組成物は、？１」えは錠剤、カプセル。水性又は
油性俗叡又は赫１蜀框、エマルジョン、注射可能の水性
又は油性溶液又は地、濁沿、分散物末、噴霧又はエーロ
ゾル調剤である。 該製剤組成物を工、本発明のアミド訪畳体の１（［モに
、利尿剤例えはべ／ドロフルアジド、クロロチアジド、
及びクロルタリドン；及び他の低血圧ハ１」、例え＃Ｊ
ｊβ−アドレナリン産生辿〜１剤９１えはアテノロール
（ａｔｅｎｏｌｏｌ　）　　及Ｏ・プロプラノロール（
ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）からが択された１イｌ（以
上の薬剤を含有してもよい。 人間における血圧又はａ血性心麻牌の治療に使用する場
合には、本発明によるアミド訴導体が、６〜８時曲又は
七才Ｉ以上の間隔をいいた１１日１１）９〜５００〜の
総＃１１０用邦・で、又は０．１ｍ９〜５　Ｑ　ｍ９の
静脈内用相で人間に投与されることが期待される。 好ましい経口投与形は活ｔト成分１ｍｙ〜１００ｍゾを
含イ１する（［剤又はカプセルである。好ましい静脈内
投与形はｋｉ性酸成分Ｊ、１〜１％ｗ／ｖを含有する活
性成分の無菌水性浴数である。 次に本発明を実施例１により脱明するか、本発明はこね
らのセリに限定されるものではない。 例１ 粉末状活、成化４久モレキュラーシープ（１２，５ｇ）
、次にトリエチルアミン（１，Ｏ＃１１を、エタノール
（４０１＋１６　）中のＬ−アラニル−し−プロリンメ
タンスルホンアミトドリフルオロアセテート（２，７７
ｇ）の撹袢齢赦に加えた。次にエチル−２−オキソ−４
−フェニルゾチレート（８，３ｆ）を加え、該混合物を
実験室温良で〕 ３０分間撹拌した。次にエタノール（３０Ｉｒｅ　）中
のナトリウムシアノボロヒドリラド（０，７！９）の溶
液を６時間で加え、骸混合物を艷に１０時間撹拌し、ｔ
濾過助剤を通してｐ遇し、Ｐ液を温片下に蒸発乾固した
。残留物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１００ａｌ及
びジエチルエーテル（１００ｆｉｎ中に分配し、水層を
分＾ＩＩＬ、水性険厚地酸を用いてＰ）１６に酸性化し
、環化メチレンを用いて抽出を行った。抽出物を転線し
、減圧下に′＃発乾固し、残留物を、塩化メチレンとメ
タノールとの９　：　１　ｖ／ｖ混合物を溶離剤として
使用してシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーな
施すことによってｆｆ１ｆｆしｌｃｏこれによって、Ｎ
−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロビル）
−Ｌ−７１ニル−Ｌ−７’ロリ２ンメタンスルホンアミ
ド半水和物が泡として得ら九だ。該化合物の構造を核磁
気共鳴分光分析及び元素分析によって伽定した（実測仙
：０．５４．５％；）１，６．９％；Ｎ、９．１％）。 Ｃ，ＩＨ３１Ｎ３０６Ｓ１Ｈ２萌プＣ：５４．８チ、）
ｌ：６．９饅、Ｎ　：　９．１　％を賛求する。 出発物質として使用したＬ−アラニル−Ｌ−ゾロリンメ
タンスルホンアミトドリフルオロアセテートは次のよう
にして得られた： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーＬ−アラニル−Ｌ−プロ
リンベンジルエステル（３，７６ｆｌ　）、木炭上の１
０チパラジウム触ｉ（０，５１７）及びエタノール（５
Ｑａｇ）より敗る混合物を、実験室温度及び圧力で１６
時間水素を共に振珈し、次に濾過し、ｔＰ欲を減圧下で
蒸発乾１した。 これによって得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン（４，０＆　）、メタンスル
ホ／アミド（１，ｌＳ［）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（１，７１９）の塩化メチレン中の攪拌溶液（不活
性雰囲気下で維持した）に、塩化メチレ／（２０酩）中
のＮ、Ｎ’−ジシクロへギシル力ルポジイミド（２，８
８ｇ）の浴液を〃１１え、この混合物を実験室温度で１
６時間撹拌し、次に濾過した。ｐ准を蒸発乾固し、残留
物を酢酸エチル中に溶がし、この混合物を再び濾過した
。ｐ液を蒸発乾１＾１し、残留物を飽和水性炭酸ナトリ
ウム溶液（１５０＃Ｉｔ）及びジエチルエーテル（１５
０１１１の・中に分配しｆｃｏ水相を分離し、纒厚水性
ｔｍ酸で耐性化して−１６に・もたらし、酢酸エチル（
各Ｉｇ１１００１ｇ　）を用いて３回抽出を施した。集
めた抽出物を乾蛛し、減圧下に蒸発乾固した。 これによって得られたＮ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−７’ロリンメタンスルホンアミｌ２（１，
８６Ｎ）及びトリフルオロ自゛ト酸（１５＃Ｊ）の混合
物を、不活性雰囲気下で実験室温度で１時間撹拌し、次
に減圧で蒸発乾１＾１しに０これによってＬ−アラニル
−Ｌ−ゾロリンメタンスルホンアミトドリフルオロアセ
テートか得られ、このものを史に精製することなく使用
した。 ？Ｌｌ　２ 粉末状活性化−４１モレキユラー・シープ（１３：５ｇ
）、次にトリエチルアミン（１１，１３ｍｅ　）を、エ
タノール（４５０鐙１８）中のＬ−アラニル−Ｌ−ゾロ
リンエタンスルホンアミｙ　）　ＩＪ２ルオロアセテー
）（３１，ＩＪＦ）の撹拌浴液に加えた。次にエチル２
−オキソ−４−７エールプチレー）（４１，０り）を加
え、混合物を実験室温度で６０分間撹拌した。次にエタ
ノール（２２５ｍｌ　）中のナトリウムシアノがロヒド
リッド（７，７１／　）の溶液を１５時曲で加え、該混
合物を更に１０時間撹拌し、濾過助剤を通して濾過し、
ＦＭを減圧下で蒸発乾固した。残留物を飽和水性炭酸ナ
トリウム溶液（１０ＤＤ鮭）及びジエチルエーテル（１
０００ａｉの中に分配し、水相な分翻し、水性映塩鹸を
用いて酸性化して−１３にもたらし、塩化メチレンを用
いて抽出を行った。抽出物を乾燥し、減圧下に′＃発乾
固し、残留物を、塩化メチレン及びメタノールの９　：
　１　ｖ／ｖ混自物を溶離剤として用いてシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィーによって和製した。これ
によって、約１１：９の及旬比（高圧液体クロマトグラ
フィーによって判る）のＮ−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−ｔ、−アラニル−Ｌ−７’
ロリ／エタ／スルホンアミドの混合異性ｌ・がイＯられ
た。１８」異性体を、酢酸エチルと耐酸との９９＝１　
ｖ／ｖ混合物をｈａ剤として用いてシリカケゞルカラム
によるクロマトグラフィーを極すことによって分割した
。こねによって別１１・〜ｉＫ−、Ｎ−［（ＩＲ）−１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
７２＝ルーＬ−ｆｏｌＪ／エタンスルホ／アミド及びＮ
−４（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−５−フェニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ　−、ａロリンエタンス
ルポンアミドが＋ｑられ、両方とも油状物１であり、そ
れらの格輩な核磁気共鳴及び餉昂分光法によって確定し
た。混合物の４５止知嘱として当初に存在する異性体は
、他の異性体よりもＡ　ＣＥの１壜害剤として相当に有
効であった。 ｎ′ｒ酸エチル（３＃Ｉε）中の塩化水素の飽４１１俗
液を、酊＾セエチル（３＃＋６）中の（ＡＣＥのｌｋｔ
沓剤として）より有効な異性体の浴液に加メ、この混合
物を一２０℃に冷却し、次いで濾過した。 これによって固体残漬としてＮ−［（ＩＲｏｒＳ　）−
１−、ｊ−トキシカルボニル−６−フェニルプロビル）
−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリンエタンスルホンアミド（
ｍ、ｐ、　１１０〜１２０°Ｃ）が得られた。 出発物ｊＭとして使用したし一アシエルーＬ−プロリン
エタンスルホンアミトドリフルオロアセテートは、メタ
ンスルホンアミドの代りにエタンスルホンアミドを使用
する以外は、例１の第二部で記載した方法と同様な方法
によって得られた。 例６ Ｎ−ｔ、−フトキシ力ルボニルーＬ−７ラニルーＬ−プ
ロリンエタンスルホンアミド（２２，５ｙ）とトリフル
オロ酊削（６０ｘｉとの混合物を実験室温度で１時ｔｉ
Ｊｊ撹拌し、過剰なトリフルオロ酢酸を蒸発によって除
去し、トルエンを２回加え、最後に０．５關Ｈｇ　　で
蒸発除去した。それによって得られｆｃＬ−アラニル−
Ｌ−プーリ／エタンスルホンアミトドリフルオロアセテ
ートのエタノール（３５０＃Ｉε）中の溶液を１０’Ｃ
に冷却しかつトリエチルアミンＣ１７ｍ１）、エタノー
ル（５０ｌｉｔ　）中のエチル２−；ｆキン−４−フェ
ニルブチレート（１８，６ｇ）の溶液、杓禾状粘ｐ＋’
化３Ｘモレキュラー７−プ（７５ｇ’）及びラニー・ニ
ッケル（１５９）を次々に加えた。この混合物を水素雰
囲気下で′ｊ）！：駁室温度及び圧力で２０時間攪拌し
、次に濾過助剤をび・過し、ｐ液を蒸発乾固した。残留
物をジエチルエーテル及び１０％水性炭酸カリウム浴敢
浴液に振動し、水相を分離し、ジエチルエーテルで仇浄
し、クエン酸で＃ｈ性化してｐＨ３にもたらし、酢酸エ
チルを用いて４回抽出なりｂ　ｔ、た。東めた抽出物を
乾蝶しかつ蒸発乾固すると、約２２＝６の止餡比（高圧
数体クロマトクラフィーによって判る）のＮ−（１−工
トギシカルポニルー５−フェニルプロピル）　−Ｌ　−
７２ニル−Ｌ−プロリンエタンスルホンアミドの混＠′
異性体が得られた。（Ａ　ＣＥの１５［ｌ害削として）
活性の大きい異性体が優位を占めている。 このようにして倚られた該混合異性体のアセトニトリル
（５０ｍｌ　）中の浴液にマレイノ酸（５，２ｇ）を加
え、ジエチルエーテル（１００ｔｒｌ）を加えかつ混合
物を４℃で１６時Ｕ保ち、次いで濾過した。アセトニト
リル及びジエチルエーテルの混合物から固体生成物を結
晶化することによって年−ム゛く性体たるＮ　−〔（１
１（父は５）−１−エトキ／カルボニル−６−７エニル
ノロビル］　−Ｌ　−−ｙラニルーＬ−−７’ロリ／エ
タンスルホンアミドマレアート［１１１，１１，８５〜
９５°Ｃ１２− 〔α］９−−４６．４°（態度：エタノール中１％）〕
が得られた。このものは（ＡＣＥＩＳｌ、ｌ纏・剤とし
て）一層大きい活性を有する異性体であった。 元素りＪｌｌ： 実測：Ｃ：５２．５％、Ｈ：　６．４％、Ｎ　：　７．
０％、Ｓ：５．４％、 Ｃ２６Ｈ３７１ｉ３０□。Ｓ・”／２１−１２０はＣ：
５２．７％、■］：６５％、Ｎ　：　７．１％、Ｓ：５
４％を敦求する。 核磁気共鳴スペクトル （２５℃へキサトイテロ−ジメチルスルホキシＰ及びテ
トラトイテロ−酢酸中） １Ｊｒ　ｉｔスペクトル ４６Ｒ（ｊ、４　＋１１）Ｃ″ ５１３　　　３５９−ｃ２Ｈ５ｏＨ ２５４３５９−ｃ、、Ｈ５ｃＴＩ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ
５ Ｃ６１１５Ｃ）１２ＣＨ２ＣＨ−品）（＝ＣＩ−Ｃ）（
。 出発物質として使用したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンエタンスルホ／アミドは次
のようにして／、１４Ｉられた：塩化メチレン（２５０
ｍＢ　）中のジシクロヘキシルカルボジイミド＜１ｏｓ
ｙ＞ｖ）ｈ液を、塩化メチレン（２５００Ｍｅ　）中の
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−７’ロリン（ＩＬＩ
Ｉ！？）、エタンスルホンアミド（５４，５９）及び４
−ジメチルアミノピリジン（６１ｇ）００℃に冷却さ第
１に攪拌溶液に加え、この混合物を室温に加温させ、４
日…１この編成で攪拌し、択ｔｃｔ濾過した。 炉液な蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル（１００
０１６）及び飽和ｌ（炭酸ナトリウムｊＧ散（１０００
１１中に分配した。水浴赦を分ｎ１＃シ、水性線塩酸で
中和し、クエン敞を用いてロン性化し、ｕト酸エチルを
用いて抽出を施した。抽出物を乾燥しかり蒸発乾固し、
ＩＡ箱物をジエチルエーテルと共に攪拌し、この混合物
を１ｊ４〕Ｍｉ　Ｌ、　ｆｃ　０これによって固体生成
物としてＮ−ブトキシカルボニル−し−プロリンエタン
スルホ／アミド（ｍ、ｐ、　１７０〜１７２℃）か得ら
れｔｃ。 上ｉ己スルホ／アミド＜７８．４＆・）とトリフルオロ
酊酸（１００鮭）との混合物を実鮪室鋺晟で１５０分…
１撹拌し、過剰のトリンルオロ酊鈑を蒸発除去し、トル
エンを２１加えかつ蒸発除去した。ｆｉｌ物をジメチル
ホルムアミド（１２５０ＪＩＩＫ酎かし、コノｈ　ｉ＋
＊を４’ｒｔ　ｔｌ”　Ｌ、。 ０℃に冷却し、トリエチルアミンを加えるとＭ後に−ム
は６及び７であった。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニン　２．４．５−１リクロロフエニルエステル
（１０５９）ヲｊＪＩＩ、ｔ、混合物を［）’Ｕ”ｒ４
時１１ｊ＋攪拌し、次に実験案温度で２日間撹拌し、次
に氷水（２０００ＩＩＩ　）中に注入した。混合物はク
エン酸で飽性化してｐｌｔ　５にし、酢酸エチルで抽出
なりＬ！ｌこし、抽出物を乾燥して蒸発乾固した。ＩＡ
笛物をジ゛エチルエーテル及び水性Ｍ４炭販ナトリウム
浴欣中に分配し、水相を分離し、クエン酸で−１６に酸
性化し、酢酸エチルをｊｔＪいて抽出を施した。抽出物
を乾燥し、蒸発乾りすると、面体残ｍ物としてＮ−ｔ−
プトキシ力ルがニルーＬ−アラニルーＬ−７’ロリ／エ
タ／スルホンアミド（ｍ、ｐ、９３〜９７℃）か得られ
た。 例４゛ １７Ｉ１１でｉＩＬ載したｈ法を、出ヴ６物賀として適
当なアルギル２−：Ａキンアルカノエート及び地幽なＬ
−アラニル−し−プロリンスルホンアミドトリアルオロ
７セテートを侵ハ」して繰返すこと註１：異性体は、例
２で記載したように、溶離剤として酢酸エチル中の指示
せる容縫チの酢酸を用いてシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフィーを施すことによって分割した 註２：ｘ１は次下の基： である。 註３．４．５及び６は次下に記載しまた出発物質の製造
に関する。 註７：ｘがＸＩである場合の該化合物の各別個の異性体
０．２９ｇから、酢酸Ｃ５ｍ１）中の２Ｎ塩化水素と共
に実験室温度で２時間攪拌し、次に蒸発乾固することに
よって製造した塩酸塩。 註８：Ｘ７！ｌ″−ＸＩである該化合物ｎ’、２５　ｇ
から、９０チ水性トリフルオロ酢酸（，５ｍｌ　）と共
に実験室温度で４．５時間攪拌し、次に蒸発乾固するこ
とによって製造したトリフルオロ酢酸塩。 出発物質の製造： Ａ、出発物質として使用したＬ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンスルホンアミドは、メタンスルホンアミドの代りに適
当なスルホンアミドを使用１２て例１の第２部で記載し
た方法と同様の方法によって得られた。 インブチルスルホンアミドは次のようにして製造【また
： 飽和水性量「炭酸ナトリウム溶液（７（１ｍｅ）中の塩
素酸ナトリウム（２５ｇ）の溶液を、インブタンチオー
ル（１９，２ｍｅ　）、酢酸（１５０ｍｅ）及び水性濃
塩酸（５０ｍｌ　＞から成る一１０℃に冷却した攪拌溶
液に加え、この混合物を０℃未満で１時間攪拌し、次い
で樺過した。ｄａ　？ｌｙに酢酸エチル（名・回２００
＃Ｉｅ）を用いて４回抽出ケ施こし、集めた抽出物を飽
４０水性正炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固した。これによって得られたイソブチルスルホ
ニルクロリドの、−２０°ＯＫ冷却したトルエン（２０
０ｍｌ　）中の攪拌溶液中にアンモニアを、それがもは
や吸収されなくなるまで通した。該混合物を４を過し、
濾液を蒸発乾固［７、残留物有・、シリカケ９ルカラム
に、ｒす、溶離剤として初めはトルエンを用い、次には
塩化メチレン及びメタノールの９　：　１ｖ／ｖ混合物
を用いてクロマトグラフィーを行って精製した。これに
よってインブチルスルホンアミ１２が油状物として得ら
れた。 Ｂ、アルキル２−オキソ−４−フェニルブチレートを２
−オキソ−４−フェニル醋酸を慣用法でエチル化するこ
とによってＭ造した。メチルエステルはジアゾメタンを
用いて製造し、１−ジチルエステルは触媒埼の濃硫酸の
存在で前記酸を塩化メチレンｍＮｌ中のインブチレンと
反応させることによって製造した。 Ｃ，Ｘが一〇Ｈ２−である場合の出発物質として使用さ
れるエチル２−オキソアルカノエートは一般には弐Ｒ’
−Ｘ−Ａ′−ＭｇＢｒのグリニヤール試薬とジエチルオ
キサレートとの反応によって得られた。しかしＲ１がイ
ソゾロビル基である場合の出発物質及びＸがＸＩである
場合の出発物質は以１に個々に記１１ｉ１ｊ　したよう
にして得られた。 ペンシル５−メチル−２−オキソヘキサノエート　（註
３　） 塩化メチレン＜１ｍｇ）中の５−メチル−２−オキソヘ
ギサン１９　（０，２８８９）の溶液を、シシクロヘキ
シル力ルポゾイミド（０，４１２，９）及びベンジルア
ルコール（０，４３２９）の−１５℃に冷却した塩化メ
チレン中の攪拌溶液に１５分間で加え、この混合物を前
記温度で１１Ｉ￥間、次いで実験室温度で３０分間攪拌
し、次に蒸発乾固した。水（１ｍｇ）、ジエチルエーテ
ル（２ｍｇ　）及び酢ｅ　（０，（）　１　ｍｌ　）を
加え、この混合物を実＠室温１ｆで１２時＋ｉｑ保ち、
次いで蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラムによ
り溶離剤としてトルエンを用いてクロマトグラフィーχ
行うことによって精製し、これによってベンシル５−メ
チル−２−オキソヘキサノエートが油状物として得られ
た。 エチル６．６−＜２．２−ジメチルトリメチレン−１，
３−ジオキシ）−２−オキソ−６−フエニルヘキサノヱ
ート（註４） ベンゼン（３０（１１＋１１中の３−クロロプロピルフ
ェニルケトン（２３＆）、２．２−ジメチルプロパン−
１，６−ジオール（６６ｇ）及びｐ−）ルエンスルホン
酸（０，５４）の溶液な、ディーン及びスターク（ｒ）
ｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｓｔ、ａｒｋ　）水分離装置４で１
２時間還流下に加熱し、冷却しかつ濾過した。濾液なシ
リカケルカラムトに注ぎ、次ニトルエンを用いて溶離［
７ｔ：。溶離液を蒸発乾固スると、２−（３−クロロフ
ェニル）−５，５−ジメチル−２−ツエニルー１．３−
シオキザンが得られた。 上記化合物（３７，！／）をジメチルスルホキシド（１
００１＋１１り中の８０℃で加熱したシアン化ナトリウ
ム（７，３５ｇ）ｉ液に加え、こσ）混合物を、９５℃
で６時間加熱し、冷却１７かつ水（５００ｍＪ）中に注
入Ｅ、た。この混合物からジエチルエーテル（各回１０
０　〃＋ｇ　）を用いて３回抽出をし、集めた抽出物を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、蒸発乾
固［、た。 メチルメチルチオメチルスルホキシド（１６゜６ｍｇ　
）　４３、テトラヒドロフラン（１６０１１１６）中の
水素化ナトリウム（油中５０％分散液から油分を石油エ
ーテル（ｂ、ｐ、　６０〜８０℃）で洗浄して除去した
もの７．９　ｇ）の攪拌懸濁液に徐余に加え、この混合
物を実験室温度で３０分間攪拌した。前文で記載したよ
うにして得られた２−（６−ジアツゾロピル）−５，５
−ジメチル−２−ツエニルー１．３−ゾオキサンのテト
ラヒドロフラン（３０ｍ４）溶液を加え、この混合物を
６０℃で１６時間攪拌し、次に冷却した。 水（６＋ｎＩ！、）をＭ　ｌｌ１ｌ　ｔ、、該混合慟ヲ
ゾクＯＩレメタン（８００１ｎｅ　）で稀釈し、硫酸マ
グネシウムを介して乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、
シリカゲルカラムにより溶離剤としてジクロルメタン及
びメタノールの５０　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を′用いて
中圧液体クロマドグシフイーを施すことによつて精製し
た。これによって１−［４，４−（２，２−ジメチルト
リメチレン−１，３−ジオキシ）−４−フェニルブチル
］−２−メチルスルフィニル−２−メチルチオエテンア
ミンが得られた。 エタノール（３００ｍｅ）中の前記アミンの攪拌浴液に
塩化第二銅二本和物（１２，０＆　）及び酸化第二銅（
１９，０ｇ）を加え、この混合物を実験室温度で１８時
間攪拌した。史に塩化第二銅二本和物（６，０＃　）及
び酸化第二銅（９，５，！９）を加え、この混合物を更
に２４時１１１目〃拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾固した。 ジクロルメタン＜６０．０ｍｅ）ｆｒ加え、混合物を濾
過助剤を通して濾過ｌ２、濾液を蒸発乾固した。残留物
を、シリカフ１ルノノラムにより溶離液としてジクロロ
メタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを施して
精製すると、油状物としてエチル６．６−（２，２−ジ
メチルトリメチレン−１，３−ゾオギシ）−２−オキソ
−６−フエニルヘギサノエートが得られた。 エチル６．６−＜２．２−ゾメチルトリメチレ２−（４
−クロロブチリル）チオフェン（９０，９）、２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２５０ｇ）、ｐ
−トルエンスルホン＋ｔ（１０ｇ）及びベンザｙ（１２
００ｍＡ）の混合物を、ディーン及びスターク水分離装
置で４０時間還流下に加熱し、水浴で冷却し、濾過して
過剰のジオールを除去した。飽和水性重炭酸す）　ＩＪ
ウム溶液（１００＃ｌ／）を加え、この混合物を振盪し
かつベンゼン層を分離し、硫酸マグネシウムを介して乾
燥し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、シリカケ９ル
カラムにより俗離液としてヘキサン及びジクロロメタン
の１：１ｖ／ｖ混合物を用いるクロマトグラフィーによ
って１ａ製した。 こうして得られた２−〔４−クロロ−１，２−（２，２
−ジメチルトリメチレン−１，３−ジオキシ）ブチルコ
チオフェン（７，２５ｇ）のテトラヒドロフラン＜１０
ｍ１＞中の溶液及びマグネシウム削り屑（０，６４ｇ）
からアルゴン雰囲気下でグＩＪ　二ヤール試薬を慣用装
によって３０分間で製造し、この混合物を還流下で６時
間加熱した。付加的なテトラヒドロフラン（６０ｍｌ　
）を加え、このグリニヤール試薬を、アルゴン雰囲気下
で一５℃に保ったテトラヒドロフラン＜４０ｍ１）中の
シェチルオキサレー）　＜　２Ｆ１゜６９）の溶液に部
用した。この混合物を１６時間で実験室温度にまで加温
させて、飽和水性塩化アンモニウム溶液で急冷して濾過
した。ｇ液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を、シリカゾ
ルカラムにより溶離剤としてジクロロメタン及びヘキサ
ンの５　：　１ｖ／ｖ混合物を用いてクロマトグラフィ
ーを施すことによって精製した。これによってエチ、ル
６．６−＜２．２−ジメチルトリメチレン−１，３−ゾ
オキシ）−２−オギソー６−（・２−ジメチル）ヘキサ
ンエートが得られた。 エチル６−（ベンゾ〔ｂ〕フルー２−イル−６゜６−（
２，２−ジメチルトリメチレン−１，３註６） サリチルアルデヒド（１２２ｇ）、２．２−シエトキシ
エチルデロミド（２１６，９）、炭酸カリウム（１５２
ｇ）及びジメチルホルムアミド（５００ｍｌの混合物を
還流下で３時間加熱し、冷却しかつ濾過し、濾液を減圧
下に蒸留乾固した。残溜物を酢酸エチル及び水中に分配
し７、有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残溜物る・減圧
下に蒸溜すると、２−（２，２−シェドキシエトキシ）
ベンゾアルデヒド（ｂ−ｐ　１３５〜１３８’Ｃ１０，
４ｔａｎ　Ｈｇ　）が得られた。 」二記化合物（１６８ｆｌ　）の酢酸（４２（１ｈｌｌ
　）中の溶液を、還流下に２０時間加熱し、酢酸を減圧
下に蒸発除去（２、残溜物を減圧下に蒸捕【７た。これ
によってベンゾ［ｂ）フラン−２−カルボキシアルデヒ
ド（ｂ、ｐ、　９２〜９５°Ｄ／［’１．５朋Ｈｇ　）
が得られた。 上記アルデヒド（７，３ｇ）を、トリメチル、シリルシ
アニＩＦＣ４，９５ｇ）及び沃化亜鉛（０，００４ｇ）
より成る、水を用いて冷却して実験室温度に保った攪拌
溶液に５分間で部用し、この混合物を実験室温度で１時
間、９０℃で１５時間攪拌し、次に圧力０．１　ｔｓｍ
Ｈｇ、　Ｍｔｍｌ＆　１００℃でショートパスを介して
蒸溜した。 このようにして得られた２−（ベンゾ（ｂ）フルー２−
イル）−２−トリメチルシリルオキシアセトニトリル（
９，８Ｍ　）のテトラヒドロ７ラン（２５＃ｌｅ）中の
溶液を、リチウムジイソゾロビルアミド〔ジイソノロビ
ルアミン（４，０＃）及びｎ−ブチル−リチウム（ヘキ
サン中のｉ、４ｍｏｌ溶液２　Ｂ、６　ｔａｇ　）から
テトラヒドロフランｍ液（１２０１１１１中で０℃で製
造〕の、窒素雰囲気下で−７８’０に冷却したテトラヒ
ドロフラン（１２０′＃ＩＪ）中の攪拌齢液に５分間で
加え、該混合物を一ト記温度で１５分間撹拌した。４−
ブロモブチロニトリル＜　５．９　ｇ　）を加え、同混
合物を一７８℃で３０分間、次に０℃で３０分間、最後
に実験室温度で１時間攪拌した。テトラヒドロフランを
減圧下に蒸発除去しかつ残留物を酢酸エチル及び水の間
に分配した。酢酸エチル層を分離１７、飽和水性塩化す
）　ＩＪウム溶液を用いて洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固
した。この残溜物のメタノール（４００１１１ｅ）及び
水性４Ｎ塩酸（４０ｍｌ　）中の溶液の混合物を′実験
室温度で２時間攪拌し、水性４Ｎ水酸化アンモニウム溶
液（８０ｍｌ）を加え、この混合物を１時間実躾室温度
で攪拌した。メタノールを減圧下に蒸発除去し、水性残
虐物を濾過した。固体生成物ケメタノールから結晶化す
ることによって、１−（ペン１戸（ｂ）フル−２−・ｆ
ル）−４−シアノブタン−１−オン（ｍ、ｐ、　７９　
’Ｃ）が得られた。 この化合物ケ、ｔ１゛４で記；成したようｖｃ　２　、
２−ジメチルプロパン−１，３−ゾオールと反応させ、
こうして得られたジオキサンを、計４で記載したように
またシムシルナトリウム（ｄ　ｉ　ｕ、ｓ　ｙｌｓｏｄ
ｉｕｍ）と反応させてエチル６−（ベンゾ〔ｌ）〕〕フ
ルー２−イル−６，６−（２，２−ジメチル−トリメチ
レン−１，３−ジオキシ）−２−オキソヘキサノエート
に変換した。 例　　５ Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルゾロビ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリンメタンスルホンア
ミド（例１；０．３．９）、エタノール（３０１１１８
）及び水性Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液（３（＋ｍｇ）
の混合物を、実験室温度で３（１分間攪拌し、水性Ｎ塩
酸（’！＞ｎｍｇ’）で中和しかつ減圧下に蒸発乾固し
た。ＪＪ（の１縫後の痕跡をトルエンとの共沸によって
除去し、残溜物をエタノールと共に攪拌した。混合物を
濾過し、ｌｌ′ｔｊ液を減圧下に蒸発乾固し、残溜物な
、シリカフ９ルカラムにより溶離剤としてクロロホルム
、メタノール及び水の１０　：　４　：　１９／Ｖ／Ｖ
混合物苓グ用いてりＵ７トグラフイーケ実施することに
よって精製することによって、ＩＪ　−（１−カルシ１
ζキシ−６−フェニルゾロビル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンメタンスルホンアミ゛ＩＦ　カ白色粉末とし゛
ＣイＩＩられた。 出発化合物として例２．３又は４で記載した１−エトキ
シカル４ぐニル化合物を使用して上記方法を、繰返すこ
とによって、次表に記、１１１１！した化合物が得られ
たニ ー註１：各個の異性１本（例２）乞加水分Ｍｌ−，（ｄ
をシリカデう力ラムにより塩化メチレン、メタノール及
び水の１１　：　８　：　２　ｖ／ｖ／ｖ　ｔｒＬ合物
な用いてクロマトグラフィーな施すことによって精製し
た。Ｎ−［（ＩＲ又は５）−１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル］　−１，、−７７ニルーＬ−７’　ｒ】
リンエタンスルホンアミド（ＡＣＥの１￥ｌ害剤として
一層有効な異性体）は１１１．ｐ、　１５６〜１６０’
Ｃをイ１していた。 註２：ｘ１は例４で記載したものを表わす。 例　　６ Ｎ−（（ＩＲ又は５）−１−カルボキシ−６−フェニル
ゾロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ｏ　リンエタンス
ルホンアミドドｖ／１］５　；　（１，３，９）の、１
０℃ニ冷却り、りｎ−ブタノール（Ｉ　Ｆｌ　ｍｅ）中
の攪拌浴液に、塩化水素流を１５分間ゆっくり通し、こ
の混合物を実験室温度で４日間保ら、次いで減圧下に蒸
発乾固【また。残捕物を水性１０係炭酸ナトリウム浴液
とジエチルエーテルの間に分配し、水相な分１．１し、
ジエチルエーテルで洗浄し、水性クエン酸溶液−（：ｐ
Ｈ４に酸↑／ｌ：化し、酢酸エチルで５回抽出を行った
。集めた抽出物をシリカゲルカラムにより溶離剤として
酢酸エチル及び酢酸の９７　：　３　ｖ／ｖ混合物を用
いてクロマトグラフィーを施すことによって精製した。 これによって油状物としてＮ−４（ＩＲ又はＳ　）　−
１’−ｎ−シトキシカルボニル−３−フェニルゾロピル
〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリンエタンスルホンアミド
が得られた。 ｎ−ブタノールの代りにインゾロパノールケ用いろと同
様にＮ　−Ｃ（Ｉ　Ｒ又は５）−１−イソプロア１スギ
ジカルボニル−６−フェニルゾロビル〕−Ｌ、−アラニ
ル−Ｌ−７’ロリンエタンスルホンアミドが得られた。 １ン１１７ し１］１で記載した方法を、出発物質として■、−アラ
ニル−Ｌ−プロリンメタンスルホンアミトドリフルオロ
アセテートの代りに（γ−１−ブチルーα−Ｌ　−クル
タミル）−Ｌ−−／’ロリンエタンスルホンアミドを使
用して反復【〜た。こうして油状物としてＮ　−［（Ｉ
　ＲＳ　）　−１−工トギシカルボニル−６−フェニル
プロヒル）−（γ−ｔ−ブチルーα−Ｌ−グルタミル）
−り一ノロリンエタンスルホンアミドが得られた。その
構造は核磁気共鳴及び質”Ｌｌ：分光によって確定した
。 出発物質として開用した（ｒ−ｔ−ゾチルーα−Ｌ−グ
ルタミル）　−ｒ、　−−ゾロリンエタンスルホンアミ
ドは、Ｎ−ペンシルオキシカルボニル−γ−し一ブチル
ーし一グルタミンｊ′βα−２゜４．５−トリクロロフ
ェニルエステルｉｔヒ１．−プロリンエタンスルホンア
ミド＊−，ｖ＋１３の最後の部分で記載した方法と同様
な方法によって反応させることによって製造した。この
ようにして得られたベンシルオキシカルボニル化合物（
３，０＆　）のメタノール（２［１ｍｅ　）中の溶液を
、酢酸（２０ｍｅ　）中の木炭上の１　［］　％パラジ
ウム触媒（０，６ｇ）の攪拌懸濁液に５°Ｃで加え、蟻
酸ナトリウム（１，２ｇ）を部側し、この混合物を実験
室温度で３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液な蒸発
乾固し、残溜ｌ七ろ（γ−１−ブチルーα−Ｌ　−タル
タミル）　−Ｌ　−７’ロリンエチルスルホンアミドを
更に精製することなしに使用した。 例　　８ Ｎ　−Ｃ（Ｉ　ＲＳ　）　−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルゾロビル）−（ｒ−ｔ−ブチル−α−Ｌ　
−クルタミル）　−Ｌ−７’ロリンエタンスルホンアミ
ド（例７；１．３．９）及びトリフルオロ酸ｅ（５ｍｅ
）の混合物を、実験室温度で１５０分間攪拌した。過剰
のトリフルオロ酢酸を蒸発して除去し、トルエンを２回
加えかつ蒸発除去した。このようにして残溜油状物とし
て、Ｎ−［（ＩＲ８）−１−エトキシカルボニル−３−
フェニルゾロビル〕−α−Ｌ−グルタミル−Ｌ−ゾロリ
ンエチルスルホンアミトドリフルオロアセテートが得ら
れた。 例　　９ 出発物質としてＬ−アラニル−Ｌ−プロリンメタンスル
ボンアミドトリフルメロアセテートの代りにＮ６−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ＋　リシル−Ｌ−ゾロリン
メタンスルホンアミドを使用する以外は例１で記載した
方法を反復した。このようにして油状物として［６−１
−ブトキシカルボニル−Ｎ２−（（Ｉ　ＲＳ　）　−１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
リシル−Ｌ−ノロリンメタンスルホンアミドが得られ、
このものの構造を核磁気共鳴及び質量分光によって確定
した。 上記化合物を、例１の最後の部分で記載した方法と同様
の方法によってトリフルオロ酢酸で処理することによっ
て、Ｎ２−　［（Ｉ　ＲＳ　）　−１−エトキシカルボ
ニル−５−フェニルゾロビル１−　Ｌ　−ＩＪ　シルー
Ｌ−７’ロリンメタンスルホンアミトビスートリフルオ
ロアセテートが「；ｔられた。 出発物質として使用したＮ６−　ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ　−リシル−Ｌ−７’ロリンメタンスルホンアミ
ドは　Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ６−　ｔ　
−−／”トキシカルボニル〜Ｌ　−リシン２　、４　、
５−１−　ＩＪ　ｌロロフェニルエステル及びＬ−ノロ
リンメタンスルホンアミドから製造し、次に例７の第二
の部分で記載した方法と同様の方法によってベンジルオ
キシカルボニル基ヲ除去した。 例１０ 出発物質とし°〔１，−アラニル−Ｌ−ゾロリンメタン
スルボンアミトドリフルオロアセテートの代りにＮ６−
ベンシルオキシカルボニル−Ｌ−リシルーＬ　−−ゾロ
リンメタンスルホンアミトドリフルオロアセテートを使
用すること以外は、例１で記載した方法を反復した。こ
うして得られたＮ６−ペンシルオキシカルボニル−Ｎに
−〔（ＩＲ８）−１−エトキシカルボニル−６−フェニ
ルゾロビル）　−Ｌ　−ＩＪシル−Ｌ−ゾロリンメタン
スルホンアミドを、例５で記載した方法と同様の方法に
よつ−Ｃ水酸化ナトリウムで加水分カイした。これによ
って得られたＮ６−ベンシルオキシカルボニル−Ｎに−
（（ＩＲ８）−１−カルホキシー３−フェニルゾロビル
］−Ｌ−リシル−Ｌ−ノロリンメタンスルホンアミド（
シリカデルカラムにより塩化イチレン、メタノール及ヒ
水１”）　１１　：　８　：　２　ｖ／ｖ／ｖ混合物を
用いてクロマトグラフィーを施すこと釦よって精ｍｌ−
だ白色固体）を、例１の第二部分で記載した方法と同様
の方法によって水素及び木炭上の１０％パラジウム触媒
とを用いて水部分Ｉψｔした。これによって油状物とし
てＮに−［（１１１Ｒ）−１−ノＪルポキシ−６−７ェ
ニルゾロビル１−Ｌ−リシル−Ｌ−ゾロリンメタンスル
ホンアミドが１１Ｆもれ、この４、の構造を核磁気共１
１１！及び質１１分光によって＜ｔｉ定した。 出発物質として使用したＮ６−ペンジルオキジカルポニ
ルーＬ−リシル−Ｌ−７’ロリンメタンスルホンアミド
’＆、Ｎ’−ベンシルメギジカルボニル−Ｎ２−ｔ−エ
トキシカルボニル−Ｌ　−ＩＪシン２　、４　、５−　
）　ＩＪ　クロロフェニルエステル及びＬ−ゾロリンメ
タンスルホンアミドから、例３の最後の部分で記載した
方法と同様な方法によって得られ、かつブトキシカルボ
ニル基な、例１の最後の部分で記載した方法と同様の方
法によってトリフルオロ酢酸を用いて除去した。 これＫよってＮ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−
ＩＪシル−Ｌ−ゾロリンメタンスルホンアミトドリフル
オロアセテートが得られた。 代理人　弁理士　矢　野　敏　雄に、ｉ　Ｈ’ｌ・２、
□−二１１、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中ｉ＜”　　はアリール基又は傾素環式基でありか
   °りＡ１　　は直接粘合であるか、又はＲ１はアリール
   基又は護累頃式基、又は水素又はアミノ基でありかりＡ
   １　　は炭素原子１〜５１向のアルキレン基であり：Ｘ
   は−Ｇｌ（２−又は−ＣＯ−１又は式 （（１１ −Ｃ−（式中Ｒ１１及びｄ１２は同じか又は異Ｒ１２ 一フで−へ゛てもよく、それぞれ炭素原子５１固までの
   アルギル基であるか、又はＢｚｘ、５び１１ｇは結合し
   て炭素原子２〜５１固のアルキレン基を形成する）を有
   し；Ａ２　は炭素原子１〜４１１６］のアルキレン基で
   あり：Ｈ２は水素、了り−ル店又は未置換の又はアリー
   ル置換基を有する炭素原子５個までのアルキル基であり
   ：Ｒ３は水素又は未置換の又は置換基として、ハロゲン
   基、ヒドロ千シ４、アミノ基、グアニジノ基、カルボキ
   シル基、カルバモイル基又はメルカプト基：又はアルコ
   キシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノａｔ、ｍ
   状アミノ基又はアルキルチオ基（基中の各アルキル基は
   ５　ｉＷまでの炭素原子を有し、惧状アミノ基は６個ま
   での炭素原子を有する）：又は６個までの炭素原子を有
   するアルカノイルアミノ＆ｉ又はアルコキシカルボニル
   基又は１０個までの炭素原子を有するアリールアルコキ
   シカルボニル−４：又はアリール又は虎素環式基を打す
   るアルキル基であり：Ｒ４け未置換の又はアリールＷ・
   「換基をイｊする炭素原子５個まで【リアルキル基、又
   はフェニル基又＆ツ°アルキルフェニル基：ｎは０又は
   １であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５及びＲ１６はすべ°（水
   素であイ）か、又はＲ５及びＲ６は共に水素でありか：
   ）Ｒ１５及びＲ１６は一緒１’ｃテトラメチレン（：　
   −（１２）４−１を形成するか、又はＲ５及びＲ６は両
   者の結合された２個の炭素原子の間ｔＱ　２．二の結合
   を一浦に形成しかつ′Ｌｔ１５及びＲ１６は一緒にブタ
   −１，５−ジエン−１，４−ゾ・チルきを形成し・Ｃｔ
   ；Ｒ５−［３Ｒ’基と共に縮合ベンゾし！、−な形成す
   る］で示されるアミド１透導体又は適当なノ０合には合
   の塩。 ２、Ｒ１；＋’７エ＝シ鬼、ｐ）　ｌ・キンフェニル基
   、２−チェニル基又はベンゾ［ｂ　１フルー２−イル基
   であり；Ａｌ　　は直接結合であり：Ｘは一０Ｈ２−又
   は−ＣＯ−又は２．２−ヅメチルトリメチレン−１，３
   −ジオキシメチレフ基であり：Ａ２　　はメチレン基、
   エチレン基又はトリメチレン基であり：Ｒ２は水素、炭
   素原子５個までのアルキル基又はベンジル基であり：Ｒ
   ３はメチル基、４−アミノジチル基、２−カルボキシエ
   チル基又は２−アルコキシカルボニルエチル基及び−〇
   ）ＩＲ３−の立体溝端はＬ−アラニン、ｂ−リジン又は
   Ｌ−グルタミン酸のそれぞれから誘導されたものであり
   ：ｎは０であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５及びＲ１６はすべ
   て水素であり、Ｒ４はフェニル基又は未置換の又はフェ
   ニル直換基を有する炭素原子５ＩＩＩ！ｄまでのアルキ
   ル基である特許請求の範囲第１０を記載のアミド誘導体
   。 ３、　　Ｈ’　　ｋ’！フェニル基、ｐ−メトキシフェ
   ニル＆、２−チェ；ル基又はベンゾ〔ｂ〕フルー２−イ
   ル基であり　Ａｌ　　は直接結合であり、Ｘは一０Ｈ２
   −又に’！　−００−又４！　２　、２−　シｌ　チル
   トリメチレン−１，５−ジオキシメチレンであり、Ａ２
   　　はメチレン基、エチレン基又はトリメチレン基であ
   り、Ｒ２は水素又は炭素原子５個までのアルキル基であ
   り、Ｒ３は（−ａｌｎｔａ−がＬ−アラニンから誘導さ
   れるような）メチル基であり、ｎは０であり、Ｒ５、Ｈ
   ｄ、Ｒ１５及びＲ１６はすべて水素であり　Ｒ４は炭素
   原子５個までのアルキル基である特許請求の範囲第１　
   Ｊｊ−１記載のアミド誘専体。 ４、Ｎ−（１−カルボキシ−５−フェニルゾロビル）−
   Ｌ−アラニル−ｒ」−７’ロリンエタンスルホンアミド
   又はその塩又はそのエチルエステルである特許請求の範
   囲第１項記載のアミ　ドｄ〜尋しト。 ５、式： ％式％ 〔式中ＨＡ　　はアリール基又は複索１式基でありかり
   Ａ１　　はｌば接帖合であるか、父はＲ１はアリール基
   又はす【素壌式基、又は水素又はアミノ基でありかりＡ
   ｌ　　は炭素原子１〜５個のアルキレフ基であり：Ｘは
   −ＣＨ２−又は−ＣＯ−１（ＩＲＩｌ 又は式−ｅ−（式中Ｒ１１及び１ｉ（１２は同じかＪＲ
   １２ 又は異っていてもよく、それぞれ炭素原子５１面までの
   アルギル基であるか、又はＲ１１及びＲ１２は結合して
   炭素原子２〜５個のアルキレン基を形成する）を有し：
   Ａ２　は炭素原子１〜４個のアルキレン基であり：Ｒ２
   は水素、アリール基又は未置換の又はアリール−換基を
   有する炭素原子５個までのアルキル基であり：Ｒ３は水
   素又は未置換の又はｊ６換基としてハロケ１ノ基、ヒド
   ロキシ基、アミン基、り了ニジノ基、カルボキシル基、
   カルバ七イル基又はメルカプト基：又はアルコキシ基、
   アルキルアミノ基、ジアルキルアミ、ノ基、重状アミノ
   基又はアルキルチオ基（基中の各アルキル基は５個まで
   の炭素原子を・Ｈし、環状アミノ基は６１１６１までの
   炭素原・子を有する）：又は６１１！までの炭素原子を
   有するアルカノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル
   基又は１０個までの炭素原子を有するアリールアルコキ
   シカルボニル基：又は了り−ル又は４Ｍ素復式基を有す
   るアルキル基であり：Ｒ４は未置換の又はアリール匝換
   基を有１−る炭素原子５個までのアルキル基、又はフェ
   ニル基又はアルキルフェニル基：　ｎ　４′ｊ：ＬＪ又
   は１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５及びＲ１６はすべて水
   素であるか、又はＲ５及びＲ６は共に水素でありか９１
   （１５及びＲ１６は一緒にテトラメチレ／Ｃ−（ＯＨ２
   ）４−　）　　を形成するか、又はｌｔ５及びＲ６は両
   省の結合された２個の炭素原子の間の第二の結合を一緒
   に形成しかつＲ１５及びＲ１６は−Ａ＋ｇにブタ−１，
   ３−ジエン−１，４−ジイル基を形成して０Ｒ５−ＯＲ
   ６基と共に縮合ベンゾ壊を形成する〕で示されるアミド
   誘導体を製造するに当り、Ｘが一０Ｈ２−又は−０（Ｏ
   ＲＩＩ）（ＯＲ１２）−である場合のアミ１♂の製造に
   関しては、式： ％式％ 〔式中Ｒ１、Ａｌ　、　Ａ２及びＲ２は前ｍｌのものを
   表わし、Ｘは上式の前で記載したものを表わす〕で示さ
   れる化合物を、式： 〔式中Ｒ３、Ｒ４、ｔｔｂ　、　ａｓ　、ｕｚｓ　、ｔ
   ｚｘａ　　及びｎは前記のものを表わす〕で示される化
   合物と還元条件ドで反応させ、然る後に （１１Ｅ＜ｚ　　が水素以外のものである場合のアミド
   、Ｘｈ誘導体、ｔｔ２　　が水素である場合の相応の酸
   からエステル形成の慣用方法によって製造することがで
   き：又は （ＩＩＩ　　Ｒ２が水素である場合のアミド誘導体は、
   Ｒ２がアルキル基の場合の相応Ｉリアミド誘導体のｈａ
   水分解によって、１ｔ２６；ｔ−ジチル基である場合に
   は前記化合物の酸触媒υＩＪ裂によって、又はＲ２がベ
   ンジル基の場合には前記化合物の触媒水添分解ｃｃよっ
   て製造することができ：又は （１１１１Ｘが式−０（０朗１）（ＯＲ１２）−’４ｔ
   　Ｍ　スル場合ｔｖアミド必導体は、酸加水分解によ・
   りて、Ｘが−００−である場合の相応のアミド誘導体に
   変換することができることを特徴とする前記アミド誘導
   体・り製造方法。 ６、式： 〔式中Ｒ１はアリール基又は、道素壊弐基でありかつＡ
   ｌ　　４１直接結合であるか、父はＲ１はアリール基又
   を」俵索復式基、又は水素又は了ミノ基でありかつＡｌ
   　は炭素原子１〜５個のアルキレフ基であり：Ｘは−Ｃ
   Ｈ２−又は−ａｏ−１すＲ１１ 又は式−ｃ　−（式中Ｈ１ｌ及びＩ＜　１２は同じか０
   ［（１２ 又を」異って匹てもよく、それぞれ炭素原子５個までの
   アルキル基であるか、又はａｌｌ及びＲ１２は結合１１
   ．て炭素原子１〜５個ｄ）アルキレフ基を形成する）を
   有し：Ａに　は炭素原子１〜４個のアルキレン基であり
   ：Ｒ２は水素。 アリール基又は未置換の又はアリール置換基を有する炭
   素原子５個までのアルキル基であり：Ｒ３は水素又は未
   置換の又は置換基として、ハロゲン基、ヒドロキシ基、
   了ミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、カルバモイ
   ル基又はメルカグト基：又はアルコキシ基、アルキルア
   ミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基又はアルキ
   ルチオ＆（基中の谷アルキル基は５個までの炭素１９子
   を有し、環状アミノ基は６個までの炭素原子を有する）
   ：又は６個までの炭素原子を有するアルカノイルアミノ
   基又はアルコキシカルンドニル基又は１０個までの炭素
   原子な有するアリールアルコキシカルボニル基：又はア
   リール又は機索集式基を有するアルキル基であり：Ｒ４
   は未１１″ｔ４５′１の又はアリール置換基を有−する
   炭素原子５個までのアルキル基、又はフェニル基又はア
   ルギルフェニル基：！ｌは０又は１であり；Ｒ５、Ｒ６
   、Ｈ１’＋及びＲ１６は１べて水素であるか、父はＲ５
   及びＲ６は共に水素でありか・り１（１５及び朗６は一
   楠にテトラメチレンＣ−（ＯＨ２）４−］な形成するか
   、父はＲ５及びＲ６は両者の結合された２個の炭素原子
   の間の第二の結合を一緒ｅこ形成しかつＲ１５及びＲ１
   ６は一緒にブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル基を
   形成して（’、Ｒ５−０Ｒ６基と共に縮合ベンｆ頃を形
   成する〕で示されるアミド誘導体を装造１−るに当り、
   Ｘが一０Ｈ２−又ハ−０（Ｏｆ（１１）（Ｏｌ（１２）
   −−（”　ＩＩ）　ル場合の・アミドの製造に関しては
   、式： ％式％ 〔式中Ｒ１、ＡＩ、Ｘ、Ａ２、Ｒ２及びＲ３は前記のも
   のを表わす〕で示される化合物を、式：％式％ 〔式中１４　、　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５及びＲ１６は前ｄ
   ピのものを表わす〕で示される化合物と反応させ、然る
   後に （１１１１２が水素以外のものである場４のアミド誘導
   体は、Ｒ２が水素である場＠ｊり相応の酸からエステル
   形成の慣用方法にょっ゛Ｃ製造することができ：又は （ｉｉｌ　　ａ−が水素である場合のアミ１１搏イトは
   、Ｒ２がアルキル基の場合の相応クリアミド誘導体の加
   水分解にょっ−ｃ、Ｈ２がｔ−ブチル基の場合には前記
   化合物の酸ｈ・ｈ媒開裂によ・つて、又はＲ２がペンシ
   ル基の〕場合にはｎｔｔ記化金化合物媒水添分解によっ
   て製ズｈすることができ：又は （ｍｌ　　ｘが式−（」（ｏＲｌｌ）（ＯＨ１２）−ヲ
   有スル場合ノアミド誘尋体は、酸加水分解によ・りｃ、
   Ｘが−ＣＯ−である場合の相応のアミド１Ｓ導体に変換
   することができることを特徴とする前記アミド誘導体の
   製造方法。 Ｚ　式： 〔式中Ｒ１はアリール基又は俵素壌式基でありかつＡｌ
   　　は直接結合であるか、又はＲ１はアリール基又は抜
   索壌式基、又は水素又はアミノ基でありかつＡ１　　は
   炭素原子１〜５個のアルキレン基であり：Ｘは−（ｊＬ
   （２−又は−ＣＯ−１１ｔｉｘ 又は式−ｃ　−（式中Ｒ１１及び８１２は同じ０１（ｌ
   に か又は異っていてもよく、それぞれ炭素原子５個までの
   アルキル基であるか、又はＲ１１及□ｔ１１２は結合し
   て炭素原子２〜５１１ｆｆｉのアルキレン基を形成する
   ）を有し：Ａ２　は炭素原子１〜４個のアルキレン基で
   あり二８２　　は水素、了リール基又は未置換の又は了
   り−ル置換基を有する炭素原子５個までのアルキル基で
   あり二８３　は水素又は未置換の又は１り換基としてハ
   ロゲノ基、ヒドロキシ基、アミ７基、グアニジノ基、カ
   ルボキシル基、カルバモ・ｆル基又はメルカプト基：又
   はアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
   基、稍状アミノ基又はアルキルチオ基（基中の谷アルキ
   ル基は５個までの炭素原子を有し、頃状７′ミノ基は６
   個までの炭素原子をｌする）：又は６個までの炭素原子
   を有するアルカノイルアミノ基又はアルコキシカルボニ
   ル基又は１０個までの炭素原子を有する了り−ルアルコ
   キ７カルポニル基：又はアリール又は七す素壌式基を有
   するアルキル基であり：Ｒ４は未直換の又はアリール置
   換基を有する炭Ｒ’：　ｌ’ｌＸ子５個までのアルキル
   基、又はフェニル基又はアルキルフェニル基：ｎは０又
   け１であり：［１５、１ｇ　、Ｒ１５及びＲ１６はすべ
   て水素であるか、父はＲ５及びＲ６は共に水素でありρ
   ）つＲ１６及びＲ１６は一緒にテトラメチレン［−（Ｃ
   １（２）４−’］を形成するか、又＆ｊ　Ｒ６及びＲ６
   は両者の結合された２個の炭素原子の間の第二の結合を
   一緒に形成しか・りＢｚｂ及びＲ１６は一緒にブタ−１
   ，６−ジエン−１，４−ジイル基を形成してＣＲ５−（
   Ｗｔ’基と共に縮合ベンゾＬｊ！な形成１−る〕で示さ
   れる゛ｊミＰ、、ｆｊ導体を製造するに当り、Ｘが−Ｃ
   Ｏ−であり、Ａ２　　がメチレン基である場合のアミド
   の製造に関しては、式： ％式％ 〔式中Ｒ１、Ａｌ及びＲ２はＡｉＩ記のものを表すす〕
   で示される化合物を、式： ％式％ 〔式中Ｒ３、Ｈ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６及び。 は１１１１記のものを表わす〕で示される化合物と反応
   させ、然る後に １１）　　１４２　　が水素以外のものである場合のア
   ミ１ｓ訪導体は、Ｒ２が水素である場合の相応の鍍か１
   ンエステル形成の慣用方法によって製造することができ
   ；又は １ｉｉ）　　Ｒ”　　が水素である場合のアミド誘尋体
   は。 Ｒ２がアルキル基の場合の相応のアミド誘専体の加水分
   解重でよって、ｌｊ２　　がｔ−ブチル基の場合には前
   ｄ己化合物のば触媒開裂によって、父はＲ２がペンシル
   基の場合には前１ｄ化合物の触媒水添分解によって製糸
   −４ることかでき；又は （ｌｉｉｌ　　Ｋが一〇（ＯＲＩＩ　）（ＯＲ１２）−
   を有する」場合のアミド訪専体は、ぼ加水分解によ・り
   て、Ｘが−００−である場合の相応・リアミＩζ誘導体
   に、１４：侯することができることな特徴と１−る前記
   アミｒ誘導体の製造方法。 ８、　　を占性成分として式： 〔式中Ｋｌ　　４ｊアリール基又は複索環式基でありか
   つＡｌ　は向接結合であるか、又はｉ（ｌ　　はアリー
   ル基又は４！素壌式基、又は水素又はアミノ基でありか
   ゛りＡＸ　　は炭素原子１〜５個のアルキレン基であり
   ；Ｘは−ＣＨ２−又は−００−１ＪＲＩ１ 又は式　−ａ　−（式中Ｒ１１及びＲ１２は同じＬ）Ｒ
   ” か父は異っていてもよく、それぞれ炭素原子５１１ｉ！
   ｉｔまでのアルキル基であるか、又はＲ１１及びｔ（１
   ２は結合し゛Ｃ炭素原子２〜５閲のアルキレン基を形成
   する）を有し：Ａ２　　は炭素原子１〜４個のアルキレ
   ン基であり：Ｒ２は水素。 アリール基又は未１ｂ換の又はアリール置換基を有する
   炭素原ｆ５個までのアルキル基であり；Ｒ３は水素又は
   未置換の又は的４Ｑ基とし・Ｃハロヶ１ノ基、ヒドロキ
   シ基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、カル
   バモイル基又はメルカプト基：又はアルコキシ基、アル
   キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、申状アミノ基又は
   アルキルチオＲ１（ＡＷ　中１１）’６アルキル基は５
   Ｉｌｌ！ｄまでの炭素原子を有し、環状了ミノ基は６個
   までの炭素原子を有する）：ヌは６個までの炭素原子を
   有するアルカノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル
   基又ハ１０個までの炭素原ｆをイ１するアリールアルコ
   キシカルボニル基；又は了リール又は？ｉ　＆一式基を
   有するアルキル基であり：Ｒ４は未ｉ′候の又はアリー
   ルｍ＝　４１Ａ基を有する炭素原子５個まで１つアルギ
   ル基、又はフェニル基又はアルキルフェニル基：ｎは０
   又番」１であり：Ｈ５、Ｒ６、Ｒ１５及ヒＩ（１６ｉｔ
   すべ°ｃ７）′素テ、Ｄ、６が、父けＢ５及びＨ６け共
   に水素ＱありかっＲ１５及びＲ１６は御粘にテトンメチ
   レンＣ−（ＣＨ２）４−１を・形成するか、又はＲ５及
   びＨａは両者の結合された２１向の炭素原子１０間の第
   二の結合ケー私（Ｃ形成しかつＲ１５及び１（１６＆−
   ｊ−緒にブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル基を形
   成し−Ｃｃｔｔ５−ｃｌｔｌｉ　＆と共に８合ベンゾ１
   νな形成する〕で示される少４［くとも１柚のアミド誘
   導体又はその塩を、上第１に適する製削的ＩｉＡ谷性怖
   釈ｈ１ｊ又は担持剤と組合わぜて含有する高血圧又は帳
   血性心＋１＋、痺ｆ（ｉ僚用製削組成物。 ９　錠剤、カプセル、水性又は油性溶液又は醐；１而／
   １に、エマルジョン、注射ａＪ　ｆｉｌ：の水付又け【
   Ｉ１１性ｈ４故又は粘ｎｕ　／戊、分散性初木、噴イメ
   又はエーロゾル調削である時許請氷の範ｕｈ　ｇｔ＋　
   ｓ項記載の組成物。 １０　　該アミＰｎｌ’ｉｍ体（り飢ｋＣ、利尿削及び
   β−了−ドレナリン産生押断剤がら選択された１独以上
   の桑剤を昌゛有する特ｉｆｆ　Ｍｒ４氷の範囲第８項記
   載の組成物。