JPH08501099A

JPH08501099A - 血小板凝集阻害剤

Info

Publication number: JPH08501099A
Application number: JP6507276A
Authority: JP
Inventors: アランザブロッキー，ジェフリー; シオングツヨング，フォエ
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1992-09-04
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 1996-02-06
Anticipated expiration: 2019-01-26
Also published as: DE69315699T2; EP0659193A1; US5354738A; DK0659193T3; AU5090393A; EP0659193B1; CA2140927A1; ATE161017T1; CA2140927C; JP3489628B2; WO1994005694A1; ES2110115T3; DE69315699D1; GR3025764T3

Abstract

(57)【要約】この発明は、血小板凝集の阻害において有用な式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、該化合物を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物および組成物を投与することによる哺乳動物における血小板凝集の阻害方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】血小板凝集阻害剤発明の分野本発明は、咄乳動物における血小板凝集を阻害する医薬および化合物に関するものである。発明の背景フィブリノーゲンは、血漿の正常成分として存在する糖蛋白質である。それは、血液凝固機構において、血小板凝集およびフィブリン形成に寄与している。血小板は、全血中に見い出される細胞性要素であり、これも血液凝固に寄与する。血小板に結合するフィブリノーゲンは、血液凝固機構における正常な血小板機能に対して重要である。血管が傷ついた場合に、フィブリノーゲンに結合する血小板が凝集を開始し、血栓を形成する。フィブリノーゲンと血小板との相互作用は、ｇｐIIｂ／IIIａとして知られている膜糖蛋白質を介して起こり、これは血小板機能の重要な特徴である。この相互作用の阻害剤は、血小板血栓形成の調節において有用である。また、フィブロネクチンと称される他の高分子量の糖蛋白質も知られており、これは主要な細胞外担体蛋白質であって、フィブリノーゲンやフィブリン、ならびにアクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカン等の他の構造分子と相互作用する。フィブロネクチンの細胞結合領域内の種々の比較的大きいポリペプチド断片は、細胞結合活性を有することが見い出されている。米国特許第４，５１７，６８６；４，５８９，８８１および４，６６１，１１１号参照。同じ分子のある種の比較的短いペプチド断片が、基質上に固定化された場合に細胞の基質への結合を促進し、また可溶化もしくは懸濁された形態では結合を阻害することが見い出された。米国特許第４，５７８，０７９および４，６１４，５１７号参照。米国特許第４，６８３，２９１号には、血小板に結合するフィブリノーゲンの高親和性拮抗剤として設計される合成ペプチドに関して、血小板機能の阻害が開示されている。米国特許第４，８５７，５，８号は、血小板凝集の阻害剤としての有用性をもったテトラペプチドを開示している。ヨーロッパ特許出願第４４５，７９６号は、ペプチド結合を含む血小板凝集阻害剤、すなわちＮ−〔Ｎ−〔４−（ｐ−アミジノベンヅアミド）ブチリル〕−Ｌ −α−アスパルチル〕バリン化合物を開示している。該化合物は、細胞−細胞接着および接着蛋白質の血小板への結合を阻害する。ヨーロッパ特許出願第３７２，４８６号は、細胞接着阻害剤として有用であり、また特に血小板凝集の阻害に有用なＮ−アシルベータアミノ酸誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願第３８１，０３３号は、レセプタ結合に対する蛋白質を阻害し、また血栓症および心筋梗塞の治療に有用なアミジノまたはグアニジノアリール置換アルカン酸誘導体を開示している。発明の要約本発明は、式：式中、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルおよび２〜６個の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アラルキルおよびアルカノイルオキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、およびアリールが場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ³は、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換される、アルキル、インドリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ベンゾフラニルおよびフラニルからなる群から選択され；Ｒ⁴は、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択れ；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、により表される化合物群、またはその医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供することである。このような化合物および組成物は、血小板凝集の調節剤および／または阻害剤としての有用性を有する。本発明は、治療を有する哺乳動物において血小板凝集を治療的に阻害または調節する方法にも関するものである。発明の詳細な記述本発明は、上述の式Ｉにより表される化合物群に関するものである。本発明の好ましい実施態様は、Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、Ｈおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、およびアリールが場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるインドリルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する式Ｉの化合物である。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、およびアリールが場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノアジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるピリジルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する式Ｉの化合物である。本発明の更に別の好ましい実施態様は、Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、およびアリールが場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるフェニルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する式Ｉの化合物である。これらの実施態様を例示するものは、次の化合物である。Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファンここにおいて使用される“アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ −ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。ここにおいて使用される“アルコキシ”なる用語は、アルキルが上記の意味を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルエーテル基を包含する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ −ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ等である。ここにおいて使用される“ハロゲン”なる用語は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはアイオド（Ｉ）をさす。ここにおいて使用される“アルケニル”なる用語は、少なくとも１個の二重結合および２〜６個の炭素原子を含む不飽和の非環状炭化水素を指す。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等である。ここにおいて使用される“アルキニル”なる用語は、１個以上の三重結合および２〜６個の炭素原子を含む非環状炭化水素を指す。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。ここにおいて使用される“ヘテロ原子がＮであるヘテロアリール”なる用語は、１個の炭素原子が窒素により置換された少なくとも１個の不飽和環式基からなる基を指す。このような基の例は、ピリジル、キノリニル等である。ここにおいて使用される“アラルキル”なる用語は、フェニル、ナフチルまたはピリジル等のアリール基が、上記に定義されるアルキル基に結合してなる基を指す。このような基の例は、フェニルプロピル、ピリジルメチル等を含む。ここにおいて使用される“アリール”なる用語は、フェニルがベンゼンから１原子が除去されて形成されるように、芳香族性炭化水素から１原子が除去されることによって誘導される有機基を指す。ここにおいて使用される“カルボキシル誘導体”なる用語は、Ｒが水素または上記に定義されるアルキル基である一般式を有する基を指す。ここにおいて使用される“アルコキシカルボニル”なる用語は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である一般式を有する基を指す。ここにおいて使用される“アルキルアミノ”は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である式−ＮＨＲまたは−ＮＲＲを有する基を指す。ここに式Ｉによって示される化合物は、種々の異性体形態で存在することができ、そのような全ての異性体形態は、医薬的に許容される塩類および異性体と共に包含されることを意図するものである。ここにおける構造および式では、環の結合に交差して引かれる結合は、環上のいずれの利用可能な原子に対して結合するものであってもよい。 “医薬的に許容される塩”なる用語は、常法に従って調製される塩を指す。医薬的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、および酒石酸塩を含む（医薬的に許容される塩類の更なる例については、BergeらのJ．Pharm．Sci．６６（１），１−１９（１９７７）を参照）。この発明は、血小板凝集の阻害方法、特にはこのような阻害を達成するための式Ｉの化合物の投与を含む治療方法にも関するものである。本発明の血小板凝集阻害剤は、例えばフィブリン溶解治療後、血栓崩壊治療、血管形成、および冠状動脈バイパス手術等の管再形成の後の、動脈の再閉塞の防止において有用である。他の期待される用途は、再発性心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈疾患、大脳虚血症およびバイパス方法等の防止である。血小板凝集阻害のために、本発明の化合物は、慣用の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、または吸引スプレー、直腸内的または局所的に投与されてもよい。ここにおいて使用される非経口的なる用語は、例えば皮下的、脈管内的、筋肉内的、胸骨内的、輸液技術または腹膜内的であるものを含む。本発明の化合物は、適当な経路により、好ましくはそのような経路に適用される医薬組成物の形態で、かつ所望の治療のために有効な投与量をもって投与され得る。医学的症状の進行を防止または停止させるために要求される本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、当業者には容易に確認することができる。従って、本発明は、本発明の化合物の１種以上を、１種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（集合的に担体物質と称する）ならびに所望により他の活性成分と共に含む新規な医薬組成物を提供するものである。本発明の化合物および／または組成物を用いた症状の治療のための投与療法は、患者の病型、年齢、体重、性および病状、疾患の重篤度、投与経路、使用される特定の化合物を含む種々の因子によって選択され、従って広範囲に変化しうる。１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０１mg〜１５０mgの程度の投与量が、上記の症状の治療のために有用である。この発明の薬理学的に活性な化合物は、ヒトを含む咄乳動物等の患者に投与するための薬剤を調製するために、製剤技術の慣用の方法に従って処理され得る。経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤等の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投与単位形態で調製される。これらは、例えば約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜１５０mgの活性成分を含んでよい。噛乳動物に対する好適な１日投与量は患者の症状および他の因子に依存して広範囲に変化しうる。活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水が好適な担体として使用される組成物として注射によっても投与され得る。好適な１日投与量は、典型的には、治療されるべき症状に依存して複数回投与される、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１〜５０mgである。投与のために、この発明の化合物は、通常指示される投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わされる。該化合物は、ラクトース、しょ糖、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと予め混合され、次いで慣用の投与のために錠剤化、またはカプセル化されてよい。別法として、該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤に溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術において広く周知である。医薬組成物は、顆粒、粉末もしくは坐剤等の固体形態、または液体、懸濁液もしくは乳液等の液体形態で調製されてもよい。該医薬組成物は、滅菌等の慣用の医薬的操作に付されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用の医薬的アジュバントを含んでもよい。本発明の新規な血小板凝集阻害剤は、標準的な合成方法と組み合わせて、液相ペプチド合成に類似の方法によって調製され得る〔The Peptides：Analysis,Syn thesis，Biology(E．GrossおよびJ．Meienhofer編集）Vol.１−５，Academic Pr ess，New York）参照〕。一般的合成順序は、スキームＡに概略を示してある。シアノ基は、ベンゾニトリルをエタノール中の無水塩酸で処理して形成されるイミデートを介して、アミジンに変換される。イミデートの塩化アンモニウムによる処理は、塩（ＨＣｌ）としてのアミジンを生じる。アミジンの存在下でのエステルの選択的加水分解は、水性メタノール中にて水酸化リチウムを使用して行われ得る。生物学的試験のための最終化合物は、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いた精製によって得られた〔High performance Liqid Chromatography，Pro tein and Peptide Chemistrｙ，K．P．Hupe編）WalterDeGruyter，New York〕。スキームＡのベンゾニトリルウレア誘導体は、スキームＢに概略が示されるCu rtius反転を使用して対応する酸誘導体から調製され得る。中間体イソシアネートは、トリメチルシリルアジドを使用する３工程〔H．R．Krichldorf，Chem．Be r.,Vol.１０５，３９５８−３９６５（１９７２）〕、および引き続くアミンへの加水分解により調製され得る。該アミンは、トリホスゲンを用いた処理によりイソシアネートに変換され〔H．EckertおよびB．Forsten，Angew．Chem.Int．Ed ．Engl．８９４−８９５（１９８７）〕、次いで模倣するジペプチドとの反応によりスキームＡのベンゾニトリルウレアが得られる。別法として、ベンゾニトリルウレアは、ジフェニルホスホリルアジドによる処理〔S．Yamada，K．NinomiyaおよびT．Shioiri，Tetrahedoron Lett．２３４３（１９７３）；P．A．S．Smith，Org．React．Vol．３，３３７（１９４６）；J ．H.Saunders，R．J．Slocombe，Chem．Rev．V．４３，２０３（１９４８）〕および引き続くジペプチド模倣物による中間体イソシアネートの捕捉によって、対応する酸から直接に得られる。Ａ＝２〜４個の炭素原子を有するアルケニル、アルキニルまたはアルキルであるスキームＢのベンゾニトリル酸は、以下の方法（スキームＣ）により調製され得る：ハロベンゾニトリル（Ｚ＝Ｈ）を、オメガアルキン酸（スキームＣ−方法１）またはアルケン酸（スキームＣ−方法２）に、パラジウム（Ｏ）に基づくカップリング反応を使用してカップリングさせる〔“Heck Reaction”−Palladium Reagents in Organic Syntheses(Richard F．Heck),Academic Press,New York, １９８５〕。パラジウムカップリング反応に対する好ましい条件は、アルキン酸およびアルケン酸カップリング成分について異なる。Ａ＝２〜４個の炭素原子を有するアルキニルの場合、パラジウムカップリング反応についての好ましい条件は、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）、および溶媒としてピペリジンを使用した〔スキームＣ−方法１、関連する条件については：H ．A．DieckおよびF．R．Heck，J．Organometallic Chem．２５９−２６３（１９７５）参照〕。Ａ＝２〜４個の炭素原子を有するアルケニルの場合、アルケン酸カップリング成分についての好ましい条件は、JefferyおよびLarockの相移動条件を使用した〔スキームＣ−方法２、T．Jeffery，J．Chem．Soc．Chem．Commum ．１２８７−８９（１９８４）；R．C．Larock，Tetrahedron Lett．２６０３− ２６０６（１９８９）〕。これらの条件〔相移動試薬−テトラブチルアンモニウム塩、触媒−パラジウム（II）酢酸塩、塩基−酢酸カリウム、溶媒−ホルムアミド〕は、カップリングしたオレフィンの良好な収率を与える極めて緩和な条件である。Ａ＝アルキルである場合の化合物は、炭酸カルシウム上のパラジウムでの触媒的還元による二重結合の選択的還元にて得られた。所望のオメガアルケン酸は、商業的に入手可能であるか、あるいはオメガアルケノールの酸化により合成されうる〔E．J．CoreyおよびG．Schmidt，Tetrahedr on Lett．３９９（１９７９）〕。所望のオメガアルキン酸は、商業的に入手可能であるか、あるいはオメガハロアルカン酸およびリチウムアセチリドから合成されうる〔W．J．DeJarlais，E．A．Emken，Synthetic Commun．６５３（１９８０）；J．Cossy，J．P．Pete，Tetrahedron Lett．５７３（１９８６）〕。（シアノフェニル）アルケン酸単位（Ａ＝アルケニル）の調製のための別法は、シアノベンズアルデヒドおよびオメガ置換（カルボキシアルキル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを２つの反応成分とし、標準的Wittig反応〔B．E．Re itz，Chem．Rev．８６３−９２７（１９８９）〕を使用して採用されうる〔関連する条件については：J．Am．Chem．Soc．３９７（１９７０）；前出文献６８３１および７１８５（１９７３）参照〕。置換基、Ｚ＝ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシは、ベンゾニトリルの段階のＡ＝アルキルの場合に（例えばスキームＦの化合物４）、環をハロゲン化するための臭素、ヨウ素、または塩素を使用して（スキームＤ）導入されうる。アルキル基は、低温度リチウムハロゲン交換および引き続く適当なアルデヒドを用いるクェンチングにより導入されうる〔W．E．Parham，C．K.Brads her，Acct．Chem．Res．３００（１９８２）〕。得られるアルコールは、スキームＤに示されるように水素添加分解によりＺ＝アルキルに変換されうる〔Reduct ions in Organic Chemistry(M．Hudlicky編集）、John Wiley ＆Sons、New Yor k，１９８４〕。置換基、Ｚ＝ヒドロキシまたはアルコキシは、低温度リチウムハロゲン交換および引き続く親電子性のビス（トリメチルシリル）パーオキシドを用いるクェンチングにより導入され〔（ＴＭＳＯ）₂−スキームＤ、M．addeiおよびA．Ricci ，Synthesis ６３３−６３５（１９８６）〕、これはシリルエーテルを与える。該シリルエーテルは、塩酸を用いた処理によってＺ＝ＯＨに変換される〔M．T addeiおよびA．Ricciの前出文献〕。Ｚ＝ＯＲは、Ｚ＝ＯＨである誘導体を弱塩基（Ｋ₂ＣＯ₃）および適当なハロゲン化アルキルにより処理して形成され得〔Ｒ８−Ｈａｌ、２当量：C．F．H．AllenおよびJ．W．Gates，Jr．Organic Synthes esColl．Vol．３，１４０（１９５５）参照〕、これはエステルも形成するであろう。該エステルは、該エーテルと１当量の水酸化ナトリウムの存在下で選択的に分解されうる（スキームＤ）。Ｒ₂＝アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである化合物は、適当な第２アミンと購入可能であるかまたはMichael反応により容易に合成されうるアスパラギン酸〔Advanced Organic Chemistry(J．Ma rch編）、John Wiley ＆ Sons，New York，１９８５〕との縮合、第１アミンとt ert −ブチルアクリレートとの縮合または適当な第１アミンとアルデヒドを用いる還元的アミノ化〔Reductions in Organic Chemistry(M.Hudlicky編）John Wiley ＆ Sons，New York，１９８４〕により調製され得る。Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄を含むアミノ酸は、商業的に入手可能であるか、あるいはスキームＥに例示されるように入手可能なアルデヒドから容易に合成される。Wi ttig反応を使用するアルデヒドのホモロゲーション〔B．E．MarynoffおよびA．B ．Reitz，Chem．Rev．８６３−９２７（１９８９）〕および引き続くStreckerのアミノ酸合成〔Principles of Organic Synthesis（R．0．C．Norman編）John W iley ＆ Sons，New York，１９７８〕は、スキームＥに例示されるようにアミノ酸を与える。Ｒ₄＝アルキルカルボキシルである化合物は、Arndt−Eistert反応を使用して、商業的に入手可能なアミノ酸のホモロゲーションにより〔MeirおよびZeller， Angw．Chem．Int．Ed．Eng．３２−４３（１９７５）；M．Rodriguezら、Tetrah edron Lett．５１５３（１９９０）；W．J．Greenlee，J．Med．Chem．４３４（１９８５）およびそれらの内の参考文献〕、またはホモロゲートアミノ酸の既知の合成の使用により〔例えば、フェニルアラニンは、マロン酸陰イオンのフェニルアラニンから得られる活性化アジリジンへの付加によりホモロゲートされる −Tseng，C．C.,Terashima，S．およびYamada，S．I．Chem．Pharm．Bull.２９ −４０（１９７７）〕、調製され得る。抗血小板剤１０Ｎ−〔Ｎ−〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの特定の合成は、スキームＦに示される。スキームＦに示される化合物番号は、例１および２の化合物番号に対応する。例３は、示される特定の変更をもって例１および２の方法を使用し、スキームＡに記述される一般的方法にて調製された。上述される式の血小板疑集阻害剤、誘導体および中間体の考えられる均等物は、種々のＲ基の１種以上が、ここに定義される置換基の単純な変更、例えばＲが示されるものよりも高級アルキル基である場合等、同様な一般的性質を有する化合物を包含するものである。更に、置換基が水素であり得る場合に、全体としての活性および／または合成方法が影響されない限り、その位置には水素以外の置換基、例えば炭化水素基またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ等が導入されうる。上述した化学反応は、本発明の化合物の調製について、それらの最も広い応用に関して一般的に開示されている。場合によっては、反応が開示される範囲内の各化合物について記述されるようには適用されない場合もあり得る。このようなことが起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。そのような場合の全てにおいて、いずれの反応も、例えば干渉する基の適切な保護により、または別の慣用の試薬への変更により、または反応条件等の通常の修飾により、あるいはここに記述される別の反応もしくは他の慣用の反応により、当業者に周知の慣用の修飾によって成功裏に達成されうる。以下の例は、本発明の例示を提供するものであって、その範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の化合物の調製のために、下記の調製方法の条件および工程の既知の変更が使用可能であることを容易に理解するであろう。例１Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルの調製セクションＡ．５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンテン酸（３）テトラブチルアンモニウムクロライド（水和物、１７．８ｇ）を、ベンゼンと共沸させることにより乾燥させた（Dean−Stark装置を備えた２５０mLの丸底フラスコ）。ベンゼンを減圧下で除去して無水テトラブチルアンモニウムクロライド（１７．０ｇ、６１．２mmol）を得た。このフラスコにアルゴン下でトリフェニルホスフィン（８２０mg、３．１３mmol）、酢酸パラジウム（７０３mg、３．１３mmol）、４−ブロモベンゾニトリル（１６．９ｇ、９２．８mmol）および１００mLの脱気した無水ジメチルホルムアミド（アルゴンを１０分間バブリングして脱気し、モレキュラーシーブにて乾燥させた）を加えた。次いで４−ペンテン酸（６．２７ｇ、６２．６mmol）および脱気した無水ＤＭＦ（３５mL）を、急速に撹拌される反応混合物に２３℃にて添加した。２３℃にて２１時間後、反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（３％、４００mL）にゆっくり注入し、酢酸エチル（５００mL）にて抽出した。水性層を脱色用炭素にて処理し、濾過した。次いで水性層を１０％ＨＣｌにてpH２に酸性化し、これにより白色固体を得た（６．８２ｇ、５４％）：m．p．１５０−１６７℃。上記の工程は、（３）をなんらの困難も伴わずに次の工程に乗せるために充分な純度をもって与えた。分析用試料は、試料をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メチレンクロライド：酢酸、１：４：０．０５）および酢酸エチルからの再結晶（２回）による更なる精製にかけることにより得た：mp１５４−１５６℃ 元素分析、Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₂について理論値：Ｃ、７１．６３；Ｈ、５．５１；Ｎ、６．９６、実験値：Ｃ、７１．５０：Ｈ、５．５４；Ｎ、６．８０。セクションＢ５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸（４）９０mLのメタノール中の１．４７ｇ（７．３２mmol）の（３）の溶液を２００ mgの５％Ｐｄ／ＣａＣＯ3にて、５psiの水素下で１．２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で留去した後、残渣をエーテル、および引き続いてヘキサンにてトリチュレートし、白色固体を得た：mp１０１−１０２℃。元素分析、Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₂について理論値：Ｃ、７０．９２；Ｈ、６．４５：Ｎ、６．８９、実験値：Ｃ、７０．７１；Ｈ、６．５６；Ｎ、６．８７。セクションＣＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−（４−シアノフェニル）ブチル〕アミノ〕カルボニル〕− Ｌ−α−アスパルチル（Ｏ−メチル）〕−Ｌ−フェニルアラニン５−（４−シアノフェニル）ペンタン酸（１．０１ｇ、５mmol）をＤＭＦ（３０ml）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．４ml；６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ml；１０mmol）を撹拌しつつゆっくり添加し、該溶液を９０℃まで加熱した。１時間後、追加のジフェニルホスホリルアジド（０．２５ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml ）を添加し、反応をＨＰＬＣ上で５−（４−シアノフェニル）ペンタン酸が消失するまで継続した。該溶液を冷却し、ＤＭＦ（１０ml）に溶解した。Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（１．７６ｇ；６mmol）を添加した。該混合物を室温にて更に３時間撹拌し、ロータリーエバポレータにて乾燥させて粗製の７を得た。該油状残渣を更に精製することなく使用した。（ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９５）。セクションＤＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−（４−シアノフェニル）ブチル〕アミノ〕カルボニル〕 −Ｌ−α−アスパルチル（Ｏ−メチル）〕−Ｌ−フェニルアラニンを、氷浴中にてＨＣｌガス／エタノール（１００ml）で１時間処理した。次いで、該反応混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒をエバポレータで除去し、残渣をエタノール（５０ml）に溶解した。塩化アンモニウム（０．５ｇ）および水酸化アンモニウム（１０mlのＨ₂Ｏ中に３ml）を激しく撹拌しつつ添加した。該反応混合物を緩和な条件で一夜還流させ、エバポレータで乾燥させた。残渣を上述したのと同様にＨＰＬＣカラムにて精製した。１０−４０％のアセトニトリル／水／０．５％ＴＦＡの線形勾配を３０分間、および４０−６０％のアセトニトリル／水／０．５％ＴＦＡの線形勾配を５分間使用した。所望のピークを回収し、凍結乾燥して１００mgの９を白色固体として得た（ＦＡＢ−ＭＳ；ＭＨ＋＝５５４）。例２Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンＮ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステル９（１００ｍｇ；１．８mmol）、メタノール（２５ml）および１ＮＬｉＯＨ（２５ｍ）を２時間撹拌した。次いでメタノールをロータリーエバポレータにて除去した。残渣を２０％酢酸に溶解し、ＨＰＬＣにて精製した。１０−４０％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を３０分間で使用した。所望のピークを回収し、凍結乾燥して１０を白色固体として得た（６０mg）。高速原子分解質量分光測定（ＭＨ＋）４９８元素分析Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆＋ＣＦ₃ＣＯ₂ＨおよびＨ₂Ｏについての理論値：Ｃ、５１．５１；Ｈ、５．４０；Ｎ、１１．１２。実験値：Ｃ、５１．４０；Ｈ、４．８４；Ｎ、１０．９８。例３Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファン標記の化合物を下記の置換をもって例１の方法にて調製した：セクションＣにおいてＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをＬ−α−アスパルチル− Ｌ−トリプトファンに置き換えた。高速原子分解質量分光測定（ＭＨ＋）＝５３７例４４−（ｐ−シアノフェニル）ブチルアミンの調製オキサリルクロライド（４３．０mL、０．４９２mol）を、１００mLの１，２ −ジクロロエタン中の５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸の懸濁物に、窒素雰囲気下で２３℃にて滴々添加した。５分後に、５０mLのＤＭＦを添加した。３０分後に、該反応物を減圧下で濃縮した。残渣を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５０mL）に溶解した。アジドトリメチルシラン（１４．６mL、０．１１０mL）を２３℃にて滴々添加した。５分後に、該反応物を、１時間、還流を達成するまで加温した。該反応物を１０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（２０mL）を１分間で添加した。冷却浴を取り除き、撹拌を１５分間継続した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００mL）および水（２００mL）の間で分配した。水性層を１ＮＮａＯＨ（２５０mL）にて塩基性とし、酢酸エチル（２ｘ２００mL）にて抽出した。有機層を水（１００mL）、続いて食塩水（１００mL）にて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチル：メタノール（１５０mL：５mL）にて希釈し、ジオキサン中の無水ＨＣｌ（６．９Ｎ）により０℃にて処理した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル、次いでエーテルにて洗浄した。固体を乾燥させ（大気圧；５５℃）、１４．３ｇを得た：mp１５５−１６０℃ 。元素分析Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌについての理論値：Ｃ、６２．７０；Ｈ、７．１８；Ｎ、１３．３０。実験値：Ｃ、６２．７６；Ｈ、７．３５；Ｎ、１３．３４。例５４−〔４−シアノフェニル〕ブチルイソシアネートの調製アミン塩酸塩５（１．００ｇ、４．７４mmol）、トリホスゲン（０．４６９ｇ、１．５８mmol）、トリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６mmol）およびジオキサン（２０mL）の溶液を、アルゴン雰囲気下で７０℃に２時間加温した。２３℃ に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（８０mL）にて希釈し、濾過し、フード内にて窒素気流で濃縮し、中間体イソシアネートを得た。例６５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチン酸テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４０mg、０．２ mmol）の添加に先行して、４−ペンチン酸（２．ｌ５ｇ、２２mmol）、４−ブロモベンゾニトリル（３．６４ｇ、２０mmol）およびピペリジン（４０mL）の溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した。反応バイアルを封止し、８０℃にて１．５時間加熱した。２３℃に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００mL）にて希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００mL ）にて希釈し、５％ＨＣｌ（２ｘ１００mL）にて洗浄し、水（１ｘ１００mL）にて洗浄し、次いで３％炭酸ナトリウム（２ｘ２００mL）にて抽出した。該塩基性水性層を脱色用炭素にて処理し、濾過し、pH＝２に酸性化した。得られた固体を濾過し、水にて洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル：メチレンクロライド：酢酸、１：９：０．００５）および分画再結晶（メチレンクロライド−エーテル）により精製し、５−（ｐ−シアノフェニル）− ４−ペンチン酸を白色固体として得た：mp１４９−１５２℃。元素分析Ｃ₁₂Ｈ₉ＮＯ₂についての理論値：Ｃ、７２．３５；Ｈ、４．５５；Ｎ、７．０３。実験値：Ｃ、７２．０５：Ｈ、４．５７；Ｎ、６．９４。例７Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ブチニル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製標記の化合物を下記の置換をもって例１の方法にて調製した：例１のセクションＣにおいて５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸を５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチン酸に置き換えた。生成物を例１の条件を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して標記の化合物を得た。生成物は、ＣＮＭＲおよび化学種イオン化質量分光測定によって証明された。例８Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ブテニル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製標記の化合物を例１の方法に従い、但し還元工程（セクションＢ）を省略して調製した。生成物を例１の条件を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して標記の化合物を得た。生成物は、ＣＮＭＲおよび化学種イオン化質量分光測定によって証明された。例９３Ｓ β−〔〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボキシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オキソ酪酸の調製標記の化合物は、例１のセクションＣにおいてアスパルテームを３Ｓ−Ａ味の −４−〔（２−カルボキシエチル）（ｐ−メチルプロピル）アミノ〕−４−オキソ酪酸に置き換えて例１の方法にて調製され得る。生成物を例１の条件を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して標記の化合物を得た。生成物は、ＣＮＭＲおよび化学種イオン化質量分光測定によって証明された。例１０Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの調製標記の化合物は、例１のセクションＣにおいてアスパルテームをＬ−α−アスパルチルＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンに置き換えて調製され得る。生成物を例１の条件を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して標記の化合物を得た。生成物は、ＣＮＭＲおよび化学種イオン化質量分光測定によって証明された。例１１の調製標記の化合物は、例１のセクションＣにおいてアスパルテームをＲ−３〔〔カルボキシル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニルペンタン酸に置き換えて調製され得る。生成物を例１の条件を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して標記の化合物を得た。生成物は、ＣＮＭＲおよび化学種イオン化質量分光測定によって証明された。本発明の化合物の血小板−結合阻害活性は、下記のアッセイによって示されうる。ＰＲＰでのインビトロ血小板凝集健常な雄または雌のイヌを採血の８時間前から絶食させ、次いで３０mlの全血を蝶針および３mLの０．１２９Ｍ緩衝クエン酸ナトリウム（３．８％）を入れた３０ccのプラスチックシリンジを用いて集めた。シリンジを注意深く回転させて血液がクエン酸塩と混合するように引いた。血小板−富有血漿（ＰＲＰ）は、９７５ｘｇにて３．１７分間、室温で遠心分離し、遠心機が制動することなしに停止するまで、惰力で回転させておくことにより調製された。ＰＲＰをプラスチックピペットにより血液から採りだし、室温に保たれたプラスチック栓付きの５０ml コーニング円錐状滅菌遠心管に入れた。血小板−欠乏血漿（ＰＰＰ）は、残った血液を２０００ｘｇにて１５分間、室温で遠心分離し、遠心機が制動することなしに停止するまで、惰力で回転させておくことにより調製された。ＰＲＰを、ml あたり２−３ｘ１０⁸の血小板計数となるようにＰＰＰを用いて調整した。４００μｌのＰＲＰ調製物および５０μｌの試験化合物または食塩水を、BioData凝集測定装置（BioData、Horsham、ＰＡ）にて３７℃で１分間プレインキュベートした。５０μｌのアデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）（５０μｍの最終濃度）をキュベットに加え、凝集を１分間監視した。いずれの化合物も２個１組で試験した。結果は以下のように計算される：対照の百分率＝〔（化合物の場合の最大ＯＤ−初期ＯＤ）／（食塩対照の場合の最大ＯＤ−初期ＯＤ）〕ｘ１００％阻害＝１００−（対照の百分率）例２および３の化合物のアッセイ結果およびそれらの阻害濃度中央値（ＩＣ₅₀ ）を、表Ｉに記録してある。ＩＣ₅₀は（化合物が５０％阻害を示す場合には）、投与応答曲線の線形回帰により計算された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月１５日【補正内容】１３．式：式中、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルおよび２〜６個の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アラルキルおよびアルカノイルオキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃は、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換される、アルキル、インドリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ベンゾフラニルおよびフラニルからなる群から選択され；Ｒ₄は、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、により表される化合物またはその医薬的に許容される塩の、血小板凝集阻害のための哺乳動物治療用医薬調製のための使用。１４．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるインドリルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１３項に記載の使用。１５．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファンである請求の範囲第１４項に記載の使用。１６．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるフェニルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１３項に記載の使用。１７．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルである請求の範囲第１６項に記載の使用。１８．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第１６項に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 275/18 9451−4Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ツヨング，フォエシオングアメリカ合衆国 63021 イリノイ州マンチェスター，シュガーヒルドライブ 875

Claims

【特許請求の範囲】１．式：式中、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルおよび２〜６個の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アラルキルおよびアルカノイルオキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃は、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノアジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換される、アルキル、インドリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ベンゾフラニルおよびフラニルからなる群から選択され；Ｒ₄は、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、により表される化合物群、またはその医薬的に許容される塩。２．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるインドリルであり；Ｒ₄、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファンである請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノアジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるフェニルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。５．Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルである請求の範囲第４項に記載の化合物。６．Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第４項に記載の化合物。７．式：式中、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルおよび２〜６個の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アラルキルおよびアルカノイルオキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃は、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換される、アルキル、インドリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ベンゾフラニルおよびフラニルからなる群から選択され；Ｒ₄は、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、により表される化合物、および医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。８．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるインドリルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。９．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファンである請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。１０．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノアジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるフェニルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。１１．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルである請求の範囲第１０項に記載の医薬組成物。１２．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第１０項に記載の医薬組成物。１３．治療的に有効量の、式：式中、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシおよび１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルおよび２〜６個の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アラルキルおよびアルカノイルオキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃は、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換される、アルキル、インドリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ベンゾフラニルおよびフラニルからなる群から選択され；Ｒ₄は、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、により表される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、血小板凝集阻害のための咄乳動物の治療方法。１４．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるインドリルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１３項に記載の方法。１５．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−トリプトファンである請求の範囲第１４項に記載の方法。１６．Ｚが、水素であり；Ａが、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ₁が、水素および１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；Ｒ₂が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、および場合によりヒドロキシまたはメトキシにより置換されるアラルキルからなる群から選択され；Ｒ₃が、場合により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウリレン、アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、およびアミノからなる群から選択される基によって置換されるフェニルであり；Ｒ₄が、Ｈ、−ＣＯＯＲ₅および−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ₅からなる群から選択され；ここにおいてｍは、１〜６の整数であり；ならびにＲ₅が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、を有する請求の範囲第１３項に記載の方法。１７．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン，ジエチルエステルである請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．該化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔〔〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第１６項に記載の方法。