JPS595153A - ２−アミノ−２−アリ−ル−アセトニトリルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ 〔式中，Ｒ及びＲＩは独立に水素、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ（Ｃ，、Ｃ，）アルキル．（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃ．〜Ｃ６　）アルキル，２−フリル．２−チェ
ニル，４−ビリソル．１−ピロリヅニル，１ービペリジ
ニル、４−モルフオリニル．１−ピペラジニル，４−メ
チル−１−ビペラジニル．４−フエニルピペラジニル，
或いは随時１〜３個の（Ｃ１−Ｊ，）アルキル及び（Ｃ
αＣ４　）アルコキシから独立に選択される置換基でｒ
一一換されたフェニルを表わす刀・、或いはＲ及びＲＩ
は独立に７エニル基が未置換でも，上述と同じ１叡；ｌ
Ｖ　ｍＶで直換されていてもよいフェニル（ＣＩ−Ｃ，
）アルキル又ｔまフェニル（Ｃ１０，）アルコキシを衣
わず〕 の２−アミノー２−アリールアセトニトリルの製造法に
関する。

上式においで，（ＣＰら　）アルキルは炭素数１〜６の
直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えはメチル，エチ
ル．１−プロビル、２−プロビル。

１−メチル、２−メチル、１−（２−メチル）グロピル
、２−（２−’メチル）プロピル、ペンチルなどである
。本発明の記述にあ・いて用いる如きくＣ（−Ｃ，）ア
ルコキシは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基
１例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プ
ロポキシ、ｌ−ブトキシ、２−ブトキシ、１−（２−メ
チルプロポキシ）などに関し、また「ハロゲン」又は「
ハロ」は燻索、臭素又はヨウ系から選択されるハロゲン
原子に関するものである。

本９６明の方法の概自は次の辿りである冨スキーム璽 （上記方程式は簡単に例示しただけであり１モル当創を
含む方程式を示すも、のとして見做すべきでない）。

弐ｎのアリールアルデヒド誘導体を場参中及びアンモニ
アのイを在下にクロロホルムと反応させて２−アミノ−
２−アリールアセトニトリル誘導体を製造する。

２−アミノ−２−アリールアセトニトリルは主にニトリ
ル官能基の他の官能基例えはカルボキシ又はカルボン醒
アミド、エステル、ハライドなどへの転換を含む棟々の
化学反応の中間体として公知であり、後者の化合物は公
知の技術によって前者から得ることができる。ニトリル
’ｆｊｒ　１４’ａ基の反応性は都実技術的に公知であ
る。

２−アミノ−２−アリールアセトニトリルの製造法は多
くが公知である。一般にそれらはアリールアルデヒドと
シアニドとの反応に基づく直接的（参照Ｂｓ１ｔ８ｔｎ
ｉｎ　１４　、４６２１　Ｒ，ＢｒＲ８１０１１ｈＪ、
　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　、　８０　、５９９１　（１９５８
）　ｌ及びノｌｉｓｇｎｂｓｒｍ、、　　Ｏｒｇ、　　
　Ｐｒｇｐ　　　Ｐｒｏｃ、　　Ｉｎｔ、　　、　　９
　　ｎ１４９（１９７６））或いは対応するメタンスル
ボネートを１ＪＩ！！令した後の間接的（参照米国特許
第３、３１３．６８３号及びＮＬ特特許第第７３１１０
１２号）反応が特色である。この反応におけるシアン化
水素の使用は世１えばＬｉｃｈｔｓｎｂｇｒｇｎｒ、Ｂ
ｑｔｌｌ。

ＳａＣｏＣｈｉｍ、ｆｒ’ｒａｎｃｇ、　　１　１　８
　４　　（１９Ｂ　　６　　）にＩｊ己述されている。

しかしながら、すべてのこれらの従来の方法は、時に工
業旧規模での生産におけるように、刀・なりの倉のシア
ニド物質ヲ用いて場付、　１（印刷な取υ扱い注意と密
閉式装置とを必要とする尚４注のために取り扱いが非常
に危険ｆｘ物質であるシアニドを使用する（参照１例え
ばＮ。

Ｉｒｗｉｎｇ　　Ｓａｘ著−”Ｄａｎｇｓｒｏｕｓ　　
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　　ｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ　
Ｍａｔｇｒｉａ、ｌｓ”Ｈ６４９貞、Ｒｎ１ｎｈｏｌｄ
Ｐｕｂｌｉｓんｉｎｇ　にｏ、　、　Ｎｇｗ　Ｙｏｒｋ
、　第２版）。これに対し１本方法はシアニドを山部吻
ｊ４ｊとして使用する必要がなく、従って大規模生産に
幻して従来法よシも適当である。

上述したように（参照、スキームＩ）、弐璽のアリール
アルデヒドを塩基性条件下にモル過剋Ｉ−０のクロロホ
ルム及びアンモニアと反応させる。

上述の塩基性条件を与えうる塩基性試楽の代表的な例は
水性アルカリ金属及びアルカリ土類金椙水敞化物例えは
水酸化ナトリウム又はカリウム。

或いは水酸化アンモニウム、アルカリ金柄炭酸塩など及
びこれらの混信Ｉ吻である。反応は不活性な有機溶媒、
即ち反応過程金好ましからぬように妨害しない、更に水
と混和しない仁とが特色である有機溶媒中で行なうこと
ができる。

本発明の好適な具体例は、）７７＋）刺１往のクロロホ
ルムを反応物並びに反応俗界として使用する。

本発明の好適な具体例によれは、本方法はアンモニアを
過圧で用いるために、密閉式反応器例えばＰａｒｒ反応
器又はオートクレーブ中で行なわれる。

史なる好適な具体例によれば、反応はアンモニアの過圧
下Ｋ及び水性アンモニアを塩基性試桑として用いて行な
われる。

他の好適な具体９！１は、座温において４〜ｌＯ気圧の
過圧を与えうるモル過剰加で気体アンモニアを１更用す
ることである。

反応温度は他の反応因子例えば反応物の調度及び適用す
る過圧に依存する。一般にそ１Ｌは５０〜１２０℃、好
吐しくけ６０〜１１０℃である。

反応時間は反応条件に依存して広軸間に裳えることがで
きる。しかしながら一般に反応は２〜８時間又はそれ以
上の時間で完結する。いずれにしても、熟練した技術者
は１例えば反応混合物から試料を異なる時間で採取し、
　ｆｌｌＵクロマトグラフ。

イーで最終生成物の分析を行なうことにより１選択しｌ
ヒ条件下における適当な反応時間を選択することができ
る。

最終生成物の回収は、常法により、　ｆ！ｌえば溶媒で
の抽出、自流抽出、溶媒での沈澱、クロマトグラフィー
法などによシ行なわれる。この生成物け溶媒からの結晶
化、液−液クロマトグラフイー又は他のクロマトグラフ
ィー法のよりなｌ！ｆ辿の方法を用いることによって更
に精製することができる。

本発明によれは、最終生成物、即ち式２のα−アミノ−
アセトニトリルが特性的に著るしく親油性であって、そ
れがクロロホルムに或いは反応溶媒として用いる有機１
咎媒（存仕する場合）に容易に溶解するときに、最良の
結果が達成される。そのような場合には、反応生成物で
ある弐■の化合物が塩基性水性反応混−＠−物からクロ
ロホルム又は有磯浴媒によって抽出され、従って該生成
物と反応生成物の加水分解に好都合な反応条件である該
瑚基性混合物との長期に亘る接触が赴けられる。

それ故１本電明に従って製造できるアミノーアリール一
二）　ＩＪルの主なＩｆｒ徴はその親油性特性である。

即ちその水／油分配係数は油相により好塘回業者は出虻
アルデヒドの親油性を見て最終化合物１の親、油性を予
測し、そして本発明の方法を行なうための、１ｉｊｌｌ
当な出発物質及び最Ａな反応条件を選択することができ
る。

他の好適な具体し１１によれば、クロロホルムを反応物
並びに溶媒として用いることにより、即ち他の有＋；ｉ
浴媒を冷加しないで反応を行なう場嶺、壱１汲相分分子
Ｆｉｆｔ　シー及びこれを厳重水浴液で抽出することに
よってＨｆ望の２−アミノ−２−アリ−ルーアセトニ）
　ＩＪルが容易に回収婆れる。水性堪能の固相は非常に
効果的であることがわかっているけれど、いずれかの鍍
性水溶欣、特に鉱酸水虐液も適当に１史用することがで
きる。次いで酸性層をｒし和し、適当な有機溶媒で抽出
する。該溶媒の代表的な例はハロ（Ｃ，−Ｇ’、）アル
カン例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、ジブロムエクン匁どである。抽出前の水性相のｐｌ
ｌは好ましくは７．２〜Ｂである。肩機両分を集め、蓼
、圧下に小′４鼠まで′ａ縮し、所望の生成物を沈誠さ
せる。次いで回収した粗生成物を公知のクロマトグラフ
ィー法により或いは溶解及び続く非溶媒での洗絨により
精製する。

本発明の方法で製造しうる好適な化合物Ｔ！Ｔ、は、ノ
＜１が水素を表わし且つＲが水素を：除く上述の意味を
有する化合物をよむ。

他の好適な化合物群はｉｔが水素であり且つＪシ１カメ
トキシ又はペンヅロキシである式！の化合物を含む。

本発明の方法で製造しうるものの中で好適な化付物は、
２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセトニト
リルである。

本発明の方法で得られる生成物の主な用途は。

条理枯性１１グＩ質の合成における中間体としてである
。

し１１えはそれらは対応するカルボン酸誘導体に転換で
き、６−アミノペニシラン酸又は７−アミツセフアロス
ボラン威と反応させて、そのまま又は更に転換して欧州
することのできる半合成抗生物質とすることができる。

一般に上記用途では、最終１ヒ片物の対掌体の一方だけ
が望ましい条理活性をもつでいるから１本発明の方法で
得られる２−アミノ−２−アリールアセトニトリルの２
つの対掌体の一方たりが必快である。この場合には、化
合訪ｌｆ更に転化する前に２つのヌｌ掌体、即ちアミノ
アリールニトリルを分割することが望ましい。分離工程
は公知の技術（参１ｉ、”Ｂａ５ｉｃ　ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓｏｆ　ｏｒｇαｎｉｏ　　ｃｈｎｍｉｓｔｒｙ″
、　Ｊ、　ノビｏｂｒ、ｒｔｓ　　ａｎｄＣｏＣａｓｎ
ｒｉｏ、　Ｗ、　Ｔ、　Ｂｔｔｎｊａｍｉｎ、　Ｉｎｃ
、　、Ｎ、　Ｙ。

１９６４年、４９７貞、Ｏ″Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒｇ
ａｎｉｃｏｈｓｔｎｉｓｔｒｙ　　ｒｇａｃｔｉｏｎ　
　ｍｓｃ　んａｎｉｓｍ、　　ａｎｄ　　ｓｔｒｕｃ−
ｔｒｂｒｇ”　、　ＪｌＭａｒｃｈ、　ＭｃＧｒａｗ−
Ｈｉｌｌ、　１９６８　＊９２貞、ｇ　　”Ｓｔｇｒｇ
ｏｃｈｓｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆＯｒｇａｎｉｃｃｏｍ、
ｐｏｕｎｄｓ”　Ｅ、ムＥｌｉｇｌ、　ＭｃＧｒａｗ−
１１ｉ１１゜１９６２．４７〜８５貞）、更に符に米国
肋許第４、０７２．６９８号に記述されている如きラセ
ミ体アミノニトリルを分離するための技術に従って行な
うことができる。

後になってではなくて、この段階で対７体を分離する主
な利点の１つは、捨てる対掌体が容易に加水分解できて
出発のアルデヒドを与え、これが順次本うも明の方法で
再使用できるということである。この加水分解は塩基中
で行なわれる。反応温度は一般に室温であるが、少くと
も反応の開始時には確かに低い温度が好適である。−１
ｅｔに両温は材製がない。ラセミ体温合物の分離を後段
で行なう場合（参照、ＫａｎｇＩｃｏら、　　”Ｓｙｎ
ｔｈｇｔｉｃｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｕｔｉｌ
ｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ−４３〜
４７　ｊｉ％Ｊｏｈｎ　ＷｉＬｇｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ
、　Ｎ、　Ｙ。

１９７２）には、この非常に簡便な回収技術が適用でき
ない。捨てる対掌体はエピメル化によって１ツ［望のも
のに変換することもできる（参照、米国９予許第４，０
７λ６９８号）。

次の実施例に本発明を史に良く説明するが１本発明の全
Ｉ配囲にいずれ刀・の匍」１沢を蛛するものと見做すべ
きでない。

実施例１ Ｌ巳せ□−シル ４−メトキシベンズアルデヒド（４，９１０，０３モル
）、クロロホルム（５０ｖａｔ、　；　ｇ、　６２モル
）％３２％水性アンモニア（５０ｍｅ　；　０．８３モ
ル）。

及び水＃Ｉダ化ナナトリウム　１．２９　＆　Ｉ　Ｏ，
０３モル）の混＠物ｉ１１のボンベに装、側した。この
反応容器を閉じ、室温下に気体ＮＨ８で３αｔｍまで加
圧した。反応温度を撹拌しなから１００°Ｃまで上昇さ
せ、この温Ｋに２時間・保った。次いでボンベを冷却し
、過剰の気体アンモニア牙放出させ、反応混合物を分液
ｒ斗に入れた。市哉層を分離し、墳瞭で抽出した。併せ
た酸抽出物を水性炭ば水素ナトリウムでｐ　ｉｉ　７．
　ｓ　ＬｉＣ調節し、塩化メチレンで抽出した。壱機庸
を乾燥し、温媒を板圧下に蒸兆させ、表題の粗生成物を
得た（２．４．９）。分析結果ｔま文献のそれと一致し
た。

実施例２Ｉ 水性ｊ：ＩＡ　Ｗで抽出陵のクロロホルム嫡（参照、実
施ｙ１１１）を硫罠ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃：
（ｌｂｉして１分析により４−メトキシベンズアルデヒ
ドとわかる残液を得た（１．Ｂ３１り。この生成物を・
、シリカｒルヲ牧漸剤として及びヘキサン／エチルエー
テルの混合物を割付を増加させつつυ化出削として用い
るカラムクロマトグラフィーで更に精製した。

実施例 メタノール中Ｌ　（＋）　？＄１石毅（６，３，Ｐ　Ｉ
　０．０４２モル）及びアセトン（２，６５，９１０，
０４２モル）の浴液に、ベンセフ２０ｍ１中実施例１で
得た生成物（６，９１０，０３７モル）を屋紫雰囲気下
に４０℃で海加した。４０℃で２時間後、混住物を冷却
し。

一過してＤ−（−）−２−アミノ−２−（４−メトキシ
フェニル）アセトニトリル−水Ｓｊ　−Ｌ（＋）ｆｉ石
徴？−得た。次いでこれを塩基で中和し、対応する遊１
々［Ｆの塩基′（ｒ−得た。

実施例４ メタノール（２０ｍ）中Ｌ（−Ｆ）陶石ｒ投（５，５Ａ
ｌ藁０、０３７モル）の溶液に、実施例１に記述した如
く得たラセミ体２−アミノ−２−（４−メトキシフェニ
ル）アセトニトリル（６，９１０，０３７モル）の溶液
を添加した。この混合物を攪拌し、杓・１５分後に沈澱
が生成した。攪拌を４０℃で１時間継続し１次いで混合
物を冷却した。沈疲を一過によって集め、メタノールで
洗浄し１ｗｃ圧下に乾燥した。得られたＺ）（−）−２
−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセトニトリ
ルのＬ　（＋）　６石徽塩を塩基で中和して対応する遊
離の頃基に転化した。

実施例５ ラセミ体温・汀Ｉ吻の分割で得たＺ、−２−アミノ−２
−（４−メトキシフェニル）アセトニトリルを水性水ｒ
ｖ化す）　ＩＪウムにｍｍした。過当な攪拌後。

４−メトキシベンズアルデヒドを得た。この生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで象に精製し或いはそのま＼で
実施例１の工程において使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式！ 〔式中、Ｒ及びＲ１は独立に水素、ヒドロキシ、ヒドロ
   キシ（ｃ、〜ｃ４　）アルキル、（Ｃ１〜ｃ、）アルコ
   キシ、（Ｃ８〜Ｃ０）アルキル、２−フリル、２−チェ
   ニル、４−ビｌＪヅル、１−ビロリヅニル、１−ピペリ
   ジニル、４−モルフオリル、１−ピペラジニル％　４−
   メチル−１−ピペラジニル、４−フェニルピペラジニル
   。 随時１〜３　ｉｐｕの（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル及びＣＣ
   （−Ｃ４）アルコキシから選択される置換基で１虹換さ
   れたフェニルを表わすか、或いはＲ及びＲＩは独立［フ
   ェニル基が上述と同じｔ換基で置換されていでよいフェ
   ニル（Ｃ１〜Ｃ１）アルキルを表わす〕 の２−アミノ−２−アリール−アセトニトリルを製造す
   る方法であって。 α〕式■ 〔式中％Ｒ及びＢ１は上述の通りである〕のアリールア
   ルデヒドを、随時遁当な有機溶媒の存在下、堪基性条件
   下且つ過圧のアンモニアの存在下に、モル過剰蛾の水性
   クロロホルムと反応させｔそして ｂ）常法によシ反応生成物を回収する。 ことを特徴とする該２−アミノ−２−アリール−アセト
   ニトリルの製造法。 λ　過剰ｌ信のクロロホルム金反応試剤並びに溶媒とし
   て用いる特許請求の範囲 ３、塩基性条件が水性アンモニアによる特許請求の胛囲
   弟ｌ項記載の方法。 ４、水性アルカリ４！ｔＩＡ又はアルカリ土類金属水阪
   化物或いは水性アルカリ金属炭酸塩を用いて塩基性条汗
   とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、　アンモニアの初期の過圧が基塩において２〜１０
   気圧であるｑケ許ＭＮ求の軸間εに１項記戦の方法。 ６、　反応混合物を５０〜１　２　０　’Ｃに〃ｌＰｔ
   ｐｓする時的・Ｉ＋ｉｌｔ求の範囲第１項記載の方法。 ７、　クロロホルム層を水性酸で抽出することによって
   反応生成物を回収する特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ８、　クロロホルム層を［ｌＶで〕１０出することによ
   って反応生成物を回収する特許請求のｎ＋（Ｊ．四弟１
   項記載の方法。 ９、抽出された酸水性Ｊ−ｆ　ｐｌｌ　７．　２〜８，
   ０に１４節し．過当な有機溶媒で抽出する特．ｆ！ｒ請
   求の範囲第８項記載の方法。 １０、得られたラセミ体生成物ケその対掌体に分割する
   ｌ１イ許請求の範囲第１項記載の方法。 １　１、　　得られたラセミ体生成物ヲその対掌体に分
   割し，所望しない対掌体を塩基中で加水分石して出発ア
   ルデヒド誘導体にする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 １　２、　　得られたラセミ体誘導体を七の対掌体に分
   割し、所望しない対掌体をエビメル化によってｆｆｔ望
   の対掌体に変える特許請求のａＵ囲弟ｌ項記載の方法。 １３、７＋！’が水素であり且つＲが水系以外の上述の
   基である式！の化付物を製造するための特許請求の範囲
   第１項ｔｌｃ’．載の方法。 、ｌ４．　　ノビ１が水素であり且つＩンがメトキシ又
   はペンソロキシである式！の化合物ｔｌ−製造するため
   の特許請求の範囲５ｉ４１項記載の方法。 １５、　２−アミノー２−（４−メトキシフェニル）ア
   セトニトリルである化合１ｌｊ，７１を製造するための
   Ｌｈ許請求のｎ也囲第ＩＬＩ記載の方法。