JPS5953476A

JPS5953476A - クマリン誘導体

Info

Publication number: JPS5953476A
Application number: JP57164336A
Authority: JP
Inventors: Hajime Fujimura; 一藤村; Tokunosuke Sawada; 沢田　徳之助; Joji Yamahara; 條二山原
Original assignee: Research Institute for Production Development; Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Research Institute for Production Development; Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1982-09-20
Filing date: 1982-09-20
Publication date: 1984-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、蛇床子に含まれている新規なりマリン誘導体
に関するものである。

蛇床子は、古く神農本草経に収載されている生薬であり
、収れん性消炎薬として使用されてきているが、その有
効成分は不明であり、有効性自体も薬理学的には積極的
に証明されていない。

本発明者は、天然物から抗アレルギー作用を有する成分
を取り出すことを目的に数多くの実験をおこなううち、
蛇床子のメタノール抽出エキスが軽微ながらも抗アレル
ギー作用を有するとの知見を得、更に研究の結果、抗ア
レルギー作用を有する成分として下記の、新規なりマリ
ン誘導体に到達した。

本発明は、上式の化合物中、Ｏ）式の化合物に係るもの
である。

蛇床子から本発明の化合物を１１（るためには、蛇床子
にアルコ−／Ｌ／　類を抽出Ｍηνとする常用の抽出処
理を族１〜Ｃ抽出エキスを１４、次いでこの抽出エキス
全薄層クロマトグラフィーを併用しなからカラムクロマ
トグラフィーによって分画して主にクマリン誘導体を含
む分画を得る。

このクマリン誘導体を主として含む分画には、本発明の
化合物である（１）式の化合物の他、前述の（１）式の
化合物と（１）式の化合物やこれら新規化合物に構造的
に類似する既知の、下式（Ｉｖ）の化合物が混在ｌ−で
いるが、引き続き前記クマリン誘導体を主として含む分画を、薄
層クロマトグツフィー（ｒ７併用しなからカラムクロマ
トグブフ・ｆ−によって分画すれば、本発明の化合物と
、（１）式の化合物と（１）式の化合物と、（ＩＶ）式
の化合物とを分取することができる。

尤も、蛇床子中の本発明の化合物を抗アレルギー剤と（
−で利用するにあたっては、本発明の化合物を完全に単
離する必要はなく、む１−ろ、本発明の化合物には、他
に（１）式の化合物や（！Ｉ）式の化合物を混在させて
抗アレルギー剤とする方が、各々即離１−で医薬品とし
て用いるよりも顕著な抗アレルギー作用を発揮させるこ
とができる。従って、蛇床子を原料と１−て抗アレルギ
ー剤を調製するにあたっては、むしろ、クマリン誘導体
以外の不純物の除去に重点をおくことが望ましい。

以下、本発明を、製造例、薬坤試験例、毒性試験例等に
より更に具体的に説明する。

製造例１）　市販の中１〕ｊ１産蛇床子を粗粉末化（７た後、
これを５０％メタノール水溶液で３同温浸し、メタノー
ルエキスを得た。

２）　上記で得たメタノールエキスを水−ｎ−ブタノー
ルとともに摂盪し、ｎ−ブタノール層に移行した成分を
、シリカゲ）ｖを吸落″剤とし、ベンゼン；アセトン５
０：１→５：１を溶出溶媒としてカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ベンゼン；アセトン４：１ｆｆ：展開溶媒
とする薄層クロマトグラフィーで上方に現われるヌボッ
トの成分から順に分画して分画Ｉ（収率４．３％）、分
画璽（収率５２．２％）、分画■（収率４０口％）、分
画■（収率３９．５％）を得た。

３）　上記で１Ｍだ分画１２５．９８１を、シリカゲル
を吸着剤とし、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル４：１→２：
１を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーにかけ、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチ／Ｌ／３：１を展開溶媒とする
薄層クロマｌ−グラフィーで上方に現第１図〜第４図は
、１１１口に（ＩＶ）式の化合物、（Ｉ）式の化合物、
（１）式の化合物、（１）式の化合物のＮＭＲスペクｌ
−／Ｌ／を、第５図〜第８図はＭＡ　Ｓ　（＋スペクト
ル（ＢＡｉ　ＰＥＡＫ　ｉ第５図Ｍ／Ｅ　２４４，０工
ＮＴ　２５．４．４　、第６図Ｍ／Ｅｊ　２［］２．Ｑ
工ＮＴ　７１５．３、第７図”／”　１９０．ＯＩＮＴ
２０４、５　、第８図Ｍ／ＦＪ４ｓ、ｏ工ＮＴ　４２２
．７　）を示す。

薬埋試験例１）遅延型皮膚炎に対する効果体重２（ｌ　９前後のＢＤＦ、糸雄性マウスを１群１１
）匹とし、アレルキー反応惹、起物として塩化ピクリル
を用いて実験をおこなった。すなわち７％塩化ピクリ八
へエタノール溶液を刺毛したマウムの腹部に塗布し、第
１回目の感作をおこない、その後直ちに、蒸留水にとか
した被検薬物を１日２回１＋１日間経口投与した。

被検薬物の投与量は次の通りである。

製造例の２）の分画１　ｉ　　１ｏｎ＃／＆ｑ分画薯＋
　　２　ｓ　ｏｒｎ９／ｋｔｉ分画謹；１０口ｍｌ／ｋ
ｇ分画１ｙ　、　　　２５口ｍ９Ａｑ薬効の判定は、１％塩化ビクリルオリーブ油溶液をマウ
スの両耳にぬり、反応直前及び反応段１２、１８．２４
並びに５６時間後の１％地化ピクリル倹布によって嵩て
起１．ノ′ζ皮Ｍ’（炎の程りりをダイアルシツクネヌ
ゲーシ（ＰＥＡＣＯＫ−Ｇ型、川崎製作所）でｌり定す
ることによりおこなった。

その結果は第９図に示す通りであり、製造例２）の分画
Ｉ（図中１の浮腫曲線）及び分１ＩｌｌＩ（図中２のｉ
”−１’　ｌｉ’Ｘ曲線）に特に効果がみられた。

製造例の２）の分画ｌについては、被検薬物としての投
与量を３５　ｎ　ｒｎ９Ａｑと１〜、上記と同鴎の試験
をおこなったところ、第１（）図の結果を得た。

更に、躬浩例の６）の化合物についても、被検薬物と１
〜での投与ｉｉ１ｏ０ｒｎｇΔｑと【−１上記と同様の
試験をおこなった。比較のため、製造例の２）の分画欝
については、投与量を１ｏｏ　ｒｎ９／ｋｑとし、再び
試験をおこなった。

その結果は、第１１図に示す通りであり、製造例の２）
の分１＋ｌ＋ｉ　ｌ　（図中２の浮腫曲線）及び製造例
の３）の（１）式の化合物（１図中６の浮腫曲線）に特
に効県がみられ、ＢＡＧ例の３）の（Ｉ）式の化合物（
図中７の浮腫曲線）及び（１）式の化合物（図中８の浮
腫曲線）に前者よりも弱いが、明らかな効果が観察され
た。製造例の３）の（ＩＶ）式の化合物（図中５の浮腫
曲線）は効果が殆んど認められなかった。

２）モルモノ）　ＰＣＡ反応に対する効果抗血清の作成
法蓚　牛血清アルデミン（ＢＳＡ）を２チの割合で生理
食塩水にとかし、これにフロイントのコンブリートアジ
エバンドを１：１の割合で十分に乳化混合し、体重３０
０ｇ前後の雄性モルモットをエーテルで軽く麻酔し、前
記乳濁液を前後の足踵計４ケ所に０．１１ｔｌづ！皮下
注射１−た。この注ｎ、１の後、３００回目背部に２ケ
所０．１ｔｌづ＼前述同様抗原ＢＳＡを注射し、２回目
の感作とした。２回目の感作後１４４回目全血を採血ｌ
〜、血清を得、このものを抗ＢＳＡ血清として以下の実
験に使用した。

実験方法　実験前日に電気バリカンで刺毛した体重３０
０　Ｑ　前後のハートレー系雄性モルモットを１群５匹
とし、被検薬物を経口投与後直ちに、背部に前記抗血清
希釈液を０．１　ｔｔｔｔ　Ｍケ所に皮肉注射Ｉ〜た。

注射後３時間目に抗原であるＢＳＡｏ、２％生理食塩水
溶（４１ｎ５ｙｇｔ及びエバンスブルー５チ生理食塩水
溶液０．５ｔｌを混じ、前足静脈より注射する。静脈に
注射後３０分に放血致死させ、背部の皮膚を剥離する。

皮膚に惹起された色素斑の面積により抗アレルギー作用
の程度をプヲニメーターで面積を求め判定した。その結
果を第１表に示１−だ。

第１表第１表から明らかな如く、比較対照薬であるプレドニゾ
ロンに比較しゃ−弱いが、製造例の２）の分＋ｉ！ｊ　
ＩにけＰＣＡ反応抑制効果が明らかに認められた。まだ
小１！浩例の１）のメクノールエキスも有効であった。

急性毒性試験体重１８〜２０１の配糸雄性マウスを１群１５匹として
被検薬物の経口投与後３日間の致死数からＬＤヵを求め
た。その結果は第２寿の通りであった。

第　　２　　表以上の結果から、本発明の化合物である（１）式の化合
物及びこの化合物と他のクマリン誘導体とからなる混合
物である分画（璽）は、１回２００−３００１１１ｆ。

１日２〜３回の服用で、成人のアレルギー治療に有効と
推定される。

以下、更に本発明の化合物の製剤例を挙げる。

（１）式の化合物をバレイショデンプンとよく混合し、
水を加えて練合する。１１１１＃ｌ　Ｘ　Ｉ　Ｍｍの網
目を有するスクリーンで造粒して顆粒状とする。乾燥後
Ａ１６メツシユ（Ｂ、　Ｓ、）の篩で整粒する。次にこ
の顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、打錠機で
ＩＴ３００ｍｇの錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、順ｉ＋′Ｃ（ｆｖ）式の化合物、（
１）式の化合物、（１）式の化合物、（Ｉｎ式の化合物
のＮＭＲスペクトルを、第５〜第８図はＭＡＳＳスペク
トルを示す。第９図〜第１１図は、遅延型皮崩炎（塩化ピクリルによ
る）に苅する試験結果を示すグラフであり、図中の符号
中、１（）は盲検群の浮腫曲線を、λ）は対照群の浮腫
曲線を意味する。またその他の符号は次の通りの意味を
有する。第９図における符号の意味１逼　製造例の２）の分画１　（１００ｍｆＡｇ投与）
の浮腫曲線２；　　　　〃　　分画１　（２ｓｏｒｎｇ
Ａ＋投与）３；　　　　Ｉ　　　分画璽（１１００ｒｎ
／＆ｇ投与）４；　　　　ｌ　　分画ｒｉ　＜　２５ｏ
＃Ａａ与）第１Ｏ図における符号の意味２；　製造＠］の２）の分画１　（３５０暉Δり投与）
の浮腫曲線第１１図における符号の意味２；　製造例の２）の分画ｉ　Ｉ　（１ｏｏｔ＃Ａ＋投
与）ｏ浮ｍ曲ｍ５；　製造例の３）の（ＩＶ）式の化合
物（＃）　　　１６；　　　　　＃　　　　（＋）式の
化合物（＃）　　　＃７ｉ　　　　　＃　　　　（１）
カゴヒ合物（＃）　　　＃８３　　　　　＃　　　　（
１）式の化合物（＃）　　　　＃特許出願人（財）生産開発科学研究所８１．：。　　１９図第１１図

Claims

【特許請求の範囲】０式で表わされるクマリン誘導体。