JPS5953477A - クマリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、蛇床子に含まれている新規なりマリン誘導体
に関するものである。

蛇床子は、古く神農本草経に収載されている生薬であり
、収れん性消炎薬として使用２されてきているが、その
有効成分は不明であり、有効性自体も薬理学的には積極
的に証明されていない。

本発明者は、天然物から抗アレルギー作用を有する成分
を取り出すことを目的に数多くの実験をおこなううち、
蛇床子のメタノール抽出エキスが軽做ながらも抗アレへ
・キー作用を有するとの知見を得、更に研究の結果、抗
アレルギー作用を有する成分として、下記の新規なりマ
リン誘導体に到ＣＨ，−ＣＨ＝　ＣＣＣＪＩ、　）２ 本発明は、上式の化合物中、比較的構造が互いに類似す
る、（１）式の化合物と（１）式の化合物に係るもので
ある。

蛇床子から（１）式の化合物及び（１）式の化合物を得
るだめには、蛇床子にアルコール類を抽出溶媒とする常
用の抽出処理を施して抽出エキスを得、次いでこの抽出
エキスを薄層クロマトグラフィーを併用しなからカラム
クロマトグラフィーによって分画して主にクマリン誘導
体を含む分画を得る。

このクマリン誘導体を主とｌ−で含む分画には、本発明
の化合物である（１）式の化合物、（１）式の化合νす
の他、前述の（１）式の化合物やこれら新規化合物に構
造的に類似する既知の下式（ｆｆ）の化合物が混在して
いるが、 引きＲき前記クマリン誘導体を主として含む分画を、薄
層クロマトグラフィーを併用しなからカラムクロマトグ
ラフィーによって分画すれば本発明の化合物−（員）式
の化合物及び（１式の化合物−と、（Ｉ）式の化合物と
、（ＩＩ’）式の化合物とを分取することかでやきる。

蛇床子中の（員）式の化合物と（１）式の化合物とは、
これらを完全に分離して得るよりも、混合物として得る
方が容易であり、また、本発明の化合物を抗アレルギー
剤の有効成分として用いるに際ｌノＣも、（１）式の化
合物と（１）式の化合物の混合物を用いたからといって
何ら薬理的に不都合は生じない。

従って、蛇床子を原料として本発明の化合物を得、これ
を抗アレルギー剤の有効成分と１−で用いる場合には、
むしろ（１）式の化合物と（１）式の化合物とは分離す
ることなく混合物として得、これを抗アレルギー剤の有
効成分として用いる方が得策である。

その際の有効成分換算での投与量は、前者の単独化合物
を用いた抗アレルギー剤と後者の混合物を用いた抗アレ
ルギー剤とでは同様に設定すｔＬばよい。

以下、本発明を製造例、薬理試験例、毒性試験例等によ
り史に具体的に説明する。

製造例 １）市販の中国産蛇床子を粗粉末化した後、これを５０
％メタノール水溶液で３回温浸し、メタノールエキスを
得た。

２）上記で得たメタノールエキスを水−ｎ−ブタノール
とともに振盪１〜、ｎ−ブタノール層に移行した成分を
、シリカゲルを吸着剤とし、ベンゼン蓚アセトン５０：
１→５：１を溶出溶媒としてカラムクロマトグラフィー
にかけ、ベンゼン；アセトン４：１を８ジ開溶媒とする
薄層クロマトグラフィーで」一方に現われるスポットの
成分から順に分画して分画■（収率４．５％）、分画菖
（Ｉｌｙ率５２２％）、分画厘（収率４．０％）、分画
■（収率３９．５％）を得た。

５）上記で得た分画１２５．９８Ｆを、シリカゲルを吸
着剤とし、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ／Ｌ／４：１→２：
１を溶出溶媒とする薄層クロマトグラフィーで上方に現
われるスポットの成分から順に分画し、メ第１図〜第４
図は、順に（ｆｆ）式の化合物、（１）式の化合物、（
厘）式の化合物、（１）式の化合物のＮＭＲスヘクトル
を、第５図〜第８図はＭＡＳＢスペクトル（ＢＡＳＳ　
ＰＥＡＫ　ｉ第５図Ｍ／Ｂ　２４４０工ＮＴ　２３４．
４、第６図Ｍ／ｍ　２０２．０工ＮＴ　７１５．３、第
７図Ｍ／’ｌＲｉ　１９Ｑ、ＱＩＮＴ　２０４．５、第
８図Ｍ／ｌ！！　４３．０工ＮＴ　４２２．７）を示す
。

薬理試験例 １）遅延型皮膚炎に対する効果 体重２１前後のＢＤＦ、系雄性マウスを１群Ｉｌ１匹と
し、アレルギー反応惹起物として塩化ピクリルを用いて
実験をおこなった。すなわち、７％塩化ピクリルエタノ
ール溶液を刺毛したマウスの腹部に塗布し、第１回目の
感作をおこない、その後直ちに、蒸留水にとかした被検
薬物を１日２回ｌＯ日間経口投与した。

被検薬物の投与量は次の通りである。

ルｌ造例ノ２）ノ分画１；１１００ｒｎΔを分画１　；
　　２５０ｍｆＡ 分画■；１００噌ＡＱ 分ｉＪｊ　ｙ　；　　２５０ｍ１ＡＱ 薬効の判定は、１％塩化ピクリルオリーブ油溶液をマウ
スの両耳にぬり、反応直前及び反応後１２．１Ｂ、２４
並ひに３６時間後の１％塩化ピクリル塗布によって惹起
した反旗炎の程度をダイアルシックスゲージ（ＰＥＡＣ
ＯＫ−Ｇ型、尼崎製作所）で測定することによりおこな
った。

その結果は第９図に示す通りであり、製造例２）の分画
口図中１の浮腫曲線）及び分画ｌ（図中２の浮腫曲線）
に特に効果がみられた。

製造例の２）の分画ｌについては、被検薬物としての投
与量を５５０ｍ１〆ｑとし、上記と同様の試験をおこな
ったところ、第１１）図の結果を得た。

更に、製造例の３）の化合物についても、被検薬物とし
ての投与量を１００ｒｎｌＡ９とし、上記と同様の試験
をおこなった。比較のため、製造例の２）の分画ｌにつ
いては、投与量を１ｏｏｒｒｎＡｑとし、再び試験をお
こなった。

その結果は、第１１図に示す通りであり、製造例の２）
の分ｌ！！！Ｉｌ（図中２の浮腫曲線）及び製造例の３
）の（１）式の化合物（図中６の浮腫曲線）に特に効果
がみられ、ｉ！Ｉ！！造例の３）の（１）式の化合物（
図中７の浮腫曲線）及び（１）式の化合物（図中８の浮
ル１【曲線）に前者よりも弱いが、明らかな効果が観察
された。製造例の３）の（ＩＶ）式の化合物（図中５の
浮腫曲線）は効果が殆んど認められなかった。

２）モルモツ）　ＰＣＡ反応に対する効果抗血清の作成
法逼　牛１１１清アルブミン（ＢＳＡ）を２優の割合で
生理食塩水にとかし、これにフロイントのコンブリート
アジエバンドを１：１の割合で十分に乳化混合し１、体
重３００ｇ前後の雄性モルモットをエーテルで軽く麻酔
し、前記乳１＠液を前後の足肥計４ケ所に０．１１妙＼
皮下注躬した。この注射の後、３００回目背部に２ケ所
０．１ｍｌづ＼前述同様抗原ＢＳＡを注射し、２回目の
感作ζしｔ：。２回目のべ 作後１４日目に全血を採血し、血清を得、とのものを抗
ＢＳＡ血清として以下の実験に使用した。

実験方法；　実験前日に電気バリカンで刺毛した体重３
００ｇ前後のハートレー系雄性モルモットを１群５匹と
し、被検薬物を経口投与後直ちに、背部に前記抗血清希
釈液を０．１ｍ１３ケ所に皮肉注射した。注射後３時間
目に抗原であるＢＳＡ　Ｏ，２チ生理食塩水溶液ｏ、５
肩ｌ及びエパンスブ１ｖ−５％生理食塩水溶液Ｏ，Ｓ　
鰐ｔを混じ、前足静脈より注射する。静脈に注射後３０
分に放血致死させ、背部の皮膚を剥離する。皮膚に惹起
された色素斑の面積により抗アレルギー作用の程度をプ
ラニメーターで面積を求め判定した。その結果を第１表
に示した。

口 第１表から明らかなＱｌく、比牝′５対照薬であるプレ
ドニゾロンに比較しゃ−弱いが、製造例の２）の分１１
１１１にはＰＣＡ反応抑制効果が明らかにｉＨめられた
。まだ、９；！！造例の１）のツクノールエキスも有〃
フであった。

急性母性試験 体重１Ｂ　−２０ｆの直系雄性マウスを１群１５匹とし
て被検薬物の経口投与後３日間の致死穀からＬＤ５ｏを
求めた。その結果は第２表の通りであった。

第　２　表 以上の結果から、本発明の化合物である（１）式の化合
物及び（■）式の化合物は、１回４００〜６００哩、１
日２〜３回の服用で、成人のアレルギー治療に有効と推
定される。特に本発明の化合物は、（り式の化合物との
調合において、顕著な抗アレルギー剤としての効果を発
揮するものと考えられ、その際には分画（璽）または（
１）式の化合物からなる抗アレルギー剤の投与量である
、１回２００〜３００哩、１日２〜３回の服用、よりも
更に少量の服用で成人のアレルギー治療に有効な、抗ア
レルギー剤となしうるものと推定される。

以下、更に（１）式の化合物を用いる場合の製剤例を挙
げる。

（１）式の化合物をパレイシ書デンプンとよく混合し、
水を加えて練合する。１ｊＩＪｌ×１ＭＭの網目を有す
るスクリーンで造粒して、顆粒状とする。乾燥後＆１６
メツシー（Ｂ、＄・）の篩で整粒する。次にこの顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混和し、打錠機で１Ｔ３０
０暉の錠剤と１〜だ。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、順に（ＩＶ）式の化合物、（■）式
の化合物、（曹）式の化合物、膏式の化合物のＮＭＲス
ペクトルを、第５〜第８図はＭＡ８Ｂスペクトルを示す
。 第９図〜第１１図は、遅延型反省炎（塩化ピクリルによ
る）に対する試験結果を示すグラフであり、図中の符号
中、１０は盲検群の浮腫曲線を、加は対照群の浮腫曲線
を意味する。またその能の符号は次の通りの意味を有す
る。 第９図における符号の意味 １；製造例の２）の分画１　（１０ｏ＃、４Ｌｊ投与）
の浮腫曲線２Ｎ　　　Ｉ　　分画１（２５０躯ｋｑ投与
）　　１３Ｎ　　　Ｉ　　　分画Ｉ（１００ｍｇ／に９
投与）　　１４；　　　ｌ　　分画ＩＶ（２５０１ｑ投
与）　　＃第１＋１図における符号の意味 ２；製造例の２）の分画ｌ　（３５０ｍｌ／ｂ投与）の
浮腫曲線第１１図における符号の意味 特許出願人 （財）生産開イｄ科叩′研究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 マリン誘導体。