JPS5953895B2 - 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体 - Google Patents

置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体

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JPS5953895B2
JPS5953895B2 JP52007602A JP760277A JPS5953895B2 JP S5953895 B2 JPS5953895 B2 JP S5953895B2 JP 52007602 A JP52007602 A JP 52007602A JP 760277 A JP760277 A JP 760277A JP S5953895 B2 JPS5953895 B2 JP S5953895B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換アニリノ−アセトアミドキシム誘
導体およびその塩、並びにそれらを主成分とする降圧剤
に関するものである。
発明の目的および構成 本発明の新規化合物は、式（Ｉ）■ −ニＬ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃくｆ■ｌｏＨ（Ｉ）（式中、
Ｘ３はハロゲン、Ｘ２は水素またはハロゲンを表わす）
で示さわる置換アニリノ−アセトアミドキシムおよびそ
の塩である。
塩としては酸付加塩のみならず第４級アンモニウム塩、
特に遊離塩基とＣＨ３Ｉ、Ｃ２Ｈ６Ｉ、ＣＨ３Ｃｔまた
はＣＨ３Ｂｒの如きハロゲン化アルキルとの反応によつ
て得られる第４級アンモニウム塩をも包含する。本発明
の式（Ｉ）で示される代表的な化合物を次の表に示す。
、、′ −ｘ。
−−−Ｉをｊロー塩Ｉ 融点本発明の化合群は、式（） （式中、Ｘ，はハロゲン、Ｘ２は水素またはハロゲン、
ＡｔＫは炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）で示
されるイミノアルキルエーテルを、その塩酸塩の形でヒ
ドロキシルアミン塩基（ＮＨ，ＯＨ）と、塩酸の存在下
．炭素原子数１〜４のアルカノール中で反応させること
により、製造することができる〇式（）で示さわるイミ
ノアルキルエーテルはＨＣｔの存在下相当するニトリル
にアルカノールを反応させることにより製造することが
でき、これを単離するか若しくは単離することなく次の
反応に用いる。
本発明の式（１）で示される化合物群は動物実験により
、優れた降圧作用を示すことが明らかにされＰ従つて、
式（１）で示される化合物またはその非毒性付加塩の少
くとも一種を、生理学的に許容し得る賦形剤と共に含有
せしめ、臨床上有用な高血圧治療剤を得ることができる
。
その様な製剤もまた本発明の範囲に包含されるものであ
る。式（１）で示さわる化合物のうち、Ｘ，−Ｘ，＝Ｃ
ｔである化合物を含有する製剤が特に好ましい。以下に
実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。実施例
１ （３，４−ジクロロアニリノ）−アセトアミドキシム塩
コード番号：ＣＲＬ４Ｏ３７５の製造： ａ） （３，４−ジクロロフエニルアミノ）−アセトニ
トリルの製造３０％強度のホルムアルデヒド溶液３００
ｒをナトリウムメタビサルフアイト１．５モル（２８５
９）を水６００１Ｒｅに溶かした溶液に加える。
混合物を還流下に１０分間加熱する。溶液を冷却し、不
容物を瀘去Ｖ量を１０００ｍ２とし、３Ｍのホルムアル
デヒドのピサルフアイト化合物溶液を得る。３，４−ジ
クロロアニリン０．２モルを上記３Ｍ溶液１０００ｍ２
に懸濁した液を均一溶液が得られるまで還流下に加熱す
る。
１０分間還流を続けた後混合物を冷却する。
沈澱が析出するので済取し、氷水とエタノールで洗浄し
乾燥する。ナトリウム３，４−ジクロロアニリノメチル
ーサルフエート４０９（収率８４％）を得る。上記化合
物４０９を温水１００ｍ２に溶解し、ＫＣＮＯ．ｌ６モ
ル（１０．４Ｐ）を水２０ｍ１に溶かした溶液を加える
。
混合物を還流下に１時間加熱する。油が遊離してくる。
これは冷却すると固化する。これをクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層をＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発乾固する
。残渣をメタノールにとり、（３，４−ジクロロアニリ
ノ）−アセトニトリルのメタノール溶液を得る。ｂ）
ＣＲＬ４Ｏ３７５の製造：ーヒドロキシルアミン塩基の
０．３モルメタノール溶液をＮＨ２ＯＨ−ＨＣｔ２−Ｎ
ａＯＣＨ，で調製する。
この溶液に上記で得たニトリルのメタノール溶液を加え
、この混合物を室温（１５〜２５℃）で一夜攪拌する。
この溶液を蒸発乾固し、残渣を蒸留水にとり酢酸エチル
で抽出する。溶媒をアーボンブラツクの存在下ＭｇＳＯ
，で乾燥する。塩化水素のエタノ―ル溶液を加えると塩
酸塩が析出するのでこれをエタノールで再結晶する。重
量：１８ｒ 収率：４４％ 融点：１６０〜１６２℃ ＣＶ％ ：実測値 １３．４０％ 理論値 １３．１２（Ｆ６ 純度は所望により薄層クロマトグラフイ一で調べること
ができる（溶媒はメタノールリアセトン＝５０：５０〜
、薄層板はシリカゲル（タルクＦ２５４），発色法はＵ
．．およびドラゲンドルフ試薬）。
実施例 ２ （４−クロロアニリノ）−アセトアミドキシム[ラ鮪_塩
コード番号：ＣＲＬ４Ｏ４２４ の製造： ａ） （４−クロロアニリノ）−アセトニトリルの製造
：Ｐ−クロロアニリン５１７（０．４モル）｝よびホル
ムアルデヒドのビサルフアイト化合物の３Ｎ溶液２００
ｍ１からなる混合物を還流下に１０分間力口熱した後冷
却する。
析出した不溶物質を済取し、氷水およびエタノールで洗
浄する。この塩を、水２００ｍ２およびＫＣＮ２８．６
Ｏｌ（０．４４モル）の混合物に入れ還流下に４０分間
加熱した後、冷却する。
これをクロロホルムで抽出し、クロロホルム層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過した後蒸留する。残渣をメタノール
にとると（４−クロロアニリノ）−アセトニトリルのメ
タノール溶液を得る。ｂ） ＣＲＬ４Ｏ４２４の製造： 上記溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ５５．６０９にナトリウムメトキシド４３．２０９を加
えて調製したヒドロキシルアミン塩基のメタノール溶液
０．８８モルと混合する。
混合物を室温で一夜撹拌し、水２００ｍｊを加えてメタ
ノールを除去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、これを
乾燥した後塩化水素のエタノール溶液を加えると塩酸塩
が析出する。この塩酸塩をエタノールおよび酢酸エチル
の混合溶媒（５０：５０Ｖ／ｌ）で再結晶する。重量：
２４．５ｔ 総収率：２４％ 融点：１５０℃ Ｃｔ−％：実測値 ２６．０２％ 理論値 ２６．０５％ 実施例 ３ （３−フルオロアニリノ）−アセトアミドキシムニ塩酸
基この化合物は以下に示す反応機序によつて総収率１０
％で得られた。
融点：１２６〜１２８℃ Ｃｔ−％：実測値 ２７．８６％ 理論値 ２７．７３％ 純度は薄層クロマトグラフイ一を用いて検査した（溶離
液はトルエン、アセトンおよびアンモニア（３０：７０
：２Ｖ／Ｖ）の混合溶媒、薄層板はシリカゲル（タルク
Ｆ２５４）、発色剤はＵ．．およびドラゲンドルフ試薬
）。
−般式（１）で示される化合物の薬理実験の結果を以下
に示す。
ＣＲＬ４Ｏ３７５（実施例１の化合警） この化合物を水溶液とし、ラツトに対しては５ｍｔ／１
＜ｇ、マウスに対しては２０ｍｅ／ＩＩｇの割合で投与
した。
毒性 ＣＲＬ４Ｏ３７５を雄ラツトに経口投与した場合のＬＤ
５Ｏは２４５７！Ｉ！／Ｋｇであつた。
マウスにＣＲＬ４Ｏ３７５を５１２岬／Ｋｇ訃よび１０
２４１！！ｆ！／Ｋｇの割合で経口投与した場合、５１
２７！Ｉｆ／Ｋｇ投与の場合は４５分後に、１０２４１
！９／Ｋｇ投与の場合は２０分後に痙章前身震い運動．
ついで間代痙拳がみられ死亡する。マウスに於て経口投
与の場合のＬＤＯは１２８７ｆ１ｆ／１＜ｇ以上である
。中枢神経系に対する作用高投与量ではＣＲＬ４Ｏ３７
５はアンフエタミンによつて惹起されたラツトの常同行
動を延長した。
ＣＲＬ４Ｏ３７５は３２および１２８７ｎｆ／Ｋｇ投与
量でオキソトレモリンによつて惹起される体温下降作用
に対し、いく分拮抗を示す。また、マウスにおいて自発
運動の減少がみられる。動脈圧に対する作用 自然の高血圧症ラツトの動脈圧を測定した。
ａ）外科的方法を用いず、１０１！９／！１９１／Ｄａ
ｙの割合で５日間経口投与したところ、２４時間後から
最高降圧１６％が観察された。ｂ）外科的方法を用いた
場合、ＣＲＬ４Ｏ３７５を５ｍｆ／Ｋｇ経口投与すると
１２％の降圧がみられる。
最高の降圧用経口投与量は５岬／Ｋｇである。しかし２
４時間後まで降圧作用を持続させるには１０岬／Ｋｇの
投与量が必要である。正常血圧のラツトに（外科的方法
を甲いないで）ＣＲＬ４Ｏ３７５を０．５，１および２
．５岬／ｋｌ！の割合で静注すると２４時間以上継続す
る降圧作用がみられた。瞬膜の弛緩徴候も数日間観察さ
れた。正常イヌまたはネムブタールで麻酔したイヌにＣ
ＲＬ４Ｏ３７５を経口投与すると、５７！１ｆ／Ｋｇで
降下作用を示した。ネムブタールで麻酔した家兎にＣＲ
Ｌ４Ｏ３７５を静脈内投与した場合、１０ワ／Ｋｇで降
圧作用がみられた。
ヒトにおいて、ＣＲＬ４Ｏ３７５ａを丸剤、錠剤、注射
剤として投与した場合、高血圧の治療に良い結果を示し
た。
ＣＲＬ４Ｏ４２４（実施例２の化合物） ＣＲＬ４Ｏ４２４を精製水に溶解し、マウスに対しては
２０ユ，／Ｋｇの割合で、ラツトに対しては５ｍｔ／Ｋ
ｇの割合で腹腔内投与した。
毒性 マウスにおいては、ＬＤＯは２５６１１ｑ／Ｋ９より大
であつた。
ラツトについては経口投与した場合のＬＤ，Ｏは４５０
１ｆＩｆ／Ｋｇである。中枢神経に対する作用ラツトに
おいてＣＲＬ４Ｏ４２４は鎮静作用さらには運動性減弱
および攻撃抑制を示した。
また、アンフエタミンによつて惹起された常同行動を助
長し、オキソトレモリンによる体温下降にいく分拮抗を
示す。動脈圧に対する作用 自然の高血圧症ラツトにＣＲＬ４Ｏ４２４を１０１１Ｉ
１／Ｋｇ／Ｄａｙの割合で経口投与すると降圧作用を示
す。
ヒトにおいては，．ＣＲＬ４Ｏ４２４ｌＯ岬を含有する
丸剤を１日２〜３回服用すると、優れた降圧作用が見ら
れる。
ＣＲＬ４Ｏ４６９（実施例３の化合物） 自然の高血圧症ラツトを用いてＣＲＬ４Ｏ４６９の降下
作用を研究した。
ＣＲＬ４Ｏ４６９を１００７Ｖ／Ｋｇの割合で経口投与
すると７匹の投与群全てに動脈圧の低下がみられた。
即ち、３０分で平均１６５ｍ１Ｈｇから１１０１Ｈｇに
変化した。こわは−３１％（有意な減少）に相当する。
この状態が５時間続き、それからさらに僅か（−３２％
）に減少する。心博数は１時間３０分後に−５％減少す
る。４０Ｔ１９／Ｋｇを経口投与すると投与後２時間後
に６匹全てのラツトにおいて動脈圧が減少し２、平均Ａ
ｉ：Ｗ：種↓ご：ニ？１゛：＝５時間（観察の間）続い
た。
心博数は変化せず、３７０／分であつた。６匹のラツト
に１０７！！ｆ／Ｋｇを経口投与した。
ラツト５匹には動脈圧の変化はなかつた。６番目のラツ
トだけは１時間で動脈圧が−３０９６減少した。
以上の薬理実験の結果は．本発明の化合物群が降圧作用
を有し、高血圧の治療に臨床上有用であることを示すも
のである。即ち、本発明の新規な化合物群を経口投与ま
たは非経口投与に適した、生理学的に許容し得る賦形剤
と共に含有せしめて丸剤、錠剤あるいは注射剤等の剤形
に製剤化し、高血圧症の治療に用いることができる。
投与量は、例えばＣＲＬ４Ｏ３７５（実施例１の化合物
）については、ＣＲＬ４Ｏ３７５を５即含有するアンプ
ルの場合は１日１〜２アンプル、１０１！！ｆ含有する
丸剤や錠剤の場合は１日１〜２錠とするとよい。
その他の化合物の場合もほぼ同程度の投与量で降圧作用
を期待することができる。製剤例 １ 上記成分を表示した割合でよく混合して、打錠し、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレン
グリコールおよびＴｉＯ２（４ｍｆ！）を用いて常法に
よりコーチングし、１錠当たり本発明に係る活性成分１
０７７Ｖを含有する錠剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    ＿１はハロゲン、Ｘ＿２は水素またはハロゲンを表わす
    ）で示される置換アニリノ−アセトアミドキシム誘導体
    およびその塩。 ２ （３，４−ジクロロアニリノ）−アセトアミドキシ
    ムである第１項に記載の化合物およびその塩。 表 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ３ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    ＿１はハロゲン、Ｘ＿２は水素またはハロゲンを表わす
    ）で示さわる置換アニリノ−アセトアミドキシム誘導体
    またはその塩を有効成分として含有する降圧剤。
JP52007602A 1976-01-26 1977-01-26 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体 Expired JPS5953895B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB000000289576 1976-01-26
GB2895/76A GB1538097A (en) 1976-01-26 1976-01-26 Substituted phenyl-amidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS52105131A JPS52105131A (en) 1977-09-03
JPS5953895B2 true JPS5953895B2 (ja) 1984-12-27

Family

ID=9748048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52007602A Expired JPS5953895B2 (ja) 1976-01-26 1977-01-26 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4146647A (ja)
JP (1) JPS5953895B2 (ja)
BE (1) BE850723A (ja)
CA (1) CA1074797A (ja)
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