CH620901A5

CH620901A5 -

Info

Publication number: CH620901A5
Application number: CH27377A
Authority: CH
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Lafon Labor
Priority date: 1976-01-26
Filing date: 1977-01-11
Publication date: 1980-12-31
Also published as: IE44416B1; FR2338927B1; DK30277A; US4146647A; SE440501B; NL188573C; CA1074797A; SE7700777L; FR2338927A1; DE2702119A1; IE44416L; JPS52105131A; GB1538097A; NL7700806A; BE850723A; JPS5953895B2; DE2702119C2; ES455294A1; LU76641A1

Description

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les phénylamidines substituées de formule I ainsi que leurs sels sels d'addition et les sels d'ammonium quaternaire, notamment ceux qui sont obtenus par réaction de la base libre avec un halogénure d'alkyle tel que ICH3, IC2H5, C1CH3, BrCH3.

Par le terme d'amidines, on entend ici les composés qui présentent un groupe fonctionnel amidino cyclique ou non cyclique. Sont notamment inclus dans cette définition les composés présentant un groupe C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2-A2-imidazo-linyle, 2-(l,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle), 2-tétrazolyle.

Les groupes fonctionnels amidino cycliques ou non cycliques ont été représentés ci-après, de façon arbitraire, par le groupe azoté (a) afin de faciliter la compréhension du texte, bien qu'en général ledit groupe (a) soit en équilibre avec le groupe (b):

sous forme de chlorhydrate (où X1, X2 et A sont définis comme ci-dessus et Alk est un groupe alkyle inférieur en C1-C4) avec un composé aminé choisi parmi l'ensemble constitué par H2NR2,

N

H2NCH2CH2NH2, H2NCH2CH2CH2NH2, Na-N^ ,dans

N

un alcanol inférieur en C1-C4 en présence de HCl.

L'iminoalkyléther de formule II peut être préparé par réaction du nitrile correspondant avec un alcanol en présence de HCl et isolé avant réaction, ou préparé in situ sans être isolé.

Les composés préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels le groupe

\

N-R

N-R2

I

H

est représenté par les groupes fonctionnels suivants: NH

NHOH

nh-CH2-CO2C2H5

620 901

3

e t i

H

Un certain nombre de composés de formule I selon l'invention ont été consignés de façon non limitative, mais à titre d'illustration, dans le tableau I:

( Tableau en tête de la page suivante )

On propose des compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. Les composés de formule I sont dans leur ensemble des agents hypotenseurs utiles dans le traitement de l'hypertension. Certains composés - en particulier le produit de l'exemple 3 (CRL 40089) - agissent sur le système nerveux central, notamment comme agents antidépresseurs.

Exemple 1 :

Chlorhydrate de (3,4-dichloromandelamidino)acétate d'éthyle

CL

HCl introduit 14,2 g (0,05 mol) de chlorhydrate de 3,4-dichloromandel-iminoéthyléther et 100 ml d'éthanol, on refroidit la solution alcoolique à 5°C sur un bain de glace, puis on ajoute en une fois 6 g (0,058 mol) d'aminoacétate d'éthyle (base).

Après un contact de 5 h sous agitation à 5°C, puis une nuit au réfrigérateur, la solution est évaporée à sec et le résidu est repris par 100 ml d'acide chlorhydrique 3N et 100 ml d'acétate d'éthyle. On filtre l'insoluble. On obtient ainsi 7,5 g de LL 1752. F.=203°C. Rendement=44%.

Dosage d'azote (Kjedahl):

N calculé=8,2%.

N trouvé =7,9%.

Dosage d'amine en milieu acétique par l'acide perchlorique: Equivalent amine calculé=341,5.

Equivalent amine trouvé=346.

Exemple 2:

Chlorhydrate de 2-(<x-hydroxy-2,6-dichlorobenzyl)tétrazole Cl choh-

-<

N-

n n

HCl nh-ch2-co2c2h5 30

N° de code: CRL 1752.

a) 3,4-Dichloromandeliminoéthyléther

Dans un tricol de 11 muni d'une agitation mécanique centrale, d'un chandelier à deux branches surmonté d'une ampoule de coulée, d'un réfrigérant, muni d'une garde à chlorure de calcium sur un des cols latéraux et d'une autre ampoule de coulée sur l'autre col latéral, on introduit 100 g (0,59 mol) de 3,4-dichlorobenzaldéhyde, 15 ml de bisulfite de sodium en solution aqueuse, des traces d'o-crésol-sulfonephtaléine, 170 ml d'eau déminéralisée. On ajoute simultanément pour maintenir la coloration du mélange réactionnel dans la zone de virage de l'indicateur (pH 7,4 à 8,8) 150 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique et 40 g de cyanure de potassium en solution dans 150 ml d'eau.

L'addition terminée, l'agitation est maintenue 1 h à température ordinaire (15-25° C), puis l'huile inférieure organique est extraite par 2 x 350 ml d'éther. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, puis séchée sur sulfate de sodium. A la solution éthérée sèche renfermant le 3,4-dichloromandelonitrile, on ajoute 60 ml d'éthanol, puis on fait absorber 30 g (0,85 mol) d'acide chlorhydrique gazeux et sec par barbotage dans la solution organique. Après un week-end au repos à température ordinaire, puis addition de 200 ml d'éther, on obtient par filtration 105 g de chlorhydrate de 3,4-dichloromandeliminoéthyléther. F. 150°C (avec décomposition). Rendement: 61,5%.

b) CRL 1752

A 30 g (0,215 mol) de chlorhydrate d'aminoacétate d'éthyle en solution dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température du mélange réactionnel vers 4°C, une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 4,95 g de sodium (0,215 mol). L'addition terminée, on filtre puis évapore la solution alcoolique sous vide de trompe à eau sans dépasser 30-35° C. Le résidu est repris par 100 ml d'éther, puis la solution est de nouveau filtrée et évaporée à sec. On obtient ainsi 18 g 65 d'aminoacétate d'éthyle base (instable, à utiliser dans les 12 h qui suivent).

Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation magnétique, on i

h

N° de code: CRL 40056.

On agite 2 h à 20° C une solution de 2,3 g (0,035 mol) d'azide de sodium et 9,5 g (0,035 mol) de chlorhydrate de 2,6-dichloro-mandeliminométhyléther dans 100 ml de méthanol. On filtre le précipité de chlorure de sodium et évapore à sec sous vide. On reprend le résidu avec 50 ml d'eau, essore, lave à l'eau et recristallise dans l'éthanol. La base en solution dans 50 ml d'éthanol est acidifiée avec de l'éthanol chlorhydrique; on essore et recristallise dans le méthanol.

On obtient le CRL 40056 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 80%. F. inst. = 160-165° C.

Exemple 3 :

Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorobenzyl)-A2-imidazoline

Cl.

Cl-

, HCl

N° de code: CRL 40089.

' a) 3,4-Dichlorophénylacétonitrile

Dans un réacteur de 101, charger 21 d'éthanol et 977,5 g (5 mol) de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle. Chauffer pour atteindre le reflux et couler lentement, en 2 h, 6 mol de cyanure de potassium en i solution dans 750 cm3 d'eau. Maintenir le reflux pendant 1 h. Ajouter, en 40 mn, une nouvelle mole de cyanure et porter au reflux pendant encore 30 mn. Refroidir. Diluer à l'eau. Décanter le nitrile qui précipite en huile. Laver la phase aqueuse par 2 1 d'éther diisopropylique et joindre la solution organique à l'huile. Laver la i solution du nitrile dans l'éther diisopropylique par deux fois 1,51 d'eau. Recueillir cette solution sur 125 g de sulfate de magnésium anhydre et 12,5 g de noir de carbone. Agiter. Laisser reposer. Filtrer. Laver le filtre par 3 1 d'éther diisopropylique qui sont joints à la solution de nitrile.

b) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl-l)-imino-l-méthoxyéthane

Charger la solution du nitrile précédent dans un réacteur de 101. Distiller 11 d'éther diisopropylique et ajouter 176 g

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4

Tableau I

a - z

Exemple N° de code X1

X2

Sel d'addition F(°C)

CRL 1752 3-C1

CRL 40056 2-C1

4-C1

6-C1

CHOH

choh

-e:

4

5

6

CRL 40089 3-C1

CRL 40102 3-C1

CRL 40236 2-C1

CRL 40256 2-CH3

CRL 40264 3-OCH3

4-C1

4-C1 6-C1 6-CH3

5-OCH3

CH,

ch2

nhcoch2

nh

OCH2

nh

/

\

nhch2co2c2h5

n-n /

n-n

I

h

N

chlorhydrate 203

chlorhydrate 160-165

N-

H

—C(=NH)NHOH —C(=NH)NHOH —C(=NH)NHOH

/

chlorhydrate 227-228

chlorhydrate 146 chlorhydrate 220 chlorhydrate —

chlorhydrate —

H

8 crl 40306

2-c1

6-c1

nh

-c(=nh)nhoh chlorhydrate

200

9 crl 40344

2-c1

6-c1

ch2nhch2

—c(=nh)nhoh dichlorhydrate

174

10 crl 40315

3-oc2h5

5-oc2h5

och2

— c(=nh)nhoh .

chlorhydrate

174-1761

11 crl 40375

3-c1

4-c1

nhch2

—3(=nh)nhoh chlorhydrate

160-162

12 crl 40424

h

4-c1

nhch2

—c(=nh)nhoh dichlorhydrate

150

13 crl 40469

h

3-f nhch2

—c(=nh)nhoh dichlorhydrate

126-128

a Avec décomposition.

(5,5 mol) de méthanol anhydre. Faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux en maintenant la température du milieu réactionnel entre 20 et 30° C. Après précipitation du chlorhydrate d'imino-éther, maintenir le passage d'HCl gazeux pendant 1 h, puis glacer pour descendre vers 5°C. Filtrer, laver par deux fois 800 cm3 d'éther diisopropylique, essorer et sécher à l'étuve à vide vers 40° C.

Poids de chlorhydrate d'iminoéther=981 g (3,85 mol).

Rendement par rapport au chlorure de 3,4-dichloro-benzyle=77,l%. F. inst. (Kofler) = 110-115°C avec décomposition.

Ce produit doit être mis en jeu rapidement dans le stade suivant.

c) 2-(3,4-Dichlorobenzyt)-A2-imidazoline

Dans un réacteur de 101, charger 51 d'isopropanol et l'imino-éther précédent. Ajouter 462 g (7,7 mol) d'éthylènediamine et chauffer au reflux pendant 3 h. Distiller alors 5 1 d'isopropanol et couler lentement sur la suspension restante 6 1 de solution aqueuse d'HCl jusqu'à l'obtention d'un pH inférieur ou égal à 1. Laver cette solution par trois fois 11 d'éther diisopropylique et la couler lentement sous violente agitation dans 1,51 de NaOH (d= 1,33) diluée dans 51 d'eau. Amorcer la cristallisation par de la base libre du CRL 40089 préparée à l'avance et laisser cristalliser. Filtrer les cristaux et les laver par réempâtage dans deux fois 41 d'eau. Filtrer et laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher la base en étuve à vide à 40° C. On obtient un poids de base brute de 718 g.

d) CRL 40089

Dissoudre la base dans 4,81 d'éthanol anhydre avec 14 g de noir de carbone et laisser au reflux 30 mn. Filtrer à chaud et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux à chaud, jusqu'à ce que le pH soit inférieur ou égal à 2. Laisser cristalliser et refroidir vers 5 à 8°C. 45 Filtrer, essorer et laver par trois fois 500 cm3 d'éthanol anhydre. Sécher à l'étuve à vide à 40° C.

Le premier jet donne un poids de 576 g de CRL 40089.

Concentrer le filtrat jusqu'à 2,51 environ, le faire bouillir 15 mn avec 2 g de noir de carbone, filtrer à chaud et laisser refroidir vers so 8° C. Filtrer à nouveau. Essorer. Laver par trois fois 75 cm3 d'éthanol anhydre. Sécher à l'étuve à vide à 40° C.

On obtient un deuxième jet de 76 g de CRL 40089.

Poids total de CRL 40089 =652 g (2,46 mol).

Rendement par rapport à i'iminoéther= 63,9%. 55 Rendement par rapport au chlorure de 3,4-dichloro-benzyle=49,2%. Poudre cristalline pailletée blanche.

F. inst. (Kofler)=227-228°C. % Cl" = 13,38%

(théorie = 13,37%).

Exemple 4 :

Chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylacétamidoxime

60

,hc1

nhoh

N° de code: CRL 40102.

Dans une fiole de 500 ml à fond plat, avec agitation magnétique, on introduit 200 ml de méthanol et 75 ml d'eau. On refroidit à 10°C

5

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et on agite lentement. On ajoute, par petites quantités, un mélange de 100 g de bicarbonate de potassium et 69,5 g (1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le gaz carbonique se dégage et la température atteint — 5°C. On maintient l'agitation jusqu'à fin de dégagement de C02. On filtre KCl, insoluble dans ce mélange, et on lave le précipité par deux fois 75 ml de méthanol.

On introduit la solution d'hydroxylamine base dans un ballon tricol de 11 avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule de coulée. On refroidit à 0°C et on agite lentement. On introduit la totalité du nitrile en solution dans le méthanol (0,424 mole) et on maintient le mélange à 0°C pendant 2 h.

Au bout de ce temps, on prépare une solution d'hydroxylamine base à partir de 100 ml de CH3OH, 37,5 ml d'eau, 50 g de C03HK et 35 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis filtration de KCl et lavage du précipité par deux fois 20 ml de CH3OH. On introduit cette solution dans le mélange réactionnel, on agite à 0°C pendant 14 h et un week-end à température ambiante (15-25° C).

On ajoute ensuite au mélange 400 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré puis, en changeant de récipient, 750 ml d'eau. On agite 1 h. On filtre un léger insoluble et on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On filtre de nouveau un léger insoluble. La solution aqueuse est neutralisée par 270 g de lessive de soude. Un précipité huileux apparaît qu'on extrait par trois fois 200 ml d'éther. On évapore l'éther et on chasse bien les traces de NH2OH à l'évaporateur rotatif. On reprend à l'éther, on sèche l'éther sur Na2S04 une nuit.

On précipite le chlorhydrate du produit par 100 ml d'éther chlorhydrique 5N. On filtre le précipité. On le lave à l'acétate d'éthyle à reflux et on le sèche. On obtient 10,8 g de CRL 40102. F. = 146°C. Rendement =10%.

Exemple 5:

Chlorhydrate de 2,6-dichloroformanilidoacétamidoxime

Cl

»,

■nh-c0-ch„-c nhoh

Cl

N° de code: CRL 40236.

a) <x-Chloro-2,6-dichloroacétanilide

Dans un ballon tricol de 1000 ml, on charge 0,3 mol (50 g) de 2,6-dichloroaniline et 300 ml d'acétone pure. Sous agitation, on coule en 17 mn 0,45 mol (50,85 g) de chlorure de chloroacétyle. On porte à reflux 15 mn après la fin de l'introduction du chlorure d'acide. On refroidit. On coule 210 ml d'une solution de 100 g de K2C03 et 310 ml de H20. On verse cette solution dans un erlen-meyer de 2000 ml contenant 300 ml de H20 et de la glace. Il se forme un précipité. On filtre et sèche le produit précipité. On obtient 67,8 g d'a-chloro-2,6-dichloroacétanilide de formule:

Cl

-NH-c0-ch„-c1

Cl

Rendement=94%.

b) x-Cyano-2,6-dichloroacétanilide

On dissout dans un erlenmeyer de 1000 ml avec agitation magnétique et réfrigérant 20,28 g (0,312 mol) de KCN dans 170 ml d'eau distillée. On coule, en 1 h, une solution de 67,8 g (0,284 mol) du dérivé halogéné précédent dans 500 ml d'un mélange C2H50H/H20 (95/5 v/v). On porte à reflux 4 h. On refroidit. On chasse l'éthanol à l'évaporateur rotatif. On extrait la phase aqueuse résiduelle par trois fois 100 ml de CHC3. Un insoluble à la fois dans l'eau et le chloroforme est filtré. Il est constitué par la quasi-totalité du nitrile attendu. On le sèche. Poids= 17,4 g. Rendement=26%.

c) CRL 40236

En refroidissant par un bain de glace, on mélange une solution de 17,06 g (0,316 mol) de CH3ONa dans le méthanol et une solution de 22 g (0,316 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans le méthanol. On agite lOmn et on filtre NaCl. On introduit le filtrat dans un erlenmeyer de 1000 ml avec agitation magnétique et refroidissement par bain de glace. On coule dans cette solution une solution de 17,4 g (0,076 mol) du nitrile obtenu en b) dans le méthanol. On laisse sous agitation une nuit.

Une CCM: éluant [C6H6/CH3COCH3 (50/50 v/v)]; plaque de gel de silice (Merck F 254); révélation u.v. + draggendorf montre que le nitrile a disparu.

On évapore le méthanol. On reprend le résidu par 200 ml d'eau distillée et on filtre l'insoluble. On reprend cet insoluble par de l'éthanol anhydre. On sèche sur MgS04; on élimine MgS04 par filtration. On précipite le CRL 40236 par de l'éther chlorhydrique.

On recristallise ce chlorhydrate dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol.

Poids= 12 g. Rendement = 52,8%. % Cl" mesuré = 11,43%. %C1" théorique= 11,88%. Point de fusion instantané=220° C.

Exemple 6:

Chlorhydrate de N-(2,6-diméthylphényl)-N'-hydroxyguamdinej ch

■nh ch

N° de code: CRL 40256.

a) N-(2,6-diméthylphényï)thio-urée

On dissout à chaud une suspension de 0,6 mol (72,60 g) de 2,6-diméthylaniline dans 600 ml de H20 par 0,66 mol (55 ml) d'acide chlorhydrique concentré 12N. On ajoute 0,33 mol (25,08 g) de thio-cyanate d'ammonium et on chauffe 1 h à 100° C à l'aide d'un bain d'huile. On refroidit et on laisse agiter une nuit. Un précipité apparaît. On laisse refroidir le mélange une nuit au réfrigérateur. On filtre et lave à l'eau glacée. On obtient la thio-urée attendue.

Poids=41,2 g. Rendement=38%.

b) 2,6-Diméthylphénylcyanamide

On porte à 100°C une suspension de 0,228 mol (41,2 g) de thio-urée et de 340 ml d'eau. On ajoute une solution bouillante de 2,28 mol de KOH (127,68 g) dans 340 ml de H20. On ajoute immédiatement le plus rapidement possible une solution saturée chaude de 0,251 mol (95,18 g) de (CH3COO)2Pb, 3H20 dans l'eau. On laisse bouillir à reflux 6 mn. On refroidit à 0° C. On filtre PbS. On acidifie par 150 ml de CH3COOH. Le cyanamide précipite. On le filtre et lave à l'eau glacée. Poids = 6,6 g. Rendement=20%.

c) CRL 40256

On prépare une solution de 0,108 mol de NH2OH base dans le méthanol en mélangeant et refroidissant au bain de glace un mélange de 7,5 g (0,108 mol) de NH2OH, HCl en solution dans le méthanol et de 5,83 g (0,108 mol) de CH3ONa en solution dans le

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

méthanol. On filtre NaCl et on introduit le filtrat dans un erlenmeyer avec agitation magnétique et refroidissement par bain de glace. On introduit 8 g (0,054 mol) du cyanamide précédent et on laisse agiter 8 h à 5° C et une nuit à la température ambiante. Une CCM [éluant: CH3OH/acétone (50/50); plaque de gel de silice (Merck F 254); révélation: U.V.+draggendorf]montre que la cyanamide a disparu. On évapore le méthanol et on reprend à l'eau distillée.

On extrait d'abord par l'éther puis par l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 11 avec NaOH ; on extrait par l'éther puis par l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse un égal volume de lessive de soude et on extrait par l'éther puis par l'acétate d'éthyle. Une CCM montrant que ces six fractions ainsi obtenues ont une composition identique, on les rassemble, on les sèche sur MgS04 en présence de noir de carbone pendant une fin de semaine.

On filtre, on verse dans le filtrat 11 ml d'éther chlorhydrique 5N. Le chlorhydrate précipite sous forme d'huile. On décante l'huile dans un ballon à fond rond et on la sèche en dessiccateur 24 h en présence de P2O5 et de KOH. Finalement, cette huile cristallise. On dose le chlore: % Cl" mesuré =14,96%; % Cl" théorique= 16,47%; % Cl- théorique pour produit monohydraté= 15,20%.

On dissout le solide (4,30 g) dans 43 ml d'eau. On filtre. L'insoluble (0,270 g) est écarté. La phase aqueuse a un volume de 45 ml.

On prélève à la pipette 1 mEq=215,5 mg, soit 2,403 ml de solution et on dose le chlore pour contrôle. % Cl- mesuré = 15,81%; % Cl" théorique =16,47%; % Cl" théorique (monohydrate) = 15,20%.

On obtient ainsi 4,03 g de CRL 40256. Rendement=34,7%. La pureté du produit est d'environ 95%.

Exemple 7:

Chlorhydrate de 2-{3î5-diméthoxyphénoxyméthyl)-A2-imidazoline

N

, HCl

HCl

On mélange en refroidissant par un bain de glace une solution de 34,7 g (0,5 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans le méthanol 10 et une solution de 27 g (0,5 mol) de méthylate de sodium dans le méthanol. On filtre NaCl et on introduit cette solution dans un erlenmeyer de 2000 ml avec agitation magnétique et refroidissement par bain de glace. On coule dans cette solution une solution de 39,6 g (0,21 mol) de 2,6-dichlorophénylcyanamide dans CH3OH et on 15 agite à température ambiante (15-25° C) une nuit. On filtre un léger insoluble. On ajoute à la solution méthanolique deux fois son volume d'eau distillée. On filtre un insoluble qu'on écarte. On place le filtrat 3 h au congélateur et on filtre un insoluble qu'on écarte. On évapore à sec le filtrat. On reprend le résidu par 1000 ml d'eau et on 20 passe en milieu acide par HCl concentré. On filtre un insoluble qu'on écarte. On lave la phase aqueuse à l'éther et on ajuste le pH à 8, en prenant soin de ne pas dépasser cette valeur par NaOH. On extrait l'éther. On sèche l'éther sur MgS04 et on précipite dans l'éther le chlorhydrate du produit en faisant barboter HCl gaz. On obtient 25 27,6 g de CRL 40306. Rendement=51%. F.=200°C. % Cl" mesuré= 13,34%. % Cl" théorique =13,84%.

Exemple 9:

Dichlorhydrate de (2,6-dichlorobenzylamino)acétamidoxime ch2-nh-ch2-c

2hc1

NHOH

N° de code: CRL 40264.

a) On dissout 87,15 g (0,451 mol) de 3,5-diméthoxyphénoxy-acétonitrile dans 200 ml de chloroforme anhydre séché sur CaCl2. 45 On refroidit au bain de glace et on introduit 23 g (0,50 mol) d'éthanol anhydre. On fait barboter HCl gazeux jusqu'à saturation. On filtre le précipité qu'on lave par du benzène anhydre. On sèche au dessiccateur en présence de KOH et P205. On obtient l'iminoéthyléther correspondant. Poids = 50 g. Rendement=40,3%. 50

b) CRL 40264

On dissout le chlorhydrate de l'iminoéther obtenu (27,55 g, 0,1 mol) ci-dessus dans 100 ml d'éthanol anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution de 6,6 g (0,11 mol) d'éthyîènediamine dans 55 l'éthanol anhydre et on porte à reflux 2 h. On refroidit. On évapore le solvant. On reprend le résidu à l'eau distillée. On extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle sur MgS04. On filtre. On précipite le chlorhydrate par de l'éther chlorhydrique. On filtre. On recristallise le chlorhydrate dans le mélange acétone/éthanol (>° (50/50 v/v). Poids = 14 g. Rendement=51%. % Cl" mesuré= 13,20%. % Cl" théorique=13,02%.

N° de code: 40344.

a) N-(2,6-dichlorobenzyl)phtalimide

On agite à reflux dans 400 ml de DMF 100 g (0,51 mol) de chlorure de 2,6-dichlorobenzyle et 103,6 g (0,56 mol) de phtalimide de potassium. On refroidit. On filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau distillée.

b) 2,6-Dichlorobenzylamine

L'insoluble précédent est dissous dans 500 ml d'éthanol à 95%. On ajoute 29,4 g (0,56 mol) d'hydrazine hydratée à 98% et on chauffe à reflux 2 h. On acidifie par HCl concentré. On filtre l'insoluble qu'on écarte. On reprend à l'eau et on neutralise par la lessive de soude. On extrait par l'acétate d'éthyle et écarte la phase aqueuse. On lave la phase d'acétate d'éthyle par l'eau distillée. On sèche l'acétate d'éthyle sur MgS04. On filtre MgS04. On évapore à sec.

c) 2,6-Dichlorobenzylaminoacétonitrile

Le résidu précédent est dissous dans 200 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 34 g (0,45 mol) de chloroacétonitrile et 50 ml de pyridine, puis on chauffe à reflux 6 h. On refroidit. On évapore l'éthanol. On reprend le résidu par l'eau distillée. On extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'acétate d'éthyle par l'eau distillée. On sèche l'acétate d'éthyle sur MgS04. On évapore l'acétate d'éthyle et on reprend le résidu par le méthanol.

Exemple 8:

Chlorhydrate de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-hydroxyguanidine (Formule en tête de la colonne suivante)

N° de code: CRL 40306.

d) CRL 40344

65 On ajoute la solution précédente à une solution de 1 mol d'hydroxylamine base dans le méthanol. On agite à température ambiante une nuit. On évapore le méthanol. On reprend le résidu par l'eau distillée. On extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche sur

7-

620 901

MgS04 la phase organique. On précipite le chlorhydrate par barbotage de gaz chlorhydrique et on recristallise ce dernier dans un mélange acétone/éthanol anhydre (50/50 v/v). Poids=3,4 g. Rendement global=2,1%. Point de fusion = 174° C.

Exemple 10:

Chlorhydrate de (3,5-diéthoxyphénoxy)acétamidoxime h5c2°

o-ch2-c

HCl

NHOH

H5C2°

N° de code: CRL 40315.

a) (3,5-Diéthoxyphénoxy)acétonitrile

On mélange à froid dans un ballon monocol de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant, 18,2 g (0,1 mol) de 3,5-diéthoxyphénol, 14 g (0,1 mol environ) de K2C03, quelques cristaux de Ki, 60 ml d'acétone anhydre et 10 ml (0,16 mol environ) de chloroacéto-nitrile.

On porte au reflux le mélange réactionnel ainsi obtenu puis suit l'évolution de la réaction par Chromatographie; on rajoute 10 ml de chloroacétonitrile 2 h après le début du reflux. On maintient au reflux pendant encore 2 h, puis on refroidit, évapore l'acétone sous vide, reprend à l'eau, extrait à l'éther, lave à la soude IN, puis à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. On sèche la phase éthérée sur MgS04, évapore l'éther. On recueille ainsi 19,9 g (rendement 90%) d'une huile chromatographiquement pure.

b) CRL 40315

On dissout 0,09 mole de (3,5-diéthoxyphénoxy)acétonitrile dans 100 ml de 1-butanol et ajoute cette solution en une seule fois à une solution de 0,2 mol d'hydroxylamine base dans 20 ml d'eau (l'hydroxylamine base étant préparée par neutralisation dans de l'eau de 14 g de chlorhydrate d'hydroxylamine par 20 g de bicarbonate de potassium). On porte le milieu réactionnel au reflux et suit l'évolution de la réaction par Chromatographie.

Après 2 Vi h de reflux, on refroidit, évapore le 1-butanol, reprend à l'eau; la base libre du CRL 40315 cristallise. On essore, sèche et recueille 21,4 g (rendement: 94%) de base libre (F inst. = 138°C). Le CRL 40315 est obtenu à partir d'une solution de la base dans l'acétate d'éthyle par addition d'éthanol chlorhydrique, puis recristallisation dans l'isopropanol. Poids: 20,8 g. Rendement global: 72%. Point de fusion instantané: 174-176°C (décomposition).

Exemple 11 :

Chlorhydrate de (3,4-dichloroanilino)acétamidoxime nh-ch2~c

HCl nhoh

N° de code: CRL 40375.

homogène. On poursuit alors le reflux 10 mn et on refroidit. Un précipité apparaît que l'on filtre, lave à l'eau glacée et à l'éthanol, puis que l'on sèche; on obtient 40 g (rendement: 84%) de 3,4-dichlòroanilinométhylsulfate de sodium.

On dissout à chaud 40 g du produit précédent dans 100 ml d'eau et on ajoute une solution de 0,16 mol (10,4 g) de KCN dans 20 ml de H20. On pòrte à reflux 1 h. Une huile apparaît, qui cristallise au refroidissement. On extrait par le chloroforme. On sèche le chloroforme sur MgS04 et on évapore à sec. Le résidu est repris par le méthanol. On obtient ainsi une solution méthanolique de (3,4-di-chloroanilino)acétonitrile.

b) CRL 40375

On prépare une solution de 0,3 mol d'hydroxylamine base dans 15 le méthanol (par NH2OH, HCl+CH3ONa). On ajoute à cette solution la solution dans le méthanol du nitrile obtenue ci-dessus et on agite une nuit à la température ambiante (15-25°C). On évapore la solution à sec. On reprend à l'eau distillée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche le solvant sur MgS04 en présence de noir de 20 carbone. On précipite le chlorhydrate par de l'éthanol chlorhydrique et on le recristallise dans l'éthanol. Poids: 18 g. Rendement: 44%. Point de fusion: 160-162°C. % Cl" mesuré = 13,40%. % Cl" théorique: 13,12%.

La pureté peut être, le cas échéant, contrôlée par chromato-25 graphie sur couche mince [solvant: méthanol/acétone (50/50 v/v)] ; plaque : gel de silice (Merck F 254) ; révélation : u.v. + draggendorf.

Exemple 12:

Dichlorhydrate de (4-chloroanilino)acétamidoxime

30

-o

NHtCH -c

N° de code: CRL 40424.

, 2HC1

NHOH

a) (3,4-Dichlorophénylamino)acétonitrile

On coule dans une solution de 1,5 mol (285 g) de métabisulfite de sodium dans 600 ml d'eau, 300 g d'une solution à 30% de formal-déhyde. On porte à reflux 10 mn. On refroidit la solution. On filtre un insoluble et on complète le volume à 1000 ml. On obtient une solution de 3M de combinaison bisulfique du formol.

On chauffe à reflux une suspension de 0,2 mol de 3,4-dichloro-aniline dans 100 ml de solution 3M précédente jusqu'à solution a) (4-Chloroanilino)acétonitrile

On chauffe à reflux 10 mn un mélange de 51 g (0,4 mol) de parachloroaniline et 200 ml de solution 3M de combinaison bisulfite du formol. On refroidit. On filtre l'insoluble qui apparaît, 40 on le lave à l'eau glacée et à l'éthanol.

On chaufe au reflux pendant 40 mn le sel précédent dans un méange de 200 ml de H20 et 28,60 g (0,44 mol) de KCN. On refroidit. On extrait au chloroforme. On sèche le chloroforme sur MgS04. On filtre. On évapore le chloroforme. On reprend le résidu par le 45 méthanol. On obtient ainsi une solution méthanolique de (4-chloro-anilino)acétonitrile.

b) CRL 40424

On traite la solution précédente par une solution de 0,88 mol so d'hydroxylamine base dans le méthanol préparée par action de 55,60 g de chlorhydrate d'hydroxylamine sur 43,20 g de méthylate de sodium. On agite une nuit à température ambiante. On ajoute 200 ml de H20 à la solution et on évapore le méthanol. On extrait à l'acétate d'éthyle. On précipite dans la solution d'acétate d'éthyle, ss préalablement séchée, le chlorhydrate du produit par l'éthanol chiorhydrique. On recristallise ce dernier dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle (50/50 v/v). Poids: 24,5 g. Rendement global: 24%. Point de fusion: 150°C. % Cl" mesuré: 26,02%. % Cl" théorique: 26,05%.

60

Exemple 13:

Dichlorhydrate de (3-fluoroanilino)acétamidoxime

2 \ , 2HC1

N° de code: CRL 40469.

NHOH

620 901 8

Ce composé est obtenu avec un rendement global de 10% en opérant selon le mécanisme opératoire suivant:

hcho + kcn

C6H5S02C1 + H0_CH2"CN

> ho-ch2-cn

-7^ C6H5S03CH2CN

NH2 + C6H5SO3ch2CN

nh-ch2-cn + nh20h

-X.

—nh-ch -cn

—nh-ch2-c h

'nhoh

Point de fusion: 126-128°C. % Cl" mesuré: 27,86%. % Cl" théorique: 27,73%.

La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince (éluant: toluène/acétone/ammoniaque (30/70/2 v/v); plaque: gel de silice (Merck F 254); révélation: u.v.+Draggendorl).

On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les produits de formule I.

CRL 1752 (exemple 1)

Ce produit a, chez la souris, par voie intraveineuse, une DL-50 de 90+3 mg/kg, la DL-0 étant de l'ordre de 75 mg/kg.

Les propriétés hypotensives ont été étudiées chez le rat (quatre animaux normotendus et deux animaux hypertendus), chaque animal recevant 100 mg/kg de CRL 1752 par voie buccale. En moyenne, la pression artérielle est diminuée de 20%, le retour à la normale est observé en 3 Vi h, la fréquence cardiaque n'est pas sensiblement modifiée.

CRL 40089 (exemple 3)

Ce produit est actif sur le système nerveux central.

Interaction avec l'apomorphine

Des lots de 6 rats reçoivent une injection sous-cutanée d'apo-morphine (0,5 mg/kg) 30 mn après l'administration de CRL 40089.

Le CRL 40089 ne modifie ni l'intensité ni la durée des stéréo-typies induites par l'apomorphine.

Interaction avec l'amphétamine

30 mn après l'administration de CRL 40089, les rats (6 par dose) reçoivent une injection intrapéritonéale de 2 mg/kg d'amphétamine.

Dès la dose de 0,25 mg/kg, le CRL 40089 provoque une augmentation de la durée des stéréotypies amphétaminiques. Cet effet apparaît nettement à partir de la dose de 1 mg/kg.

Afin de vérifier si cette potentialisation des effets de l'amphétamine était vraie ou due à un blocage de la dégradation de l'amphétamine, on a recherché l'action du CRL 40089 en présence de SKF 525 A (12 animaux par dose).

Le CRL 40089 potentialise en durée les stéréotypies produites par l'association amphétamine SKF 525 A.

Interaction avec la réserpine

4 h après l'administration intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, les souris reçoivent le CRL 40089 (6 animaux par dose).

1) Action sur la température

Aux doses de 0,5 et 2 mg/kg, le CRL 40089 exerce un antagonisme très partiel vis-à-vis de l'hypothermie réserpinique.

2) Action sur le ptôsis

Dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 40089 entraîne une levée de la ptôse palpébrale induite par la réserpine. Cet effet est quasi maximal à 2 mg/kg.

Interaction avec l'oxotrémorine

30 mn après l'administration de CRL 40089, les souris (6 par dose) reçoivent une injection d'oxotrémorine (0,5 mg/kg i.p.).

1) Action sur la température

Dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 40089 s'oppose à l'effet hypo-thermisant de l'oxotrémorine.

L'oxotrémorine antraîne une mortalité importante chez les souris qui ont reçu le CRL 40089 à la dose de 32 mg/kg.

2) Action sur les tremblements

Le CRL 40089 ne modifie pas l'intensité des tremblements produits par l'oxotrémorine.

3) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques

Le CRL 40089 ne modifie pratiquement pas l'exagération des sécrétions lacrymales et salivaires et de la défécation qui apparaît chez la souris qui a reçu une injection d'oxotrémorine.

Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc

Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris sensibles (IVIC CEBA) 30 mn après l'administration de CRL 40089.

Le CRL 40089 n'entraîne pas de modification du nombre de passages punis, il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, ne s'oppose pas aux effets convulsivants de l'électrochoc, mais aggrave ses effets létaux (8 à 32 mg/kg).

Action sur la motilité 1 ) Motilité spontanée

La motilité des souris est enregistrée 30 mn après l'administration de CRL 40089 (6 animaux par dose, 12 témoins).

Dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 40089 entraîne une diminution de la locomotion. Cet effet croît avec la dose de CRL 40089.

2) Motilité résiduelle

Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL40089 et l'enregistrement de la motilité débute 30 mn après l'administration du produit.

Le CRL 40089 ne provoque pas de modification nette de la motilité des souris habituées à leur enceinte.

5) Récupération motrice après agression hypoxique

Les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie

9

620 901

par dépression 30 mn après l'administration de CRL 40089, puis leur motilité est relevée pendant 10 mn.

Le CRL 40089 ne produit pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris anoxiée.

Action sur l'agressivité intergroupes

Des lots de 3 souris qui ont séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une même cage sont mises en présence 30 mn après avoir reçu le CRL 40089 et on note le nombre de combats qui se produisent au cours des 15 mn suivantes.

A toutes les doses testées, le CRL 40089 inhibe le comportement agressif des souris.

En conclusion, le CRL 40089 est un agent antidépresseur d'intensité modérée ayant des effets sédatifs et des effets sur l'excitation sympathique périphérique.

CRL 40306 (exemple 8)

Ce produit, qui a des propriétés hypotensives, a été étudié chez le rat normotendu avec un premier lot de cinq animaux recevant chacun :

a) Une première dose (100 mg/kg) de CRL 40306 par voie buccale.

La pression artérielle des animaux passe en moyenne de 114 à 84 mmHg, soit —24% en 1 h (significatif à 5% à ce moment, bien qu'un des rats ne présente pas d'hypotension; si le pourcentage de variation est calculé sur les quatre rats réagissants, on obtient une hypotension de 31%). La pression artérielle remonte ensuite progressivement, elle est à 94 mmHg 2 h après l'administration du produit et reste à ce niveau pendant 4 h (—18% non significatif).

Leur fréquence cardiaque passe de 480 à 330 battements/mn en 30 mn, reste à ce niveau pendant 2 h (—28% significatif à 5%) puis remonte progressivement pour être à 460 battements/mn après 4 h. Tous les rats ont présenté une bradycardie.

b) Une deuxième dose (100 mg/kg), 4 h plus tard, par voie buccale.

La pression artérielle passe à 80 mmHg (—29% par rapport au début de l'essai) en 30 mn et pendant plus des 2 h que dure l'observation (significatif à 1%). Tous les rats présentent une hypotension. La fréquence cardiaque ne diminue pas comme après la première administration, elle passe seulement à 420 battements/mn (—13% non significatif).

Un deuxième lot de rats a reçu le CRL 40306 par voie buccale à des doses de 10 mg/kg administrées à six reprises toutes les 30 mn.

La pression artérielle diminue progressivement après chaque administration, cette hypotension est significative à 5% pour la dose globale de 30 mg/kg (la pression artérielle passe en moyenne de 108 à 84 mm Hg, soit —20%), à 1% pour 40 mg/kg (—26% pression artérielle minimale atteinte à 78 mmHg); à 1V pour 50 mg/kg (même hypotension, mais effet plus régulier).

La fréquence cardiaque diminue dès les premières administrations, mais cette bradycardie n'est significative qu'à partir de la dose de 40 mg/kg (—20% par passage de 455 à 360 battements/mn); la dose supplémentaire de 10 mg/kg n'est pas plus bradycardisante.

Une dose supplémentaire de 50 mg/kg entraîne une hypotension un peu plus importante (—29% niveau minimal atteint 75 mmHg significatif à l°/00 pendant plus de 2 h).

La fréquence cardiaque diminue après 30 mn de 24% pendant moins de 1 h (significatif à 5%).

L'action hypotensive de la dose unique de 100 mg/kg par voie buccale a été confirmée sur 8 rats normotendus. La pression artérielle diminue en moyenne de 22%, elle passe de 113 à 86 mmHg en 30 mn; cet effet est significatif à 1% et dure pendant 5 h, moment où la pression artérielle est remontée à 102 mmHg.

La fréquence cardiaque de tous les animaux diminue, elle passe en moyenne de 420 à 350 battements/mn, soit —17% significatif à 1 % pendant 2 h. La fréquence cardiaque est revenue à son niveau de départ après 3 h.

Les essais effectués chez le chien éveillé et chez le chien anesthésié

au Nembutal montrent que le CRL 40306 est une substance hypotensive qui agit au niveau ganglionnaire (D.M.P.P. diminué), d'une part, et au niveau de la terminaison nerveuse sympathique (effet a-bloquant), d'autre part.

CRL 40344 (exemple 9)

Ce produit, à la dose de 100 mg/kg par voie buccale, abaisse la pression artérielle du rat éveillé normotendu de 20% environ.

CRL 40315 (exemple 10)

Ce produit a été étudié en suspension dans une solution gommeuse (gomme arabique) par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris.

Prétoxicité

Aux fortes doses de 256 mg/kg, 512 mg/kg et 1024 mg/kg, on constate une sédation avec tremblements. La DL-0 est supérieure à 256 mg/kg chez la souris.

Action sur la motilité

1) Motilité spontanée

30 mn après administration du CRL 40315, on observe une diminution de moitié de la motilité spontanée.

2) Motilité résiduelle

Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris reçoivent le CRL 40315 (6 animaux par dose, 12 témoins), puis, après 30 mn sans enregistrement, on note leur motilité pendant 30 mn. A la dose de 32 mg/kg, le CRL 40315 entraîne une reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte.

3) Récupération motrice après agression hypoxique

30 mn avant de subir une anoxie hypobare, les souris (10 par dose, 20 témoins), reçoivent le CRL 40315, puis on note leur motilité pendant 10 mn. On constate selon cette technique qu'il n'y a aucune amélioration motrice chez la souris qui a subi une anoxie hypobare.

CRL 40375 (exemple 11)

Ce produit a été administré en solution aqueuse sous un volume de 5 ml/kg chez le rat et de 20 ml/kg chez la souris.

Toxicité

La DL-50 du CRL 40375 per os chez le rat mâle est de 245 mg/kg. Chez la souris per os, le CRL 40375, aux doses de 512 mg/kg et 1024 mg/kg, entraîne l'apparition de tremblements préconvulsifs, puis de convulsions cloniques suivies de la mort, 45 mn (à 512 mg/kg) et respectivement 20 mn (à 1024 mg/kg), après administration. Chez la souris, la DL-0 per os est supérieure à 128 mg/kg.

Action sur le SNC

Le CRL 40375 aux fortes doses entraîne une prolongation des stéréotypies amphétaminiques chez le rat. Aux doses de 32 et 128 mg/kg, le CRL 40375 s'oppose de façon modérée à l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. Enfin, chez la souris, il diminue la motilité spontanée.

Action sur la tension artérielle

Chez le rat éveillé spontanément hypertendu, les mesures de la pression artérielle ont donné les résultats suivants:

a) par voie non sanglante à la dose par voie buccale de

10 mg/kg/jour pendant 5 j, on observe une hypotension maximale de 16% atteinte dès les premières 24 h;

b) par voie sanglante, la dose de 5 mg/kg de CRL 40375 par voie buccale entraîne une hypotension significative de 12%; la dose maximale hypotensive par voie buccale est de 5 mg/kg, mais il faut utiliser une dose de 10 mg/kg pour observer encore un effet hypotenseur après 24 h.

Chez le rat éveillé normotendu (par voie non sanglante), le

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620 901

10

CRL 40375 par voie intraveineuse aux doses successives de 0,5,

puis 1, puis 2,5 mg/kg, possède un effet hypotensif durant plus de 24 h, et le symptôme de relâchement de la membrane nictitante dure également plusieurs jours.

Chez le chien éveillé ou anesthésié au Nembutal, le CRL 40375 s par voie buccale est hypotenseur à la dose de 5 mg/kg.

Chez le lapin anesthésié au Nembutal, le CRL 40375 est hypotenseur à la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse.

Chez l'homme, le CRL 40375 a donné, sous forme de gélules, comprimés ou ampoules injectables, de bons résultats dans le io traitement de l'hypertension à raison de 1 à 2 ampoules par jour renfermant 5 mg de CRL 40375, et de 1 à 2 comprimés ou gélules par jour renfermant chacun 10 mg de CRL 40375.

CRL 40424 (exemple 12) 15

Le CRL 40424 en solution dans l'eau distillée a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat.

Toxicité ,0

Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 256 mg/kg. Chez le rat, par voie buccale, la DL-50 est de 450 mg/kg.

Action sur le SNC

Chez le rat, le CRL 40424 possède un effet sédatif avec hypo- 25 motilité et diminution de l'agressivité ; il potentialise les stéréotypies amphétaminiques et présente un antagonisme modéré de l'hypothermie provoquée par l'oxotrémorine.

Action sur la pression artérielle

Le CRL 40424 a chez le rat éveillé spontanément hypertendu une action hypotensive par voie buccale à la dose de 10 mg/kg/j.

Chez l'homme, sous forme de gélules dosées à 10 mg, 2 à 3 prises par jour, le CRL 40424 a donné d'excellents résultats comme hypotenseur.

CRL 40469 (exemple 13)

L'action hypotensive du CRL 40469 a été mise en évidence chez le rat éveillé spontanément hypertendu.

A la dose de 100 mg/kg par voie buccale, le CRL 40469 provoque une diminution de la pression artérielle chez tous les animaux (lot d'essai de 7 rats) qui passe en moyenne en 30 mn de 165 à 110 mm Hg, soit —31% (diminution significative), reste à ce niveau pendant

5 h, puis diminue encore légèrement en pourcentage (—32%); la fréquence cardiaque diminue (—5%) après 1 '/> h.

A la dose de 40 mg/kg par voie buccale, 2 h après la première administration, la pression artérielle diminue chez tous les animaux (6 rats) et passe en moyenne de 165 à 120 mm Hg, soit —28% (diminution significative) et reste à ce niveau pendant 5 h (durée des observations); la fréquence cardiaque n'est pas modifiée, elle reste à 370 battements/mn.

A la dose de 10 mg/kg, par voie buccale, sur un lot d'essai de

6 rats, on observe que la pression artérielle de 5 rats n'est pas modifiée, le 6e rat étant le seul à montrer une diminution (—30%) de la pression artérielle en 1 h.

r

Claims

620 901 REVENDICATIONS

.1

-C

/

N-R

N-R

A —C

N-R

NH - R

^N-R2

I

-C

X N-R2

(a)

(b)

dans laquelle:

A représente le groupe — CH2—, — CHOH—, —CH2NH—, -OCH2-, -SCH2-, -NH-, -NHCOCH2-, -CH2NHCH2-, — NHCH2— ;

X1 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Q-C4, un groupe alkoxy en Ci-C4;

X2 représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4.;

R1 représente H, et R2 représente H, OH, CH2C02C2H5, ou R1 et R2 considérés ensemble forment un groupe choisi parmi -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- et —N=N—;

et de leurs sels d'addition d'acides, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un iminoalkyléther de formule

NH

Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi 10 l'ensemble constitué par:

i) les phénylamidines substituées de formule générale:

x2^C=/ \

N-R

NH-R

(I)

O-Alk sous forme de chlorhydrate, où X1, X2 et A sont définis comme ci-dessus et Alk est un groupe alkyle inférieur en C1-C4, avec un composé aminé choisi parmi l'ensemble constitué par H2NR2, H2NCH2CH2NH2, N2NCH2CH2CH2NHt2,

/N

Na—N. , dans un alcanol inférieur en C1-C4 en présence de HCl.

dans laquelle:

A représente le groupe — CH2—, — CHOH—, — CH2NH—, 20 -OCH2-, -SCH2-, -NH-, -NHCOCHz-, - CH2NHCH2 -, - NHCH2 - ;

X1 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène (de préférence Cl et F), un groupe alkyle en C1-C4 (de préférence CH3), un groupe alkoxy en C1-C4 (de préférence OCH3 et 25 OC2H5);

X2 représente un atome d'halogène (de préférence Cl et F), un groupe alkyle en C1-C4 (de préférence CH3), un groupe alkoxy en C1-C4 (de préférence OCH3 et OC2H5);

Rj représente H et R2 représente H, OH, CH2C02C2H5, ou 30 bien Ri et R2 considérés ensemble forment un groupe choisi parmi -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- et -N=N-);

ii) leurs sels d'addition, et iii) leurs sels d'ammonium quaternaire.

Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction 35 d'un iminoalkyléther de formule:

\

N

1. Procédé de préparation de nouvelles phénylamidines substituées de formule générale
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X1 représente Cl, F, —CH3, —OCH3 ou —OC2H5.
3. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que X2 représente Cl, F, —CH3, —OCH3 ou —OC2H5.
4. Utilisation des produits obtenus selon une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que les produits sont transformés en sels d'ammonium quaternaire.
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les produits sous forme de bases libres sont traités avec un halo-génure d'alkyle.

NH

O-Alk

(II)