JPS5953909B2 - ３−フェノキシピリジンモノサルフェ−トおよびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神刺激性を有する３−フェノキシピリジン
モノサルフェート（一硫酸塩）およびその製法に関する
。

３−フェノキシピリジンは精神刺激性を示しそして次の
構造Ｃ６Ｈ５０ 。

を有する化合物である。

この薬剤の好ましい投与法は錠剤またはカプセルの形態
での経口ルートによるものである。不幸なことに、遊離
アミン塩基は一般に経口処方では望ましくない。経口製
剤での遊離アミン塩基を避けるために、対応する酸付加
塩（通常は塩酸塩である）が用いられる。不幸なことに
、３−フェノキシピリジンは塩酸と反応すると非常に吸
湿性の塩を生成する。さらに、３−フェノキシピリジン
は伝統的に使用されたカルボン酸と結合される際にほと
んどの場合単離し得る塩を生成するようにはみえない。
製造される最良の有機塩はマレイン酸塩およびシトラコ
ン酸塩である。しかしながら、前者はあまりにも低い融
点を有しそして後者は経済的に望ましくない。硝酸およ
び臭化水素酸の場合のように塩の生成が可能な場合には
、生成する酸付加塩の毒性問題が生ずる。通常は望まし
い結晶生成物を生成する多数の酸が３−フェノキシピリ
ジンと結合されたが、しかしながらこの場合には吸湿性
の結晶生成物のみが単離されたか、あるいは非結晶性生
成物が生じただけであつた。予想外なことに、１当量の
３−フェノキシピリジンを１当量の硫酸と反応させると
本質的に非吸湿性の結晶物質たる３−フェノキシピリジ
ンモノサルフェートが得られる。このことは、通常の実
験室条件下で２当量の３−フェノキシピリジンおよび１
当量の硫酸を使用してより普通に製造される塩であるジ
（３−フェノキシピリジン）スルフェートが結晶形態で
は単離され得ないことからして、非常に驚くべきことで
ある。モノサルフェート陰イオンは比較的非毒性であり
、したがつて製剤にとつて理想的である。３−フェノキ
シピリジンモノサルフェートは従来二つの形態で存在す
ることが見出されている。

１０７〜１０９℃の融点を有する安定型と１１４．５０
〜１１７℃の融点を有する不安定型である。

不安定型の塩は３−フエノキシピリジンモノスルフエー
トの製造中ほとんど単離されないが、しかしながら単離
される場合にはそれはすばやくより安定な型に戻る。本
発明によれば、３−フエノキシピリジンモノサルフエー
トは３−フエノキシピリジンを硫酸と反応せしめること
により製造され得る。

極性溶媒、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する低級
アルキルアルコールまたはそのアルキル部分が１〜３個
の炭素原子を有する低級アルキルニトリル中において１
当量の３−フエノキシピリジンをモル基準に基づいて約
１当量好ましくは、０．９〜１．１当量の硫酸（９８％
）で処理する。最も好ましくは２−プロパノールまたは
アセトニトリルである力人使用される溶媒の量は存在す
る３−フエノキシピリジンのグラム当たり約０．５ａ〜
約５１１１，で変わることができる。硫酸は反応温度が
５０℃以下に保たれるような速度で加えられるけれども
温度は臨界的ではない。結晶生成物である３−フエノキ
シピリジンモノサルフエートが生成し、これを好ましく
は済過により分離する。３−フエノキシピリジンモノサ
ルフエートは精神刺激を誘発するために投与される。

本発明での「精神刺激を誘発する」なる表現はａ）活動
過剰の人好ましくは幼児に鎮静効果をもたらすこと、ｂ
）精神抑うつ状態の個体の気分を昂揚すること、ｃ）老
衰または精神疲労を示す個体において敏捷性の程度を増
進させることを意味する。

活動過剰の個体好ましくは幼児に鎮静効果をもたらすこ
とにより個体は注意力散漫の傾向が低くなりそして高め
られた集中能力を示す。

すなわち、本発明の化合物は学習を改善するために使用
され得る。この化合物が鎮静効果とは無関係な学習増進
作用を有することができる点に注目すべきである。本発
明の化合物は精神抑うつ状態の個体の気分を昂揚するこ
とにより従来抗うつ病剤が用いられているすべての状態
を治療するのに有用である。

本発明の化合物は敏捷性および注意集中力を増進させる
ことにより老衰個体または精神疲労を示す正常の個体を
治療するのに有用である。前記の化合物の有効性は以下
の方法で決定される。

「ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ」第３巻第９０３頁（１９
６４）に報告された方法に基づく「Ｆａｃ−１１１ｔａ
ｔ１０ｎ０ｆＬ０ｗＢａｓｅＬｉｎｅＳｅ１ｆ−Ｓｔｉ
ｍｕｌ−ＡｔｉＯｎＳｃｒｅｅｎ」と題する試験が本発
明の化合物の活性を判定するために使用された。

成熟した雄のアルビノラツトに刺激されると激しい応答
をもたらす脳の一部である後部視床下部の内側前脳束に
永久電極を埋込む。

各動物が手術から回復後、それらをそれら自身の脳を電
気的に刺激すなわち自己刺激するためにレバーを押すよ
うにスキンナーボツクス中で訓練する。各動物が自己刺
激に習熟した後、その刺激電流を各ラツトに関してそれ
ぞれ応答限界値より少し上のレベルまで減少させると相
当して減少する自己刺激速度がもたらされる。

訓練期間は応答速度が安定するまで減少された電流条件
下で毎日続けられる。これらの条件によりもたらされる
遅い応答速度は行動基線として役立つ。ついで種々の処
置がこれらの基線上に自己刺激を増大させるかどうかを
試験する。すべての試験中、各動物の自己刺激行動が累
積レコーダー上にグラフで連続的に記録される。薬剤は
投与される際経口ルートによるのが好ましい。各動物の
自己刺激の基線速度が明らかに薬剤により増大される場
合薬剤は「活性」とみなされる。

かかる自己刺激の増大は薬剤が脳のアドレナリン性応答
系を刺激したことを強く示唆するものとみなされ、した
がつて薬剤は精神抑うつ状態に有利に作用し得る。３−
フエノキシピリジンモノサルフエートは５〜／Ｋｐの投
与量レベルから８０ｍ１１／りの試験された最高投与量
レベルで自己刺激における興奮効果を示した。

５１！１１／Ｋｐでの効果は弱く、１０岬／Ｋｐでは中
位でありそして２０Ｗ１ｆｉ／眼 ４０ＴＩ！Ｉｉ／Ｋ
ｐおよび８０１！１１／ＩＣｐでは強かつた。

種々の条件での上記試験から、さらにまた極小の運動性
刺激徴候が存在しそしてモノアミンオキシダーゼの抑制
は全く存在しないことも観察された。

さらに、本発明の化合物はまた強心剤としても人または
動物に投与され得る。

さらに詳しく云えば、本発明の化合物はバルビツール酸
塩または他の抑制剤により生ずるうつ血性心不全、急性
心臓シヨツク、心筋性虚血および心筋性うつ病の治療に
使用され得る。心臓血管機能における３−フエノキシピ
リジンモノサルフエートの有効性は麻酔のかけられた体
重１２〜２０ＫＰの雌雄いずれもの６匹の成熟したモン
グレル犬において示される。

各動物に２Ｉのモルフインサルフエートを（筋肉内に）
投与しついでナトリウムペントバルビタール３５Ｔ！９
／Ｋ′を（静脈内に）与えて麻酔をかける。呼吸を呼吸
器械を使用して維持しそして血液ガスおよびＰＨを調べ
且つ正常値に維持する。大動脈電磁流探針を大動脈起点
に、そしてクーニスベルグ圧変換器を左心房を経て左心
室中に置くために開胸術が第４左肋間隙を通して実施さ
れる。ついで胸廓を閉じそして大腿動脈および静脈をそ
れぞれ血圧測定および薬剤注入のために挿管する。電極
を誘導ＥＫＧのために置く。心臓血管機能における３−
フエノキシピリジンモノサルフエートの効果を評価する
ために以下の主要な徴候すなわち大動脈血流、大動脈血
圧、左心室血圧および心電図が記録される。

大動脈血圧が圧変換器を使用して得られる間に大動脈血
流は血流計に結合された電磁流探針で測定される。変換
器は静脈血うつ滞レベルに置かれそして埋込まれたカテ
ーテルは直接変換器に延びている。変換器カプラーは両
方の圧力信号を調整するために使用されそして心電図は
０．０５Ｈｚの低周波カツトオフを有する増幅器を使用
して電極から記録される。心臓血管動作の評価のために
アナログ信号がポリグラフ上に記録されそして同時にデ
イジタル化されついでコンピユータ一系により調査分析
される。

心電図結果は可能な薬剤効果に関して肉眼で精査される
。得られる主要な心臓血管助変数の例としてはたとえば
心搏度数、収縮期および拡張期の大動脈血圧、搏出量お
よび最大の大動脈流があげられる。誘動助変数は最大左
心室Ｄｐ／Ｄｔ、大動脈流の最大第１誘導、心臓血液搏
出量、平均血圧および計算された全末梢抵抗である。薬
剤投与の前に適当な対照期間が得られる。

ついで３−フエノキシピリジンモノサルフエートを大腿
カニユーレを通して（静脈内に）注入する。各投与（遊
離塩基として計算された以下の投与量が与えられる）間
の４５分間に各動物を調べる。０．２１ＶＫｆ，０．９
％ＮａＣｔ中、０．５鳴１１，ＰＨ７．４Ｏ．４ｌＡｐ
（累積０．ダ勢４′）、０．９％ＮａＣｔ虫０．５ユ′
、ＰＨ７．４ｌ．４Ｘ（累積２．０Ｖ′）、０．９％Ｎ
ａＣｔ中、５．０ｖａ．ＰＨ３．６４．０Ｗｉ／Ｋｆ（
累積６．０Ｖ′）、０．９％ＮａＣｔ中、５．０Ｗｉ／
Ｋ２、ＰＨ３．６また対照の調査も対応する時間に適当
な容量およびＰＨにおいてビヒクル（０．９％ＮａＣｔ
）を注入して３匹の犬に対してなされる。

本発明により麻酔のかけられた犬に心臓血管効果をもた
らす３−フエノキシピリジンモノサルフエートの限界値
投与量は０．６７７Ｖ／Ｋｆ（累積）であり、そして顕
著な効果は２．０７７Ｖ／ＫＰおよび６．０７７Ｖ／Ｋ
Ｐ（累積）においてみられることがわかる。

この化合物により生ずる心臓血管変化は初め遅いが、４
５分までには最終投与後２時間ほぼ平坦な最大効果に達
する。３−フエノキシピリジンモノサルフエートは搏出
量（＋３８％）、左心室の最大第１誘導（＋１４５％）
、最大大動脈流速（＋５４％）およびそれの第１誘導（
＋１０７％）における増加により示されるように顕著な
陽性筋変力作用効果をもたらす。

さらに、全末梢抵抗にほとんど変化を伴なうことなく心
臓血液搏出量は２６％増加して血圧の３０〜３５％上昇
をもたらし、しばしば２００ｎＨ９以上の収縮圧を有し
、その間心搏度数は極くわずか影響される。ビヒクルの
みを受けている対照動物は実験中心臓血管動作に全く変
化を示さない。次に本発明を実施例により説明する。

実施例 １ ７５０ａの２−プロパノール中３−フエノキシピリジン
５２３９の溶液を撹拌しながらゆつくり３０３９の９８
％硫酸で処理し、その間温度を５００Ｃ以下に維持する
。

室温に冷却すると混合物は固体を与える。これを７５温
Ｃに加熱し、適当な容器に移しついで放置して５０℃に
冷却せしめそして結晶生成物を済過により集める。済液
を２時間室温に放置しついでさらに別の結晶生成物をろ
過により集める。生成物を一緒にし、これを減圧で乾燥
して３−フエノキシピリジンモノサルフエートを得る。
融点１０３〜１０７ンＣ０この塩をアセトニトリルから
再結晶しついで減圧で乾燥後それは１０７〜１０９℃で
融解する。実施例 ２ アセトニトリル（２８５Ｎ）を５℃に冷却し、これに攪
拌および冷却しながら９５〜９８％硫酸（１８．３ｍｔ
）を温度を１０℃以下に保ちながら滴加する。

３−フエノキシピリジン（５７．０９）を１５分かけて
加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３−フェノキシピリジンモノサルフェート。 ２ 硫酸を極性溶媒中における大約等モル量の３−フェ
   ノキシピリジンに添加することからなる３−フェノキシ
   ピリジンモノサルフェートの製法。 ３ 極性溶媒が２−プロパノールである前記第２項に記
   載の方法。 ４ 極性溶媒がアセトニトリルである前記第２項に記載
   の方法。