JPS5955879A - 無定形シメトリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ＼発明ＩＡＩ吸収性の、」、い無定形１，４−ビス［
（２−メ１−二１−シー４−ｎ−プロピル７１ノキシ）
シフｅＪ−ル１ビペｆ＞ジン（以下シメトリドど称りる
）およびその組成物に関づ゛る。

シメＩ・リドは　１．＃−ビス［（２−メ［・キシ−４
−１１−プロピルノ「ノキシ）アレデル１ピベラジン（
ｈ　　ＩＪすｆ’、＜１１１　；１″１第４６３’ｌ　
２　！；シうどしく本川（９）゛）人の聞頬（−【「る
らの（あ：）　−ｊ’　、　（、Ｌ来より非ピリン系１
１１’／　夕！ｊ　ｊｉｏｌ）＋’ｆ＋　ｊｌりとしく
広く１史川さｆＬ　’Ｃイロ。てノ矩；ノ造法ＬＬ−１
記ｔｊ＋　ｏ’ｌ明ｌ１１１　ｉ’！４に記載のよう【
４冒換フｔノー／レフ白をＮ、Ｎ′−１ごスーパ１−１
１１？プルピペラジンとＩｎ−Ｌ＋＞　ｕ　Ｉｌめ（１
″ｆるもの（ある。このＩｌ法で１゛１られるシメトリ
トは＄１状ｄうるいは板状の結晶であ（］、Ｘ　？！＋
！的【ごはシメトリド１１１右の回折パターン（ンイ”
　　１１’、’ｌ　　　　Ｊｆ　　ン　づ５Ｌ　示　乞
１　。

この結晶は水に邦溶性（゛あり、生体への吸収の増１１
１１　％ら０にすＪ宋の１〒！朋光規を開りるため％く
のｌ夫が要求され−ＣいＩ、二。

、この溶解１’ｌ　、Ｄ　Ｊ、ひ吸収性を向１さＵるこ
とを［−１的と１・（本発明者らは、種々ｒｉＩＩ究を
Φねでぃく中（−１（スに粉化にＪ、る溶解性の４のｉ
ｉＪで（、Ｉｌ、シメトリドの揚ｆン、平均＄：Ｉ　’
ｊ”径５０μｍの１）のを１，４／、／Ｉｌ＋に微１シ
）化しＣら・Ｃの溶解性【３Ｌ２倍稈麻（こしが改善さ
れり゛、ｉ敢扮化による溶解性の向上には限冑のあるこ
と４知−）Ｉご。にＣ本発明１１らはＪ、リ一層高いン
ンダ解＋’ｌど吸＋１’２　＋！１＠兼ね備えたシメト
リト４間光？Ｊ　＜’Ｊこと４−目的にｊシ）が、？、
ＩＩ究の結果、シメトす（・はポリＬ：’ニルｅＮＩＪ
　ｌ；ン（ｆ％−１”ＰＶＰど略す）と加４．＋１゜溶
ＩＩＪＹ　Ｉｎ、冷ノＪＩ固化すると無定形ど４ノるこ
とを見出し　Ｉこ　。

イしてこの照定形シメトリドは従来の結晶シメトリドに
比べ、著しく高い吸収性４０っことをつきとめ本発明を
完成りるに至っＩＪ０ 本発明の無定形ラメ１−ＩＪドの薬理作用は結晶ラメ１
−リドのそれど本質的に同一であるが、吸収性の向Ｆに
より帖用吊を大１１１に減少ざけることが可能とな−）
だ。

４なわら、本発明の目的はラメ１−リドを０．５−、・
１０倍吊りＰＶ　Ｉ）中に分散せしめる等の方法にょっ
Ｃ吸収性のよい無定形シメトリド及び無定形シメトリド
組成物を提供するにある。

本発明の吸ＩＶ性のＪ：い無定形シメトリドおｊ：びそ
の組成物は取手に述べる方法′ｃ′得られる。

すなわら、シメｈ　’Ｊ　ト（７）　０．５−１ｏ（ｒ
＜　ｊｉ　ｆｔ　（１）　ｐ　’Ｊ１−）をエタノール
に溶かし、これに（結晶性の）粉末状のシメトリドを加
えて混合し、＋２０−１３０°ににＩｎｎ　、！！＜リ
イ）どシメＩ−リドどＰ　Ｖ　ｒ〕は）′ｆ１呂１１す
るっ（これＡ）？；　Ｊ、ＩＩ固化りるどｌ’Ｖｌ）ｆ
こ分１１！シた無定形ラメ１−リドかｒ＋ら１′する。

。 この）“１法も、］−タノールは添加しひくとム無定形
シメトリドを−ｆｒることがｅさるが、“Ｌタノールを
加えるとツメ１〜リドどＰ　Ｖ　Ｐの溶融）晶序を低Ｆ
けしＣν）ることができるのＣ操作Ｌ　ＩＴ都合でｉｌ
’＋る。

ここ（用いる溶媒はＰ　Ｖ　Ｐを溶解りればよく、必１
′シもシメトリドを溶解さける必要はない、、溶媒と（
〕（十にあげた［タノールのほか、例えば゛１１！１−
ン、り（１（ｊホルノ１．メタノ−１１へ水などが用い
られるが、）°ノ品中の残存溶媒の生体に３＝Ｉ　Ｊる
影響、あるいは製Ｊｊ！ｊ時の使い易（ト又は安全ｔＱ
の見地が’３　＋−タノールが最も好ましい。

この溶媒ｆｉｌ　１．Ｌラメ１−リドを溶解りるに充分
’ｃｌ　早Ｃは＜１いが、１１　Ｖ　Ｐを完全に溶解し
、しかしシメトリトと均　（Ｊ混合−Ｃ（！る軽流Ｌ１
であり、目っ、シメトリトどｆ）Ｖ　ｌ〕の溶ハ１；ン
に４度をラメ１−リドのＢ１！５ｊ、！以上に低下させ
ることが出来く）ごとをざでｌ１１１者らは児出し・た
しので、この点にｂ　／Ｋ　５ｅ明の特徴が存づる。。

１′タノールは１〕＼／　Ｉ）にλ１ｔ、ｏ、＋−・１
ｏ　（２＜Φ早１１；が良いが、その串に限定されるし
のてｔＪ　／＜い。ここに用いるｒ）　Ｖ　ｌ）の分子
ｌｉ）にｔ、、ｉ　ｔｙに制限はないが、分７−砧があ
、Ｊ、す１１（Ｊぎるとツメ１〜リドの結晶１１合抑え
るのが困り・１１どイ１す、叉）φに高ｉＪさ′れｌよ
′溶媒に対Ｊる溶解Ｐ１か不良となるのＣ般に（、Ｌｌ
・・−３６万の範囲か良い７．またＰ　Ｖ　Ｐはラメ１
ヘリトを無定形化Ｊるのに必須のムのであり、ラメ１−
リドどＰＶＰとの比（，１、シメｊ・リド１　（１７吊
８（（に勾してＰＶＰの０．５へ・ｌＯ，りｆＪ、しく
は１〜５中吊部どりろ、、Ｐ＼１１〕の使用Ｉｎが０．
１）部以下だどシメトリドの無定形物が得られにくく、
また逆に１０部を超えるど無ｆ形シメＩ・リドは容易に
得られるが、組成物中の伺効成分含り′十が低下し、そ
の結果いたずらに１１）シ用ｍ　ｉｓ’＋るいは製剤の
大きざを増大ｕしめることになり好ましくイｊい。

無定形ラメ１−リドの製）？□右方法しく、］記のツメ
１〜リドどＰ　Ｖ　Ｐを加熱溶融する方法の（よか、シ
メトリドどＰ　Ｖ　Ｐの両方を３６間のり［Ｊロホルム
にｉ？ｊ　（＋？　Ｌ、）１．　ｉ’１２、：１・ｔ　
１．１Ｆ（こり１．、ｌ　Ｉ−１小ルノ＼を留去して、
ｊｌ、ＩＡ：物へｊｌ３成さける方法、流Φ力ｂｑ　ｊ
ｈ粒１幾（−１−う−Ｃジノ１に？１゛）に賦形剤等を
人１Ｎ、シメＩ・リドど１）＼／ｌ）を溶′Ｐｉ′１″
１１二熱］−タノ・−ル１台油を１１ζ１貫し、−１−
！（ンク４’Ｈ−１ｆ°）　ｌ、て、※２　Ｊｊｉりる
／ノを人イ１どを用いることがＣさ″る。

、また削ｙ１１１と（ｊるには、シメトリドど１）＼／
　ｌ’）の沢合物（こ、通゛畠用いられる賦形剤１；ｑ
（ｉ：？　ｌ’ｌ’　シ、イ「がＣ）加えて加熱、溶融
、冷７１１固化後、粉砕４１どの適当４【工〜段庖、用
いて粉末ないし粒状化して通常の！！ｌｉ粒剤、（ニイ
「し７、また適当イ【檗剤をｉＩＰ合し成形しく８・１
゛剖どイｃし、さらに硬力／廿ルに充１眞しく力’ＩＬ
７）し剤と・ノる４にと、（［意の形ｆ１ｋ、形状、人
さ、＼の１．ｌｊ剤どりろことかできる。

−ｌ−ｉ！Ｉｉの如くしで冑られた無定形ラメ１〜リド
組成１ｉ７１は、第１表お、Ｊ、び第２表（°′明らか
なよ）に、♀ニー。

晶シメＩ・リドに比へて一吸収竹が３２１ｆ％、鎮補す
Ｊ果が約１０償と、吸収１す、鎮痛効果どもに飛躍的な
白土へ−示しでおり、さらに急（’を市１’ｌら頗る低
く本発明は産業上極めてｈ用である。

以下、実ｈ１１１例で一１本発明をさらにｉ＋Ｙ細に説
明りるが、本発明（，１５１しうの実施例にょっ゛て限
定されるす、（１）（ｊはイ昌Ｘ。

実施例 Ｆ）＼／　Ｊ〕ｋ−３０（１’均分子甲４０，０００）
　５０！ｌ　ヲ、’、Ｉタノール１００　ｍ（！に加え
（溶かし、口れに結晶シメトリド２５！Ｉを添加、糾合
し、１３０’Ｃ’７Ｑ　６０分間加熱。

溶融さけ、Ｌタノールを留去ｊ〕、放冷後、粉砕し′Ｃ
無定形ジノ（１〜リド絹成物を１ｒ：１ｋ。

この一部をとり以下の各試験４実１ハ「シた。

（’Ｉ　）　Ｘ線回折、（２）ピーグル人に、Ｊ、る吸
収試験、（３）ランダルセリット法にＪ、る某効試験１
）Ｘ線回折 理学電気（株）ヅノのＸ線回折装置を使用して測定した
。結果は第１図に示した。図中（ａ　）は結晶シメトリ
ドのＸ線回折パターンであり、横４１１１に回折角＜２
０）、縦軸に強度を示した。

図から明らかなＪ、うに結晶ラメ１ヘリドでは、２θ−
５〜・３０°の数多くのピークがみられる。

図中（１，＋　）　１．Ｌ本実施例（゛得られた粉末の
Ｘ線回１１ｉバノノー　ン（−あるが、結晶１１１を示
１１回折ビークは、／〕”＞Ｊじ１この′１（）床中の
シメトリト１［１［定形であることをポしている。

２）イメ投勺１’ｌｉ（験 ヒーグル人（＃、Ｉｌ　＞にシメト１月・　１．２・へ
−２，４４７相当をＨｌ−＋　１グ！ｊ　Ｌ、、血）＾
中）１３１シを紅＋１＆的に測定した。

とｔｉ　、Ｊ、り胃られたフ戸ルン」１ネブツクパラメ
一ター４第１表に示した。血清中！Ｂ！！　１．’％１
］侍間曲線十面（１°４（△ＩＪ　（’；　）’＜、比
較りると無定形シメトリドは結晶シメトリトに比へ３２
１８高い吸収性を示した。

第１表 経に１投！ｊ後の１ν七収性の比較 ３〉ランタルーレリツト法（：ｌ　Ｊ、る檗効試験つｒ
スター）ｌ；“ノット（ｋ：Ｋ　）を用い、ランタルー
レリット法に、１、る共動試験を実ｈｉｌｌＩシ、イｆ
７バ１１′１果を第２表（６−示した。

無定形シメト’用：ｔ、ｔ　ｉ、ｌ、晶シメｉ・リドに
比べＱｉ１痛効果が約ｔ　ｏ　（（’、にｊｌかった。

第２人 一ノシタルーレリソＩ−法に１ｊ、る鎮痛仙宋の比較量 実施例２ 実施例１ｃｉｒＩ／ｊ無定形シメ１−リドの粉末７５！
Ｉを３０メツシコ篩て前Ｉ過整粒し、乳１．！ｊ　Ｇ　
２１．’ｌ　ｇ　、　　Ｌ　　ハ・（１：　ＩＩ　Ａ　
、１シゾ１１ビルレル１１−ス四　−Ｉｌ＋’（”、　
　）Ｇｉ、、’＋ｇＪりＪ、ひスフ′ｊ′リン酸マグン
シウム１　、　Ｏ！ｌを１１１１え゛話法（こより４目
１１ニジ、１　ｊｌｉｉ：　（２００＋１１ｙ　）中、
シヌ１　’）　ｌ”　２５ｍ；Ｉ＠ｆ′？イーｊりる直
ｉ￥８　ｍｍの小型錠剤をＩｔ７ｋ。

実施例 ＋、　９　／−ル１０（ｂｎｌ！ニＰ　Ｖ　Ｐ　ｋ−４
！’ｉ　（平均分子量１０．００（１）　５０≦１を加
え−Ｃ）容４））シ、これｔこ（α打しながら、結晶シ
メトす１”　２５　’Ｊ及び７＋、　ＩＬｌｉ　７５　
！ｌ　（ａ′ｉｌ　１１１１１／、Ｊ、：　＜　！ＩＮ
　（Ｉｆ　シ、　１３０°（：ＣＧＯ分間加メ：：！、
ｉ７ずｉｉｌ！さＩＬ、放冷後、粉砕し７（無定形ラメ
１−リ１−を１“ｌた、１（二の粉末のＸ粍１回１１ｒ
パシーン７：　ｌ；Ｉｌ、乳′Ａ１．’ｌ以タトのピー
クＬＬ認めら１し・１“、シメトリドがノ）（（定形で
（（りることを示した。この′（ニジ）未１５０　ｍ９
を硬力ｆレル３号に充１１ｉシ、ノＪ・Ｊレル剤を１！
１だ３゜ 実施例４ 結晶シメＩ・リド１０ｇにＩ）Ｖ　Ｐ　ｋ−３０３０ｇ
を加え乳鉢中ｃ　１：Ｓ’７砕混和した後、１３０　’
Ｃ；に加熱、溶μｍ１後、冷７．ＩＩ　Ｌ／　Ｉｌｌに
砕！：つ）末どした。

この１′；）末は、Ｘ線回折ピークを示さず無定形であ
　゛）　Ｉこ　。

この１：））未４０　！？　−：＝　２０メツシュ篩−
Ｃ整粒し７、これに乳糖１０ｇを加え−（混合し、５０
０　ｒｎｇ中シメトリド１００１１１＃　’ｋ　含イ’
ｉ　’ｄ　ル顆杓剤ヲ１ｒＩＩコ。

実施例 結晶ラメ１−リド１０ｇど［−）＼／Ｐ　ｋ−３０４０
ＬＪをりＬＩ　Ｉ：１．ｌホルム２００　ｍ（！にとか
し１．：後、減圧ＦにクロｆＸＪ小ル１１を留去し、そ
の残渣をわ）未どした１、この１５）、１、ｉ、ｔ　ｘ
↑ｊｉｊ回１１ｉハ′ｌ−ンから無定形（Ｃ（９ること
を７ｉｉ「１０．只しｌご。ここにＩｔ　／、：粉末５
０シにｔｔ、ｉ功５０≦１４加えて（１？百し、　　！
′＋　ＯＯｍｇ中シメトリト！ｉ　０　ＩＩ＋！ダ４含
ｆｊＣ］ろ’Ｊｉ日ｑ剤を百に７、 実施例 イＡＬ動層造１１ｉ口：■に乳：助（Ｊ３０メ・ンシ−
１４２５９を入れ’（ＡＮ勅化し、別に結晶シメトすＩ
Ｊ　２ｒ１４７　ｐ＼／「）ｌｔ３０　　！’＋Ｏ！ｌ
を６０゛ＣにＩｔｌｌ　’ｔ！ｌＡ　シた■タノール、
　　２　、　ＤＯ（ｂ＋＋１７中に加え（どかしｔｓ溶
ｉｔ！２　ｆ’　、先の乳糖に噴霧して＋−７ｒンゲ造
粒し、乾燥して細１：？Ｉ払の顆粒を１ｒ１ｋ。

水晶１．Ｌ　ｉ　！ｉ中にシメｌ〜リドを５Ｑ　ｍｙ含
右し・ている顆粒剤（ある１、 ここ（１１２だ粉末は、Ｘ線回１）１パターンか１）無
定形−（あることを１ｉｆｆ認した。

’ｉＸｌ、ｉ！！Ｋｌｌ　７ １クノールＡ　ＯＯｍＱにＰ　Ｖ　Ｐ　ｋ−３０２００
！／を加えて溶かし、これｉこ撹拌しながら、結晶ラメ
１−リ１、ＩＯＪ、・？し糖Ｈ１０７ｉ１．ｉよびカー
）■−イン１０！１を加え、」、＜’Ｉｎ　（ＩＩ　ｌ
−１３０’ＣＬ’　６０分間加熱、　ＦＦＩ　ｆＸＩ！
　サＩＬ、１）（冷後、１１！ｉ砕しｌ”Ｈ’７床どじ
だ。このわ）木のｌ≦１回ＪＪｌパターン゛（゛は、乳
１ｔ、’ｉ　Ｌｘ外のピークは５２められで１゛、シメ
トリトが１（（（定形であることを示り、　／ｊ′、。

急性汚ｆ’ｌ試験 ５週令のライスクー系ラット（１１’！ｌ’　１０１１
１・）に、実施例７　（Ｉｆた製剤のｌ　５　、２５　
（Ｉ　ｍｇ　、−’　ＫｒＪ　（７！！、定形シメトリ
トに挽Ｃ−：ｉ　シ（’　３．（１５０１１１ｇに相当
りる）を軒１］投１７シ、２）Ｗ間１ｄ（察したが化１
例（，１みられＶ′このシ１剤のｉη１１は１ｉｌｉめ
Ｃ低い−ｂのど判断されｌＪ。

【図面の簡単な説明】

第１図（ａ）、（１））は結晶ラメ１〜リド及び無定形
シメトリトの各Ｘ線回折バクーンを示４図表で゛ある。 。 １１１売ン１’ｉ、ｔＦ−を士ｉ　（方　式）昭和５８
（ｆ３ｆ１１　Ｇ［−１ １ｊ弓′１１１に官　”と門（・−三本１１）＜　　　
ＩＮり１、“Ｉｌｉの表示 昭和５７’ｌ−４”＋に’ｌｆ！’ｌ　　第’Ｉ　Ｏ６
、”）　９９　ｒ２、ｊｎ明の名１；ト 無）ｊ：形シメトす１− Ｉｌ、　　ｌ＋ｌＬｌをりる石 ・ｌ１ｌｉどの関係　１１１訂出評１人住　　所　　　
東京都千代１１１区神１１．１駿河ｆ７２　Ｔ［Ｉ　！
３３ｌｉり名　　Ｊｉｒ＋　　　　（１３９）杏林製薬
株式会？、１１、代理人 イ１　　所　　　東京＋ｉＢ　ｒ代１１１０神１旧二重
物町１６笛１１（〒１０１　　　　　　　英ビルＨＨ階 Ｊ、　　ン市ｉ１．ｆｆＶ令ｑ月１ｆ・１昭和ｊｊ８年
２月２［１ （斤１λｌ　ｌ　　１ｌｉ１ｆ１１５ε′Ｉイ１２１１
２２１１＞６、　ｌｄｉ＋ｒのり・ｊ′（！　　　　明
１１１占全文７、　？ｄｉ１１の内Ｆｔ　　　　１ｌＩ
ｌＩＩｌｌｌ＋＋＋のｉ′Ｊ′Ｉｆ’４　（内容に変更
イ１シフ）５０３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）無定形１．４−ヒス［（２−メ１〜キシ−４−ｎ
   　−１ｍ、１ビルノエノキシ）１７セチル］ピペラジン
   （無定ｊ１ユシメ１−リド）。 （２）　　１．ＩＩ　　じス［（２−メ１ヘキし−４−
   ＋＋−ｆ１１ビル〕Ｔノ１シ）　７’　Ｌプル］ピペラ
   ジン（ｊス下ジメトリドど称り）をポリビニルピロリド
   ン（以１・１）Ｖｌ）ど称り）に分ｔｉｌｌシてｊｑら
   れる無定形ラメ１〜リド帽成物。 （３）ＰＶＩ）が平均分子量１へ、１６万のｂの−（あ
   る特許請求の範囲第（２）項記載の無定形シメトリド用
   成物。 （／１）ＰＶＩ）がシメトリドに対し０．５−７１０イ
   ８申吊（ある特許請求の範囲第（２）　１．Ｉ’ｉない
   し第（３）’ｉ″ｊ　置載の無定形ラメ１組成物絹成物
   １゜＜１３）溶媒に溶解したＰＶＰに粉末シメトリドを
   懸濁し加熱しｈ７７ＪＩ　Ｌ／て１りられる特Ｒ’ｌ請
   求の範囲第（２）　Ｊｉ４ないし第（４）項ま（のいず
   れか１項記載の無定形シメ＋＝　１７１：組成物７、（
   ６）シメ［・リドどＰｖｌ−）との両８を溶媒に溶解し
   たｊね、浴！Ｉ！Ｉ！を除去１ノ（１１１られる’４．
   １ｆｌ請求のζ１１シ囲第（２＞　＋ｊｉ　／Ｊ−いし
   第（５）頃まて′のいず゛れか１Ｊ（！記載の無定形シ
   メト・リド組成物。 （７）溶媒が１−クノール（゛あるｈ　ｉＴ請求の範囲
   第（５）項なイシ第（６）　ＪＢ　ＨＥ　ｒ　ノイＩ゛
   れカｌ　Ｉｉ’ｉ　ｒｉ＋＋戟の無定形シメトリド組成
   物。 （Ｆ３）医帖品どして添加可能＜、（成分よ０選択した
   添加剤を配合し、顆粒剤１錠剤あるいはカブレル剤とし
   た特ハ′１請求の範囲り！　（２）　Ｊｉないし第（７
   ）項までのいずれか１項記載の無定形ツメ１ヘリド絹我
   物８