JPS595598B2 - 新規ホスホン酸エステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として有用な新規ホスホン酸エステル
に関するものである。

有機燐化合物、特にホスホン酸エステル類の薬理作用に
早くから着目し、研究を重ねて来た本発明者らは先に、
２−（ベンゾチアゾールー ２−イル）−５−ピコリル
ホスホン酸ジエチルエステルが、極めて低毒性で、しか
も冠血管拡張作用など有用な薬理効果を有する化合物で
あることを明らかにしたが（特願昭５３−５８０２１号
：特公昭５７−４２６０６号）、さらに広範かつ系統的
な研究を進めた結果、一般式 工）Ｙ−ＣＨ２Ｐぐニー （Ｉ） 〔式中、Ｙは１位および４位で結合したベンゼン環、ま
たは２位および５位で結合したピリジン環を表わす。

Ｒ１およびＲ２は相異なる基であつて、それぞれメチル
基、エチル基またはイソプロピル基を表わす〕で示され
る新規ホスホン酸エステル類も顕著な冠血管拡張作用を
有し、毒性も低く、医薬品として有用な化合物であるこ
とを見い出し本発明を完成した。

本発明の化合物（Ｉ）は、いずれもすぐれた上記薬理作
用を示すが、なかでも以下に列挙する化合物が特に好ま
しい。

２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピコリルホ
スホン酸イソプロピルエチルエステル、パラ一（ベンゾ
チアゾール−２−イル）ベンジルホスホン酸イソプロピ
ルエチルエステル、以下に、本発明化合物（１）の薬理
効果を、動物実験の結果を用いて示す。

〔冠潅流量に対する作用〕

（モルモツト摘出心臓に対する作用） 体重４００〜５００７の雄性モルモツトを撲殺後、すば
やく開胸し、大動脈起始部にカニューレを挿入した後、
必臓を摘出した。

この摘出心臓をランゲンドルフ（ＬａｎｇｅｎｄＯｒｆ
ｆ）法に従い、液温３４±１℃、潅流圧６０ｃｍＨ２０
の条件下に、９５％０２−５％ＣＯ２混合ガスを通気し
たクレブスーヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ）液で潅流し、これに被検化合牧な注入して注入
前後の冠血管潅流量（冠潅流量）を測定し、冠潅流量増
加率を求めた。冠潅流量は、大動脈起始部に挿入したカ
ニユーレの上部に体外プローブ（日本光電ＦＥ）を装置
して、矩形波電磁流量計（日本光電ＭＦ−２６）で測定
し、多用途監視装置（日本光電ＲＭ−８５）に記録した
。被検化合物は、プロピレングリコールで１００γ／ｍ
ｌの濃度に調製した溶液を０．１ｍ１投与し、注入速度
は０．１ｍ１／分とした。結果を第１表に示す。なお、
第１表には、対照薬として公知のジルチアゼム（一般名
）を用いた場合の結果も併せて記載した。

本発明化合物（１）は以下に述べる方法によつて収率よ
く得ることができる。

まず第１の方法は一般式（） （式中、Ｙの定義は前記に同じであり、Ｘはハロゲンを
表わす。

）で示される化合物と一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２の定義は前記に同じである）の
アルキルハイドロゲンホスフアイトとを反応せしめる方
法である。

この反応は通常、一般式（）の化合物に、これと等量乃
至過剰量の一般式（）の化合物を、化合物（）と当量の
塩基の存在下、不活性有機溶媒中にて、室温から用いた
溶媒の沸点までの温度で作用せしめることによつて行わ
れる。ここで好適な塩基としては、Ｎａ．Ｋの如きアル
カリ金属、あるいは水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドなどがある。

また不活性有機溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド或はジメチルスルホキシ
ドなどがある。一般式（）で示されるアルキルハイドロ
ゲンホスフアイトとしては、具体的にはメチルエチルホ
スフアイト、メチルイソプロピルホスフアイト等が挙げ
られる。

また、第２の方法として、前記一般式 （式中、ＹおよびＸの定義は前記に同じである。

）で示される化合物とトリアルキルホスフアイトすなわ
ちイソプロピルジメチルホスフアイト、イソプロピルジ
エチルホスフアイト、エチルジメチルホスフアイト等を
、無溶媒またはエーテル、ジグライム等の溶媒中で、室
温から２００℃までの温度で好ましくは１００℃〜１５
０℃の温度で反応させることによつても化合物（１）を
好収率で得ることができる。さらに一般式 で示されるホスホン酸モノエステルの金属塩に、一般式
〔上記式中、Ｙ．Ｒｌ、Ｒ２、Ｘは前記に同じ。

Ｍは金属を表わす〕で示されるアルキルハライドを当量
乃至過剰量非プロトン性極性溶媒中で作用させ、室温か
ら溶媒の沸点までの温度で反応させることによつてもま
た化合物（１）を収率よく得ることができる。

ホスホン酸モノエステルの金属塩としては、例えばＮａ
．Ｋ塩等のアルカリ金属塩、またはＴｉｌＡｌ．Ｃｄ．
Ｍｇ．Ａｇ塩等の金属塩が挙げられる。上記非プロトン
性極性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジグライム等が好適に使用される。＝般式
（Ｖ）で示されるアルキルハライドとしては、具体的に
はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、ヨ
ウ化イソプロピル等が挙げられる。

なおまた、一般式（１）に於てＲ１およびＲ２のうち一
方がメチル基である化合物の特に好ましい合成方法とし
て、一般式（式中Ｙの定義は前記に同じであり、Ｒ３は
エチル基またはイソプロピル基を表わす。

）で示される化合物にジアゾメタンを反応せしめる方法
がある。

本反応は、アルコール類またはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で、
−１０℃から溶媒の沸点までの温度で、化合物（）に対
して当量以上のジアゾメタンを作用させることによつて
好適に行われ、次いで、得られた反応液より減圧下に溶
媒を留去し、残渣を再結晶に付す極めて簡単な操作によ
り目的とするホスホン酸エステルを好収量で得ることが
できる。

なお、以上の方法に於て、一般式（）または（）で示さ
れる化合物は、前記した本発明方法の第１の方法或は第
２の方法によつて得られるジエステル（但し、この場合
は対称エステルであつても非対称エステルであつてもよ
い）を加水分解することにより容易にこれを合成するこ
とができる。

次に本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明す
る。

実施例 １ ２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピコリルホ
スホン酸イソプロピルメチルエステルの合成：２−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）−５−ブロムメチルピリジ
ン５．０７とイソプロピルジメチルホスフアイト５．０
７を１２０℃で３０分間攪拌して反応させ、放冷後析出
固体をろ別しｎ−ヘキサンで洗い、これをシリカゲルカ
ラムクロマト（ベンゼン溶出）により精製後シクロヘキ
サンベンゼン（２：１）より再結晶し、無色針状晶の２
−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピコリルホス
ホン酸イソプロピルメチルエステル２．６ｖを得た。

収率４５％、融点１１８．５〜１２０′ＣＯ元素分析（
Ｃｌ７Ｈ，９Ｎ２Ｏ３ＳＰとして）：実施例 ２パラ一
（ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンジルホスホン酸
イソプロピルエチルエステルの合成：パラ一（ベンゾチ
アゾール一２−イル）−ベンジルプロミド６．０ｆ７と
イソプロピルジエチルホスフアイト４．６７を窒素気流
下１３０〜１４０℃で１５分間撹拌反応させた後放冷し
、析出固体をｎ−ヘキサンで洗い、これをシリカゲルカ
ラムクロマト（ベンゼン溶出）により精製した。

シクロヘキサンで再結晶しパラ一（ベンゾチアゾール−
２−イル）−ベンジルホスホン酸イソプロピルエチルエ
ステルの無色針状晶を得た。

収率２５％、融点９６．５〜９８℃ｏ元素分析（Ｃｌ９
Ｈ２２ＮＯ３ＰＳとして）：Ｒ（ＫＢｒ）：１２４０１
１０５０１１０１０、９９０１９６５Ｃ！ＲＬ−１ （
Ｐ−０．Ｐ−０−Ｃ）実施例 ３２−（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−５−ピコリルホスホン酸イソプロピル
エチルエステルの合成：２−（ベンゾチアゾール−２−
イル）−５−ピコリルホスホン酸モノイソプロピルエス
テルＮａ塩１．２ｙを無水ジメチルホルムアミド２０ｍ
１に加え、これに過剰のヨウ化エチルを加えて１１０℃
で２０分間攪拌すると均一に溶解反応した。

次いで水を加え、希ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性としベ
ンゼンで抽出した。ベンゼンを留去後活性炭を加えシク
ロヘキサンより再結晶し、２−（ベンゾチアゾール−２
−イル）−５−ピコリルホスホン酸イソプロピルエチル
エステルの無色リン片状結晶を得た。収率７９％、融点
１００〜１０１℃ｏ元素分析（Ｃｌ８Ｈ２ｌＮ２Ｏ３Ｐ
Ｓとして）：実施例 ４パラ一（ベンゾチアゾール−２
−イル）−ベンジルホスホン酸エチルメチルエステルの
合成：２−（４−ジエトキシホスフイニルメチルフエニ
ル）ベンゾチアゾール５７を、エタノール２５ｍ１に溶
解し、これに、９５％水酸化ナトリウム０．６５７を、
エタノール２５ｍ１に溶解して加えた。

３時間加熱還流した後、室温迄放冷し、析出した結晶を
沢取乾燥後、８０ｍ１の水に溶解し、水溶物を沢別した
。

沢液を濃塩酸でＰＨｌとし、析出した結晶を▲取、水洗
、乾燥して無色針状のパラ（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）ベンジルホスホン酸モノエチルエステル３．５７（
７６％）を得た。融点１９４．０〜１９５．０℃ｏパラ
一（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホスホン酸
モノエチルエステル２．３ｙをメタノール１５０ｍ１に
溶解し、過剰のジアゾメタン／エーテル溶液を加え、Ｏ
〜１０℃で２ｈｒ攪拌した。

さらに室温で１時間攪拌後溶媒を留去し、ｎ−ヘキサン
より再結晶し、パラ一（ベンゾチアゾール２−イル）−
ベンジルホスホン酸エチルメチルエステルの無色針状結
晶を得た。収率７６％、融点８２〜８３℃ 元素分析（Ｃｌ７Ｈｌ８ＮＯ３ＳＰとして）：ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１２２５、１２４０１１２５０１１０３０１１
０５０１９６５ｃｒｆＬ−１ （Ｐ−０、Ｐ−０−Ｃ）
実施例 ５ ２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピコリルホ
スホン酸エチルメチルエステルの合成：２−（ベンゾチ
アゾール−２−イル）−５−ピコリルホスホン酸ジエチ
ルエステル８．２７を５０ｍ１のエタノールに溶解し、
これに、９３％水酸化ナトリウム０．９７７をエタノー
ル５０ｍ１に溶解して加えた。

５時間加熱還流した後室温迄放冷し、析出した結晶を沢
取乾燥後、２００ｍ１の水に溶解し、不溶物を沢別した
。

沢液を濃塩酸でＰＨｌとし、析願した結晶を沢取、水洗
、乾燥して無色針状の２−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−５ピコリルホスホン酸モノエチルエステル４．７
ｙソ（６２％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｙ
   は１位および４位で結合したベンゼン環、または２位お
   よび５位で結合したピリジン環を表わす。 Ｒ＿１およびＲ＿２は、相異なる基であつて、それぞれ
   メチル基、エチル基またはイソプロピル基を表わす〕で
   示されるホスホン酸エステル。 ２ ２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピコリ
   ルホスホン酸イソプロピルエチルエステルである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ パラ−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホ
   スホン酸イソプロピルエチルエステルである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。