JPS5959611A - 安定なラク酸リボフラビン可溶化組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成物およびその製造法に関する。

ラフ酸すボフラビンは、ビタミンＢ，（リボフラピン〕
が油脂に不溶、水に難溶でかつにがみを有しているので
、ラフ酢とのエステル誘導体とすることにより油脂への
溶解性を改良したもので、高脂質血症、ビタミンＢ，欠
乏症の予防および治療に広く使用されている。

一方、本発明者等は、従来よりオレイン酌、リノール酸
、リルン酸、エイコサペンタエン酸等の不飽和脂肪酸を
多量に含有する油脂に抗脂血作用かあることか知られて
いることから、これらの不飽和脂肪酸を含有する油脂に
ラフ酸すボフラビンを添加することにより、これら不ｆ
ＩＱ和脂肪酸が有する抗脂血作用とラフ酸すボフラビン
の抗高脂血症の予防、・治療効果（抗脂血作用）との相
加効果を期待して、ラフ酸すボフラピンと油脂のｏｆ溶
化組成物の研究を行なった。

しかし、ラフ酸すボフラビンの食用油脂・＼の溶解度は
必ずしも高いものではなく、ピ゛タミン第３３巻５号４
６６頁に示される如＜　？ｌｌ］　１１旨【こタ４して
０．２（ｗ／ｗ）％が限度て°ある。

能力、桑効を期待してラフ酸すボフラビンを革Ｙ１１投
り゛する場合、通常成人では１１１５〜１２０　ｍｇを
２〜３回に分けて投ｌｊ、することが好ましい。

しかし、この１１ｋを油脂ｌ＼溶解させるためには少な
くとも２．５〜６０ｇの油脂が必用であり、このようか
多１．）の油脂を一般に用い＃″）れるカプセル名′に
旧人した・場合、服用すし服用同数か増大してしまい、
服用者にとってはｔｌ’ｉ　３．Ｉｔで・ｆ・便を強い
るものである。

従って、ラフ酸すボフラビンのｉ＋Ｔ　ｆＷ化紹成物を
５Ｈ７るには、ラフ酸すボフラヒンを不飽和脂肪酸を含
有する油脂に高６１度に溶解させることが屯凹になるの
である。

本発明者笠はに記問題点を克服すべく、ラクｒｌ’＋リ
ボフラビンを油脂に溶解させる方法を鋭、０゜７σ１究
の結果、本発明を完成したものである。

すなわち、本発明はラクＭリボフラビンと、ソルビタン
セスキオレートまたはソルビタンモノオレートあるいは
ソルビタンセスキオレートとソルビタンモノオレー１・
どの混合物と、エタノールと、油脂とからなることを＃
！ｊｊ７１とする安定なラフ酸すボフラビンｉｉｒ　ｆ
Ｗ化組成物、およびラフ削りボフラピンを、ソルビタン
セスキオレートまたはソルビタンモノオレー１・あるい
はソルビタンセスキオレートとソルビタンモノオレート
どの混合物、およびエタノールに溶解した後、該溶解物
を油脂中に溶解させることを特徴とする安定なラフ削り
ボフラピン１−１ｆ濱化相成物の製造法にかかるもので
ある。

まず、本発明の安定なラフ酸すボフラビン町溶化組成物
の組成を決定するために？■なった試；険についで説明
する。

多＋４のたとえばｌ　（ｗ／ｗ）％以上のラフ酌すボフ
ラビンを油脂へ溶解させるための方法として、溶解補助
剤（たとえば、エタノール、プロピレンクリコール、ク
リセリン、ボリエナレン々リコール、中鎖脂肪酸クリセ
ライト等）を用いる方法、非イオン性界面活性剤（たと
えは、ソルビタン脂肪酸エステル、クリセリン脂肪酸エ
ステル、プロピレンクリコール脂肪酸エステル、ショ糖
脂肪酸エステル等）を用いる方法、および＋ｔｉｆ記溶
解補助剤と…Ｉ記非イオン性界而面性剤の両者を用いる
方法について行ない、溶解状態及び安定性について観察
した。

すなわち、ラフ酸すボフラビン２００ｍｇに溶解補助剤
（エタノール、プロピレングリコール、クリセリン、ポ
リエチレングリコール４００、カプリル酌トリグリセラ
イド）３ｍＱおよび／または界面活性剤（ソルビタント
リオレートＨＬＢ１．８、ソルビタンセスキオレー１−
ＨＬＢ３．７、ソルビタンモノオレートＨＬ　Ｂ　４−
３、ソルビタンモノステアレートＨＬＢ４．７．　　ソ
ルヒタンモノバルミテ−１−ＨＬＢ６−７、ソルビタン
モノオレー１−　ＨＬ　Ｂ８．６　、クリセリンモノオ
レートＨＬＢ２．８．プロピレングリコールモノステア
レー１−　ＨＬ　Ｂ３．５　、ショ糖脂肪酸エステルＨ
ＬＢ２−０．５・７）４ｇを力１１え、７０°Ｃの水７
谷１］１で力１１７ｉ１１１攪拌した後水冷した。溶解
したものについては溶解物をサフラワー油２０ｇに加え
４１ｊ打し、（（温、ｏ　’ｃおよび４０°Ｃで、４週
間保イｒ後その安定性を観察した。その結果を第１表に
示す。

第　　１　　表 Ａ　　いずれの条件においても透明溶液（安定）であっ
た。

Ｂ　　いずれかの条件において分離が認められた。

Ｃ：　いずれかの条件において濁りあるいは沈殿が認め
られた。

Ｄ：　不溶であるので油脂へは加えなかった。

この結果から明らかなようにエタノールとソルビタンセ
スキオレートあるいはエタノールとソルビタンモノオレ
ートを組み合わせて用いた場合にのみ、油脂中に溶解す
ることができかつ長期間保存しても安定に保持すること
ができた。

そして、その池の場合には、ラフ酷すボフラビンを透明
に溶解することができないか、あるいは透明に溶解でき
てもラフ酸すボフラビンを溶かした後油脂に加えると、
ただちにまたは経時的に油脂との分離あるいはラフ醜す
ボフラビンの晶出が生じてしまい、油脂への可溶化およ
び安定化が困鮪であった。

従って、本発明の安定なラフ酸すボフラビンｒ＋ｆ溶化
組成物の組成としては、ラフ酸すボフラビンのほかソル
ビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレー１・等の
界面活性剤、エタノールおよび油脂があげられる。

本発明において使用する界面活性剤はソルビタンセスキ
オレート［たとえば、アラッセル８３（花王アトラス社
製〕〕　または、ソルビタントリオレート〔たとえば、
スパン８０（花王ア）・ラス社製）〕あるいは両者を混
合したものであるか、必要に応じてこれに他の界面活性
剤の１種または２種以」二を適宜混合することもできる
。

他の界面活性剤としてはソルビタン脂肋酌エステル類〔
たとえば、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラ
ウレート等〕、クリセリン脂肪酸エステル類〔たとえば
、グリセリンモノオレー１・等）、プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル類（たとえば、プロビレクリコールモ
ノステアレート等）、レシチン等が挙げられる。

油脂はサフラワー油、コマ油、タイズ油、メンシラ油、
ナタネ油、キヨウニン油、ヌカ油、ラッカセイ油、オリ
ーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、トウ
モロコシ油、小麦肝ダ油、イワシ油、タラカン油等の食
用油１１１ｔが使用可能であり、不飽和脂肪酸を多量に
含むものか好ましい。

本発明の安定なラフ酸すボフラビン町溶化組成物を製造
する際は、ラフ酸すボフラビ゛ンにソルビタンセスキオ
レートまたはソルビタンモノオレー１・あるいはソルビ
タンセスキオレートとソルビタンモノオレートとの混合
物、およびエタノールを加え、加？１．ｔ　ｆｆｉ拌し
て溶解させた後冷却し、該溶解物を油脂中に攪拌溶解す
る。

本発明において使用するエタノールの量および界面活性
剤（ソルビタンセスキオレートまたはソルビタンモノオ
レートあるいは両者の混合物）の檄は図に示す通りであ
る。図はラフ酸すボフラビン１重量部をサフラワー油１
００　Ｑｉ呈部に＋７ｆ　Ｗ化および安定化させるため
に使用するエタノールの量と界面活性剤の量の関係を示
す図であり、それぞれはＯｆ溶化組成物（ラフ酸すボフ
ラビン、エタノール、界面活性剤、油脂等からなる組成
物）に対する（ｗへ〕％で示しである。

＋２ｆ中人はラフ酸すボフラビンを可溶化でき、かつ、
室温、０゛Ｃおよび４０°Ｃて６力月間保イｒＦ）、い
ずれの条件でも安定である範囲、他はいずれかの条件に
おいて分離あるいは沈殿を生じる範囲を示す。使用する
界面活性剤の量はｎ（溶（Ｌ　１１酸物に７４して５Ｆ
’ｗ／ｗ）％以１：であればよい。しかし、安全＋１１
をＪ　＋爬すると極力少；Ｃｆ用いることか１−！まし
い。

使用するエタノールのｔｉＪＩは界面粘ｆ１剤の１１（
により適宜増減できるが、ＩＩ丁溶化組成物に対し約９
％か好ましい。エタノールの；ｔｌか多才きると分用を
生じ、少なすぎるとにこりあるいは沈殿を牛しる。

本発明により製造されるラフ１駿リボフラを巳ン呵溶化
相酸物は必四に応じて脂溶＋１１桑物、脂溶＝ｌ’ｌビ
タミン等を加えることもでき、軟カプセル斉りどして１
史月Ｊするのが“４．）にｔｌｆましい。

以り述・＼たように本発明によれば、従来油脂に対し０
．２（ｗ／ｗ）％か限度であったラフ酸すボフラヒンの
ｊ容解ノ負を１　（ｗ／ｗ）％以１．にまＣ引きトし）
ることかてさかつ長期間安定に保持することかでき゛る
。このように、不飽和脂肪酸を含イ１する油脂にラフ酸
すボフラビンを＋：’６　ｈ″′：ｊ度に溶解すること
かできかつ長期間安定に保１．′Ｊすることカイできる
ので、ラフ酸すボフラビンの葉効Ｔｖ１をＪ＆油脂に溶
解して粁１−１投ｌｊ、する場合、油脂量を大幅に誠少
させることかでき、服用が容易となる。

さらに、界面粘ヂ１剤を系油した油１指は粁１１投すし
た場合Ａｎｎ、　Ｉｎｔｃｒｎ、Ｍｃｄ、２９．１　（
１９４８）等に記載のあるように消化吸収がよくなるこ
とか知Ｉ：）れでいる。また、ラフ酸すボフラビンを油
脂に高話度に溶解したことにより該油脂と共に腸’？≧
７／ｉ膜かＣ）吸収されやすくなり、錠ｈす、顆おシ等
の剤形で経１１投すした場合に比べ、吸＋＋ｙ　１ｌＪ
）率が高まる。

従って、ラフ酸すポフラヒンをイζ飽和脂肪酸を含有す
る油１指と共に粁１１投すすることて゛１向者の抗脂血
作用を４ｊｔゼで発揮することかできる。

また、本発明の製造法によれは、ｌｔ　１１１９的八千
の容易な特産の原料を用いて大：＋）’Ｉ’、　ｒＭす
ることかできる。

以上、す！施例により本発明をす体重に説明する。

実施例 う７７酌リボフラビン２００　ｍｌＢにエタノール３　
ｍＱ〔１１丁溶化用成酸物対して９．２（ｗ／ｗ）％〕
および界面活性剤（（ａ）〜（ｆ））４ｇ　（可溶化組
成物に対して１５（ｗ／ｖ）％〕を加え、７０゛Ｃの水
浴中で５分間加温攪拌し溶解させた後水冷した。該溶解
物をサフラワー油２０８に加え攪拌し、室温、０°Ｃお
よび４０°Ｃで保存し、６力月間その安定性を観察した
。

界面活性剤（（ａ）〜（ｆ））はつきのとおりである。

（ａ）ソルビタンヤスキオレート ソルビタントリオレート（１１） （ｂ）ソルビタンモノオレート。

クリセリンモノオレート〔１２〕 （ｃ）ソルビタンセスキオレート・ ソルビタンモノオレー１−（１：１） （ｄ）ソルビタンセスキオレート： ソルビタンモノラウレート（１１） （ｃ）ソルピタンモノオレート： プロピレングリコールモノステアレ ート（ｌ　：　１） （ｆ）ソルビタンモノオレート。

ソルビタンセスキオレート グリセリンモノオレート（１・１：１）その結果、いず
れの界面活性剤でもｏｒ溶化でき、いずれの条件におい
ても安定に保持された。

以上の結果から明らかなように、ソルビタントリオレー
トグリセリンモノオレート、プロピレングリコールモノ
ステアレート等は単独ではｔｉＴ　’ｍ化および安定化
できないが、ソルビタンセスキオレートまたはソルビタ
ンモノオレートあるいは両者の混合物に混合すれば使用
できる。

実施例 ラフ削りホフラピン２００ｍｇにエタノール３　ｍＱ〔
可溶化組成物に対してｇ、２（ｗ／ｗ）％〕及びソルビ
タンモノオレー）４ｇ（”Ｔ溶化組成物に対して１５（
ｗ／ｖ）％〕を加え、７０°Ｃの水浴中で５分間加温攪
拌し、溶解させた後水冷した。該溶解物を油脂（（ａ）
〜（ｐ））２０ｇに加え攪拌し室温、０°Ｃおよび４０
°Ｃで保存し、６力月間その安定性を観察した。

油脂（（ａ）〜（ｐ））はつきのとおりである。

ｒａ）コマ油、（’ｂ）タイズ油、（’ｃ）メンジッ油
、（ｄ）ナタネ油、（ｃ）キョウニン油、（ｆ）ヌカ油
、（’ｇ）ラッカセイ油、（ｈ）オリーブＩ′Ｉ１１、
（ｉ）ツバキ油、Ｎ）ヒマシ油、（ｋ）ヤシ油、（１）
パー１＼油、（ｍ）トウモロコシ油、（１）イワシ油、
（ｏ）タラカン油、（ｐ）小麦胚芽油。

その結果、いずれの油脂にも可溶化でき、いずれの条件
においても安定に保持された。

実施例３ （１）　　ラフ醜すボフラビン２００ｇ、ｙ−オリザノ
ール２００ｇにエタノール５Ｑおよびソルビタンモノオ
レート３　ｋｇを加え、約７０°Ｃで加温１（！１１’
　Ｌ溶解させた後冷却した。

（２）　　イワシ油３０ｋｇに酢酸ｄ−α−トコフェロ
ール２ｋｇを加え攪拌した。

（３）　　（１）、（２）を混合し攪Ｉ′Ｐ後、常法で
処理して軟カプセル剤とした。

実施例４ （１）　　ラフ酸すボフラビン２００ｇ、ウルソデオキ
シコール酸３００ｇ、ｙ−オリザノール２００ｇ、エタ
ノール５Ｑ、ソルビタンモノオレート１．５ｋｇおよび
クリセリンモノオレー１・３　ｋｇを混合し、約７０°
Ｃて加温攪ｊ’＋　Ｌ溶解させた後冷却した。

（２）酢酸ｄ−α−トコフェロール２００　ｇ、大豆レ
シチン１０ｋｇ、ソルビタントリオレー１□　２　ｋｇ
およびサフラワー油２０．２ｋｇを混合した。

（３）（りと（２）を混合攪拌後、常法で軟カプセル剤
とした。

実施例３および実施例４の本発明の可溶化組成物は室温
、Ｏ”Ｃおよび４０°Ｃで６力月経過後も安定に保持さ
れた。

【図面の簡単な説明】

図はラフ酸すボフラビン１重量部をサフラワー油１００
重量部に可溶化及び安定化させるために使用するエタノ
ールの量と界面活＋１剤の量の関係を示す図であり、横
軸は界面粘性剤のｊｉｌ、、縦軸はエタノールのｒｊ髪
を小し、図中Ａはラフ醜すボフラビンを可溶化及び安定
化できる範囲を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■）　ラフ酸すボフラビンと、ソルビタンセスキオレー
   １・またはソルビタンモノオレートあるいはソルビタン
   セスキオレートとソルビタンモノオレー１〜との混合物
   と、エタノールと、油脂とからなることを特徴とする安
   定なラフ酸すボフラビン町溶化相成物。 ２〕　ラフ酸すボフラヒンを、ソルビタンセスキオレー
   トまたはソルビタンモノオレ＝１・あるいはソルビタン
   セスキオレー１・とソルビタンモノオレー１・どの混合
   物、およびエタノールにｉｆｒ解した後、該溶解物を油
   脂中に溶解させることを特（敢とする安定なラフ酸すボ
   フラビンＩＩ丁溶化Ｍ１成物の製造法。