JPS6187620A - ビタミンｂ↓２酪酸エステルソフトカプセル用透明配合薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビタミンＢ２酪酸エステルを含有するソフトカ
プセル用に配合される薬剤に関する。

詳しくは、高単位のビタミンＢ２酪酸エステル含有ソフ
トカプセルの配合薬剤に関するものである。

従来より市販されているビタミンＢ２酪酸エステルを含
有したソフトカプセルは１カプセル当りビタミンＢ２酪
酸エステルの含有量はいずれも１０　Ｑ／　ｃａｐ以下
であった。最近より高単位のビタミンＢ２を含有するソ
フトカプセルに対する要望が高まり、１カプセル中２０
１１９のビタミンＢ２酪酸エステルを含有したものも上
布されるようになった。しかしながら、元来、ビタミン
Ｂ２酪酸エステルは配合される油剤に対して溶解性が乏
しいため、結晶が析出してソフトカプセルが不澄明にな
り、商品価値が著しく低下する。したがって、ビタミン
Ｂ２酪酸エステルの溶解性を高めるため種々の工夫がな
されているが、ソフトカプセル用薬剤として未だ満足で
きるものがない。

例えば、低温における析出を防止するためにＣ８〜ｃ１
ｏの脂肪酸のモノグリセライドまたはジグリセライドを
使用すると製品の安定性には好結果を与えるが、口粘膜
に対しては激しい刺激性と消化管刺激性があり、長期連
用される健、庚保健剤の賦形剤としては好ましくない。

また、本発明者らが先に出願した発明（特願昭５（Ｓ−
１９８３９２号）では、ｒ−オリザノールとビタミンＢ
２酪酸エステルの複合ソフトカプセルで、これらの油剤
に対する溶解性を改善するためにソルビタン脂肪酸エス
テルの添加を提案したが、高単位のビタミンＢ２酪酸エ
ステルになると安定性に対し満足すべきものは得られな
い。

本発明者らは、高単位のビタミンＢ２酪酸エステルを含
有するソフトカプセルの製剤を目的として配合する賦形
剤について種々検討した結果、フェノール性水酸基を構
造中に有する化合物とビタミンＢ２酪酸エステルを配合
することによりビタミンＢ２酪酸エステルの油剤に対す
る溶解性が著しく改善されることを発見した。さらにこ
のようなフェノール性水酸基を有する化合物の中でも特
にトコフェロール類が顕著な溶解性を示すことを見出し
て本発明に到達した。

そこで、本発明はビタミンＢ２酪酸エステルを遊離トコ
フェロールに溶解させた、沈殿物の析出に対して安定な
ソフトカプセル用透明配合薬剤を提供する。

本発明で用いるトコフェロールとしてはα−１β−１γ
−およびδ−トコフェロールいずれの同族体の単独また
は混合物を用いてもよい。またこれらの混合物である天
然トコフェロールや合成トコフェロールであってもよい
。ただし、トコフェロール中のフェノール性ＯＨ基カ遊
離ノ状態で存在する遊離トコフェロールであることが必
須の条件である。遊離トコフェロールを使用することＫ
より、ビタミンＢ２酪酸エステルの油脂類への溶解性が
格段に向上する。その溶Ｍａ＆構については必ずしも明
らかではないが、トコフェロール以外の芳香族フェノー
ル類例えば食品酸化防止剤として用いられるジブチルヒ
ドロキシトルエン（ＢＨＴ）やブチルヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ　）等を使用してもビタミンＢ２酪酸エス
テルの油脂への溶解性は可成り向上するところから、芳
香族フェノール類とビタミンＢ２酪酸エステルとの間に
は何らかの力が働いていることは明らかであり、芳香族
フェノール類の構造中の水酸基とビタミンＢ２酪酸エス
テルの構造中の環に存在するアミン基との間に、例えば
ファンデルワールズカのようなど（弱い力が働いている
ため相互に親和性を増し、溶解性が改善されるものと考
えられる。

ちなみに、本発明者らが先に出願した特願昭５６−Ｈ’
８３９２号発明において油剤の一例として酢酸ｄ−α−
トコフェロールを使用した実施例があるが、このものは
ビタミンＢ２醋酸エステルのγ６解性は殆ど認められな
いので、これはｄ−α−トコフェロールの７エノール性
水酸基が酢酸によりエステル化されているためで、この
こトカらも遊離トコフェロールのフェノール性水酸基が
ビタミンＢ２酪酸エステルの溶解性に大きく影響を及ぼ
していることは明らかである。

本発明で用いられる遊離トコフェロールの使用量はビタ
ミンＢ２酪酸エステル含有カプセルが通常保存される温
度例えば−５℃〜３０℃の温度でビタミンＢ２酪酸エス
テルが析出しない量であれば特に制限されない。したが
って、ビタミンＢ２酪酸エステルを１カプセル中に２０
〜３０１７９含有させる場合にはその２倍型量以上の遊
離のトコフェロールな用いれば、カプセル内容物３００
〜４００１１ｇ程度の通常の大きさのカプセルとするこ
とが充分にできる。

したがって、本発明においては、ビタミン３２酪酸エス
テルと遊離トコフェロールのほかに第３成分として油脂
類や界面活性剤その他本発明の目的にそった添加剤およ
びそれらの混合物を必要に応じて使用することができる
。ただし、これらは配合剤とした場合低温において結晶
を析出しないことが必要である。この意味で、油脂類と
しては０８〜Ｃ１０の中鎖脂肪酸のトリグリセライド等
が好ましい。また界面活性剤としてはソルビタン哨肪酸
エステル等の非イオン界面活性剤が使用でき、特にソル
ビタンセスキオレエートやソルビタントリオレエートが
好ましい。

しかしこれらに限定されるものではなく、必要に応じて
任意に選択することができる。

本発明によれば、ビタミンＢ２酪酸エステル高単位ソフ
トカプセルの内容薬液を任意に調製することができ、１
カプセル中高含有量例えば６０■程度の破のビタミンＢ
２酪酸エステルを含有せしめることができる（但し、カ
プセル内容薬液全重耽を６００〜４ｏｏｍｇ／ｉカプセ
ルとする）。この内容薬液は澄明であり、使用に際し目
粘膜刺激性および消化管刺激性が全くない。また、皿度
による溶解性に著しい変化がな（、低温でも結晶の析出
することがな（、長期保存に対し極めて安定である。し
たがって、従来にない高単位のビタミンＢ２酪酸エステ
ルのソフトカプセルな與造することができ、本発明の奏
する効果は極めて犬である。

本発明の薬剤は常法により”例えばゼラチンを被膜形成
剤としてカプセルに充填できる。この際カプセル内に水
分が移行するのを防止するためにゼラチンに対してソル
ビトールを１０〜３０チ程度加えることができることは
いうまでもない。

次に本発明を更に具体的に説明するために実施例を示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例　１ 表−１に示すように、天然トコフェノール（以下ＭＴＣ
という）の種類、分量を変えてビタミンＢ２酪酸エステ
ル（以下Ｂ２−Ｂｕｔという）を溶かし薬液を調製し、
この薬液を室温で１日放置した後、Ｂ２−Ｂｕｔの析出
状況を観察した。更に、これらのうち結晶の析出したも
のを除き、次の条件で保存し、温度変化に対する安定性
の試倹を行なった。

保存条件 ■室温放置 （温度２３℃〜３６．５℃、湿度２９〜９２％ＲＨ）■
温ｒ５１−４　”ｃ〜２０℃、１２時間サイクル〔佐竹
化学機械工業＠製恒温・恒湿器使用）■温度２℃付近の
一定温度放置 〔松下Ｔ’＋Ｌ￥′ｊｒ産渠（中実冷蔵庫ＨＰ−２６１
’Ｉ’ＤＲ−Ｇ型使用〕試験結果は茂−２〜４に示す通
りである。

表−１処　　方 （庄）試薬 ■ビタミンＢ２酪酸エステル（以下Ｂ２−Ｂｕｔ）：（
東京田辺）　Ｌｏｔ、、　Ａ　ＤＴＯ７■イーミックス
８０（以下ＭＴＣ８０）：（エーザイ）天然トコフェロ
ール、天然トコフェロール同族体含量約８０％以上、α
−トコフェロール含゛陽約１５％ ■イーミックス４０（以下ＭＴＣ４０）　：（エーザイ
）天然トコフェロール、天然トコフェロール同族体言置
約８７％以上、α−トコフェロール含貴約４５％ ■トコフェロール１００８（以下ＭＴＣ１００）：（日
清製油）天然トコフェロール、天然トコフェロール同族
体含量約９０％以上、α−トコフェロール含量約２６％ ■）ＪＴＣ−Ｆ１ａ　（以下ＭＴｃｓｏ）：（日本種化
）天然トコフェロール、天然トコフェロール同族体言１
−約５７％以上、α−トコフェロール含量約４％　Ｌｏ
ｔ、ノＦ６．　ＴＩＫ−１０表−２薬液の安定性 （注）○は変化なし、×はＢ２−Ｂｕｔが析出した。

表−６薬液の安定性 （注）Ｏは変化なし、×はＢ２−Ｂｕｔが析出した。

表−４薬液の安定性 （注）○は変化なし、×はＢ２−Ｂｕｔが析出した。

以上の結果からＢ２−ＢｕｔはＭＴＣＫ対し約２５％溶
解して得られる溶液は温度変化に対して安定性が高い。

Ｂ２−Ｂｕｔの溶解性は加えられるＭＴＣ中に重量比で
Ｂ２−Ｂｕｔの２．５〜３倍量のトコフェロールがあれ
ば澄明な安定した油液が得られる。

また、ＭＴＣ中のα−１β−１γ−およびδ−トコフェ
ロール同族体含量比による溶解性の差異について険肘し
た結果、表−５に示すように、トコフェロール同族体含
量比と８２−Ｐｕｔの溶解性との間罠は相関は認められ
ない。

実施例　２ 表−６に示す割合で薬液′を調製した。調製方法はＭＴ
ＣとＢ２−Ｂｕｔを混合し約８０℃に加熱しながら攪拌
し、Ｂ２−Ｐｕｔが完全に溶けたところで中鎖脂肪酸ト
リグリセライド（以下ＭＣＴという）を加え、更に同温
度で加熱攪拌しこれを溶解せしめて薬液とした。Ｂ２−
Ｂｕｔの溶解性を表−６に示した。

（注）試　薬 ■ビタミンＢ２酪酸エステル（以下Ｂ２−Ｐｕｔ）：表
−１と同様のもの■トコツユロール１００Ｓ（以下ＭＴ
Ｃ１００）：表−１と同様のもの■ココナートＭＴ（以
下ＭＣＴ）：（化工石鹸）中鎖脂肪酸トリグリセリド−
脂肪酸組成カプリル酸二カブａン酸（約８０：２０）更
に、表−６においてＢ２−Ｂｕｔ析出のない薬液につい
て実施例１と同様に温度変化に対する安定性を試験した
。その結果は表−７に示す通りである。

（注）Ｏは変化なし、ＸはＢ２−Ｂｕｔが析出した。

実施例　３ 表−８に示す割合で薬液を調製した。調製方法はＭＴＣ
（ＭＴＣ１００）とＢ２−Ｂｕｔを混合し、加熱しなが
ら攪拌しＢ２−Ｂｕｔが溶けたところでソルビタンセス
キオレエート（以下５ｏ−１５という）またはソルビタ
ントリオレエート（以下８０−５０という）あるいは両
者を併用して加えるか、更にＭＣＴ　（表−６と同様の
もの）を加えて約８０℃に加熱しながら攪拌溶解して薬
液とした。各薬液についてＢ２−Ｐｕｔの溶解性を表−
８に示した。

更１ｃ、７４−８において０内の低温保存（−４℃〜２
０℃、１２時間サイクル）２４時間後にＢ２−Ｐｕｔが
析出しなかった薬液について実施例１と同様忙温度変化
に対する安定性を試験した。その結果は表−９の通りで
ある。

実施例　４ 表−１０に示す処方で薬液を調製した。調製方法ハ合成
トコフェロール（ｄｌ！−α−トコフェロール）とＢ２
−Ｂｕｔ　（表−６と同様のもの）を混合し約８０℃に
加熱しながら攪拌し、Ｂ２−Ｂｕｔを溶解した。更にＭ
ＣＴ　（表−６と同様のもの）を添加する場合はＢ２−
Ｂｕｔを溶解せしめた後このものを加えて加熱浴゛解し
て薬液とした。各薬液についてＢ２−Ｐｕｔの溶解性を
表−１０に示した。

更に表−１０においてＢ２−Ｂｕｔが析出しなかった薬
液について実施例１と同様な保存条件〔■室温放置、■
温度変化サイクル、■低温（約２℃）放置〕で安定性を
試験した。その結果は表−１１に示す通りである。

表−１１ｄｌ−α−トコフェロールを使用した薬液の安
定性（注）○は変化なし、×はＢ２−Ｂｕｔが析出した
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ビタミンＢ＿２酪酸エステルを遊離トコフェロールに溶
   解させた、ビタミンＢ＿２酪酸エステルソフトカプセル
   用透明配合薬剤。