JPS5962522A - 胃十二指腸粘膜と肝臓を保護したり、治癒するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物の肝臓と胃十二指腸粘１漠を保護した
り、治癒するための方法及び組成物に関する。

杢１浬しυ良」 胆汁の成分となるエタノール、アスピリン並びにタウロ
コール酸は、これら三つの化合物が、別々に又は結合し
てねずみのような実験用動物及び人間を含む哺乳動物の
胃十二指腸粘膜と接触すると、ひどい損傷を与えてしま
う。これら３つの化合物による胃十二指腸粘膜に対する
損傷は、種々の医学雑誌に記載されており、例えば次の
ようなものかある。背止部急性出血を伴う急性出血性胃
炎、特にアスピリンとタウロコール酸による胃のただれ
及び胃潰瘍、自然に生じたり胃手術後に起きるアルカリ
性逆流症候群がある。

エタノールは胃十二指腸粘膜に損傷を与える他に、特定
の血清酵素の上昇と、肝ｊ藏組織学にも証明されている
ように、人間を含む哺乳動物が摂取した場合に、肝臓に
もひどい障害を与える。

これまでに、エタノール及び他の有害物質から胃十二指
腸粘膜と肝臓を保護する組成物を見つけるために種々の
実験を行った。エタノール及び他の有害物質による胃十
二指腸と肝臓の障害を防止するのに種々のプロスタグラ
ンジンが有効であることがわかった。しかしプロスタク
ランジンは高価であり、また投与により副作用を生じさ
せてしまう。

実験により、人体に無害でかつ必須な飲食物である２種
類の比較的安価な脂肪酸が肝臓を有害物質からまた胃十
二指腸粘膜を、エタノール、アスピリン及びタウロクロ
ール酸による障害から保護し、治癒することがわかった
。これら２種類の脂肪酸は、普通の飲食物中に比較的少
量で存在するアラキドン酸及びリノール酸である。これ
ら２種類の酸は、プロスタグランジンの前駆物質である
ことが知られている。例えば、試験管による実験によれ
ば、粘膜を含む胃内層がすり砕かれアラキドン酸と混合
した場合に、人間を含む種々の動物の胃粘膜において、
アラキドン酸から、プロスタグランジンＥ２．Ｆ２のよ
うなプロスタグランジンを合成することが出来ることを
示している。また、アラキドン酸は、小腸内でプロスタ
グランジンＥ２に変換されることがわかっている。しか
し、アラキドン酸とリノール酸のいす才しかは、それ自
体又は食物状で口栓弁して摂取される場合、それらは胃
十二指腸粘膜に吸収されることはなく、十二指腸末端と
結合した小腸により吸収される。プロスタグランジンに
変換されたアラキドン酸及びリノール酸は、肺により新
陳代謝されかつ不活性化されるので、胃十二指腸粘膜に
到達しない。これら２種類の酸が十二指腸末端で吸収さ
れた場合、２種類の脂肪酸は、胃十二指腸粘膜又は肝臓
を保護したり治癒したりする点で何の効果もないことも
わかっている。

オ」１川辺ｊし獣 本発明は、アラキドン酸又はリノール酸がまず治癒用水
溶化化合物と混合され、この水溶化化合物により水溶性
になった脂肪酸を胃十二指腸粘膜により吸収させるよう
にした場合に、哺乳動物に対するアラキドン酸及びリノ
ール酸の経口投与により、エタノールと他の有害物質か
ら肝臓を保護したり、治癒し、またエタノール、アスピ
リン及びタウロクロール酸による損傷から胃十二指腸粘
膜を保護治癒しうるという発見に基づいている。

また、脂肪酸が粘膜に吸収された場合、プロスタクラン
ジンＥ２のようなプロスタグランジンが合成されること
がわかった。この物質こそが、肝臓と胃十二指腸粘膜を
保護し、治癒させる物質であると信じられている。

薬用としても使用されろろ水溶化化合物は、胃十二指腸
粘膜から分泌された水成流体のような、水成媒体中に脂
肪酸の一つを水溶化する数種の化合物であるとよい。本
発明による好適な水溶化化合物は酸化エチレン界面活性
剤のような非イオン界面活性剤がある。例としてはアル
キルフェノールのポリエテノキシエーテル、アルコール
のポリエテノキシエーテル、メルカプタンのポリエテノ
キシエーテル、酸化エチレンとビスフェノールとを縮合
し九二官能性及び多官能性ポリエテノキシエーテル、タ
ル油酸、ロジン及びアルキル化安息香酸のポリエテノキ
シエステル、アミド環を備えるポリエテノキシ化合物な
どである。

水溶化化合物中のリノール酸とアラキドン酸の濃度は必
ずしも重要ではないが、通常この濃度は約１０ｍＭと２
００ｍＭの間、好ましくは約３０ｍＭ乃至６０　ｍ　Ｍ
と約１２０ｍＭ乃至１．５０ｍＭであるとよい。

所望の結果を達成するに必要な本発明による脂肪酸の調
合量は当業者により決定され、普通少くとも約５ｍｇ／
ｋｇが使用される。７５ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋ
ｇで好適な結果が達成される。この最大値に何の理論的
限界はないが、これよりも高い濃度の調合量を使用する
理由はない。現在最適な調合量は、約１５ｍｇ／ｋｇ又
は１８ｍｇ／ｋｇと約２５ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋ
ｇの間である。

投与されても、尚胃十二指腸粘膜を保護することがわか
った。例えば、いずれかの有害物質を摂取する３時間前
に本発明による化合物を投与した場合にも、胃イー二指
腸粘膜と肝臓とを保護することが可能である。

１−ｕ−イ列の説明 １］「臓又は胃十二指腸粘膜を保護するために、胃粘膜
かアラキドン酸、リノール酸及びこれら２つの混合物の
いずれかを吸収することが必要であることがわかった。

肝臓又は小腸の空腸部は胃十二指腸粘膜を３つの化合物
の有害効果から保護しない。

本発明をよりよく理解するために、次に実施例を挙げ説
明するが、これらは例示のためにのみ示したものであり
、本発明はこれらに限定されるものではない。

ヒｌ／：／’／す：Ｉ−ルは、米国商標ｒＰｌｕｒｏ１
＋ｉｃ　Ｉ’−６８Ｊの１：に１１」販さ］している。

これは通常ｒ　Ｉ）　Ｌ　Ｊとｌ１１８ｉに　ａ　Ｊｔ
　ル。ｌ’　１．　（７）　Ｃｉ’　ＦＡ名はｒＰｏｌ
ｏｘａ＋ｎｃｊ１８８」である。１〕１．は米国商標「
円υｒｏｎｊｃ　ｌ’ｏｌｙｏｌｓＪの下に製造された
ブロック共重合体のクル−プＧこ属するものである。１
）Ｉ、は８，３５０の分子用を有し、酸化エチレンを８
０重量％含んでいる。以下の実施例において１）■、は
、水酸化す１−リウｌＸＬ：よＩＪＩＩＩＩ８．０に調
製された０、９％塩化す１−リウｔ１の含’ＬＡ　ｌｉ
ｔ：　！合液中の５ｍＭ１８？ｌｋとして使用された。

アラキドン酸は、使用される迄蜜月アンブルに、−２０
°Ｃの暗状態下に保存された１級酸である。

アンプルを開くとすぐにアラキ１くン酸もまノコラスＩ
ＩＩｃに移される。このガラス瓶は５　ｍＭ　Ｐ　Ｉ、
含’ｊ７＋　（４１　ｊ％ｊン夜を含み，窒素を流しで
ある。この混合物をｌ放しく攪拌し、水酸化す１−リウ
ムにより、Ｉ］１１を８．　Ｏ　１．＝　１′ＪＦａ整
した。最終溶液は清澄であり、２４時間そのままの状態
でｉｉ’！いた。動物に投与する１）：ｉ　Ｌ’ニー、
５　ｍＭ　Ｐ　＋−。

中に３０ｍＭ　、　・６０ｍＭ及び］　］２０ｍＭアラ
キ１ーン酸ｌ容ンＩＪｉ’ｒ　ｆｊＲ速に調製した。

以Ｆの実施例に使用されるリノール酸を、１，記のよう
に５　ｎｉｌ　Ｆ’　ｌ−含塩性溶液中に溶解した。

次の実施例に使用される動物は、２２５ｇから２５０ｇ
までの体（１（を有するスブラギュー・タウリー・ラッ
ト（ＳｐｒａＢｕｅ−Ｄａｗｌ．ｅｙ　ｒａｔ’ｓ）で
あった。実験前２／ｌＩＲ１間の間、動物は糞便しない
ようにワイア製ｊ戊板よりなるおりの中で絶食されてい
た。

即［究り　：、Ｔ−外Ｚ−＝１し投与こ！−　ｌＬ’ｉ
１−間液ヱラノ（−トンｊ免１古」１朶−盪偲− ５ｍＭｒ’Ｌ、の含塩性ＰＬｉａ液・又はそれぞれ３０
ｍＭ、６　０　ｍ　Ｍ並びに１２ＱｍＭアラキ１〜ン酸
を含むＰ　ｌ−含塩性：’（７　？ル！　ｍ　Ｑを、食
餌療法で動物に−りえた。３０分後又は一時間後に、無
水アルコール２　ｍ　Ｑを食餌療法により胃にＰｉみ込
ませた。３時間後に動物を殺して胃を除去した。

ニジノール２ｍＱを胃内壁に投すする１時１）ＩＩに、
］　２２０ｍＭアラキドン酸７容液：３７ｍ（Ｈアラキ
ドン酸）　］　ｍ　Ｑ若しくは５ｍＭＰＬ溶液を冑に浸
み込ませた。

性究１−：　　アラキドン□酸Δヶ萱Ｕ揚□投カー区ガ
↓支渭−内−没ケー吠礼よ 次の一連の実験は、エタノールによる胃内粘膜障害にお
けるアラキ１くン酸にょる空腸内前処理に対する胃内前
処理の効果を対比するために行われたものである。動物
を腹膜内で体重１ｇに付きネンブタール５０　ｍ　ｇに
より麻酔して、腹を切開して、１２０ｍ河アラキ１−ン
酸１．　ｍ　Ｑ若しくは５　ｍＭ　Ｐ　Ｉ−、を胃内に
浸み込ませる。か、又は十二指腸を小さく切開して挿入
したポリエチレンカテーテルにより１２０ｍ）１アラキ
ドン酸１　ｍ　Ｑ　　を空腸内に浸み込ませた。溶液を
浸み込ませた後、すぐに幽門を縛った。１時間後、冑の
中身を取り除き、カテーテルを介してエタノール２ｍｆ
ｉを浸み込ませた。２時間後に胃を調べた。

糀威亥進のコンピューター解析 １００　ｍ　＋ｎマクロレンズを備えたカメラにより、
胃の粘膜表面の写真を取った。フィルムを同一の形式に
するとともに、レンズから対象までの距離と、光度と、
フィルム現像とを同一の条件にして、検査した。コンピ
ューター像解析により色スライドを調べた。各スライド
を６５　、０００点よりなる白黒ビデオ像に変換した。

各点の値をデジタルスケールで１ｉｌｌ＋定した。この
デジタルスケールは、光度に基づき、また０がら２５５
までの範囲であった。絶対白は２５５の値であり、絶勾
黒は０の値であった。

腺粘膜を示す境界線は、ソニックペンによりテシタルヒ
テオ像に描がわだ。すへての空間的対比情報は磁気デス
クに記憶された。粘膜値のスペクトルを２個以上の副分
類に分けたり、より’１Ｍ　’Ａなアナログ映像入力に
より検査するために、単純化されたテジタ、ル像を表示
することにより、各腺粘膜を分類した。分類機構を確立
するとすぐに、画像の各点の空間的な翻訳が印刷され、
紙の」−の目盛に表示された。コンピュータ結果の要約
もまた印刷され、これは各灰色度のスライスのための境
界値と、各クラスの絶対的かつ相対的領域を含んでいる
。出血性変化領域は全胃腺粘膜領域の百分率として示さ
れる。

組織学的研究 １）ＩＩ胃から幽門まで５ｍｍの幅で粘膜の標本を明り
取った。。

この標本は （ａ）含塩物、Ｐ　Ｌ又は１２０ｍＭアラキドン酸を含
む溶液１ｍＱを胃内に投−Ｉｊシて６０分後、若しくは
（ｂ）エタノール投−１５１時間前に、含塩物、Ｐ　丁
−、又は１２（１耐１アラキ１〜ン酸を含む溶液ｌ１１
１ρを投Ｊｊシた動物に、エタノール２　ｍ　Ｏ，を　
胃内に浸み込ませて３時間後に１：）だ。標本を緩衝１
０％ホルマリンに伺は浸み込まぜた。符号を付けた標本
を、光顕微鏡により検査した。組織学的に評価するため
に、「でたらめに」試験した。組織学的な評価において
、表面」―皮層の連続性、出血性のたたれの有無、粘膜
下絹織のメツ種並びに多形核好中核への浸潤度について
１、）別なメ］、磨、を払った。

舅ｆ−顕微−≦循ガ走濱］旦」弘る一超」し１偵１［−
究：３．５％級衝タルタルアルデヒドに定着された胃Ｊ
’＋’ｉ膜の標本を電子顕微鏡で走査するために加工し
、２０ｋＶで操作されるＪＯＥＩ、−３５走査電子顕微
鏡で走査した。

ス且−内之り一之ンー杵ン」」バー”ｊ　Ｑ　Ｅ−２＞
　’ｄ彫定Ｐ　Ｇ　Ｅ２を、うさぎに生成した抗血清を
使用する直接的な放射免疫分析と、牛チログルプリンに
結合したＰＧＥ２の免疫法によりｄＩす定した。Ｉ）Ｇ
Ｅ２１１１１定θくを更に（ｉＹ＋１認するために、標
本に生物学的定量を行−）た、、−１１７泪算のために
、はぼ５．ＯＯＯＣＰＭの３Ｈ−ラヘルのＩ）　Ｇ　Ｊ
！：　２をほぼ５　、０ＯＯＣＩ畑添加した後標本を０
．５Ｍ燐酸塩ｒｆ７２衝液てｐｌ＋／１．３に調製し、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、ベンセン：ジオ
キサン：酢酸とを’１０：６０：３にした薄層クロマ１
〜グラフ、ｒ−に入れ、Ｉ’　Ｇ　Ｅ　２留分をメタノ
ールで抽出し、乾燥し、分析のために０．９％Ｎａ（１
＋、で１１構成した。ウニイン（Ｖａｎｅ）による生物
学的定量力（ スケ−１〜を、２アリコー１−の大きさで、３個のねす
みの胃の薄Ｊ４．で同時に標本を分（ノーするために使
用した。胃の内容物におけるＩ）　Ｇ　Ｉ’、　２の濃
度を、：３０分から６０分、２グループのねずみでｉｌ
ｌ！Ｉ定し、次に胃の粘膜におけるアラキドン酸変化の
度合を調べるために１２０ｍＭアラキドン％　Ｌ　ｍ　
Ｑ、又はＰＬ　１　ｍ　Ｑの胃内に浸み込ませた。胃の
管腔へのＰＧＥ２の自然放出は１〕１、前処理のみを受
番づた動物に１１わ汎た。また、最初の１２０ｍＭアラ
キドン酸溶液中の１〕Ｇ［Σ；！濃度を胃内に２：ｕみ
込ませる前に４１す定した。

粘−−−−米 イ！！［ジｘ、　　ｌ− エタノール投与前の塩類による動物の前処理において、
激しい胃内出血性病変か生した。同（第に、Ｐｌ、町溶
化剤による前処理においては、第１表のように、激しい
粘膜出血性の変化を防止するのに失敗した。逆に、エタ
ノール２　ｍ　Ｄ、　　の投与の１時間前のねずみに列
する３０　ｍ　Ｍ、６０　＋ｎ　Ｍ及び１２０ｍＭのア
ラキドン酸１　ｍ　Ｑ　　による胃内前処理において、
第１表のような投薬による方法で胃出血性病変の進行を
減少させた。エタノールを浸み込ませる３０分又は６０
分［肪のいずれかにおける］、２０ｍＭアラキドン酸】
川Ｑ　の前処理により、第１表のようにエタノール障害
に対して胃粘ｌ漠を保護した。

倶り匁−２− Ｐ　Ｉ−たけて前処理し、その１時間後にエタノール２
　ｍ　Ｑ、を−ｌｊえた動物の胃粘膜が１５時間後、第
１表のように非′ｊ：）に進行した出血性変化を与えた
。

この出血性変化は底全体に見られ、腟内てはより少ない
１１１１度であり、また暗赤色の＆、ｌ１１長い帯より
なるものであった。逆に、エタノールを浸み込ませる１
時間前に１２０ｍＭアラキ１−ン酸溶液］　ｍ　Ｑを胃
内に浸み込ませた前処理においては、動物の胃粘Ｉ模に
は・）Ｔ通１５時間後に変化か現れた。

華力Ｊ その保護効果か局部的なものであるか全体的なものであ
るかを決めるために、幽門を縛った後アラキドン酸を胃
内又は空腸内に混み込ませた。顕著な保護を示ず１２０
ｍＭアラキ１くン酸１　ｍ　Ｑによる胃内前処理は局部
的又は全体的な作用の結果であった。１．２０ｍＭアラ
ギアラキドン酸Ｉ胃内前処理によれば、エタノールで生
した出血性病変の進行に対し胃粘１換を第１表のように
明らかに保１；隻した。反閑に幽門を縛った動物に列す
るアラキドン酸の空腸内投与は、第１表のようにエタノ
ールの胃内投与により生じた障害に対し胃粘膜を保護し
なかった。

Ｊ［Ｌ、ｆ１函（似 組織的変化は現れなかった。胃ヘアラキ１−ン酸を浸み
込ませても、胃粘膜の外観に変化はなく、表面上皮細胞
から粘膜顆粒の排出が増加した。ｐ　ｒ−又は１２０　
ｍ　Ｍアラキドン酸１ｎＩＱで前処理したクループにお
けるエタノール投与後３時間の胃粘膜の組織変化は第■
表に示されている。塩類又はＩ）　Ｌ処理を受けた動物
にエタノール２　ｍ　Ｑを胃内に浸み込ませて３時間後
、基底粘膜において粘１模Ｊｉ、ｒさの２／３から３／
４に及ぶ粘膜壊死が広い範囲に亘っていることを示して
いた。すべての動物に生したこれらの変化は、また両前
の鱗でおおわれた上皮粘膜に隣接する腺粘１模に存在し
、固有粘膜のひどい充血と、粘膜上組織のひどい浮腫と
、粘膜ト組織及び特殊基底層における白血球の蓄積とを
特徴としている。粘膜の大部分には表面上皮細胞が存在
していない。微視的に見て単純な構造よりなる部分は粘
膜上組織の１７腫の拡散に示し、粘液は表面」二皮細胞
から排出される。エタノールを浸み込ませて３時間後に
、アラキドン酸で１）ｕ処理した動物の胃の粘膜標本は
表面上皮の小部分に分裂を引き起こした。粘１換下組織
にいくらかの１７．腫と、白血球のいくらかの蓄積が検
出された。表面」二皮釦胞の粘膜顆粒層はより茫く、ま
た白血球の中心に欠損を生しさせた。

（旦Ｊ＼）０１−徴り徒ノ目市に エタノールを添加して３時間後に、ＰＩ−てｎｆ処理し
たねずみの粘膜表面は激しく破壊され、完全に露出した
粘膜クレータ−を生しさせた。逆に、アラキドン酸て前
処理したねずみでは、エタノールを！、ＩＧ加して３時
間後、粘１模表面は少しも破壊されず、外観は普−通の
状態であった。

−１デーＧ　ｌ；文−天文 一翫アラキドン酸又はＰ　Ｌを胃内に浸み込ませて；３
０分後及び６０分後の、胃内容物のｌ’　Ｃ１，’、’
　２濃度は第１１１表に小さ］している。アラキドン酸
を胃内に浸み込ませた動物の胃内容物に才；けるＰ　Ｇ
　ＩＥ　２値は、ＰＩ、のみを胃内に浸み込まぜた時の
値よりも５．０００から１３，０００高った。Ｐ　ｌ−
のみを胃内に浸み込ませた１１、テの値は、胃の管腔に
Ｉ）　Ｇ　Ｉ’、　２の自然に放出させた割合を示して
いる。ＰＧＥ２は、胃内浸透の前に、０．００２７％の
アラキドン酸濃度に等しい−Ｉｉｔで、最初のアラキド
ン酸溶液に存在していた。

第１表は、各グループにおける胃出血部のコンピュータ
ー解析を示している。出血性粘膜部に対する結果は、全
胃腺枯膜領域の百分率として示される。グループ１３を
除くすへての研究例に才ノいて、０．９％ＮａＣＱ　、
　Ｐ　Ｔ−又はアラキドン酸（ＡＡ）を浸み込ませて１
時間後、エタノール（ＥＴｏｌｌ）を胃内に浸み込ませ
た。グループＥにおいては、アラキドン酸を浸み込ませ
て３０分後に、エタノール（Ｅ１’０１１）を浸み込ま
せた。

（Ｌｘｌ”♀白） 第１表 研ｅυＩ Ａ）　０．９％ＮａＣＱ　　斗　　３　　３７．０１３
）　ＩＬＬ　　　　１０　　３　　３３．８Ｃ）　：３
Ｏｎ＋Ｍ　ＡＡ＋ＰＬ　　５　　３　　１５．／ＩＩ）
）　６０ｍＭ　ＡＡ＋ＰＬ　　　　４　　　　　　３　
　　　　　　３．ＯＥ）　　１２０ｎ浄ＩＡＡ＋ｒ”Ｌ
　　　　　　４　　　　　　　　　　　３　　　　　　
　　　　　　　０．８ｒリ　Ｉ２軸阿　ＡＡ＋ＰＬ　　
　　　１０　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　
　　０．６研究２ Ｇ）　Ｉ生　　　　　　　　　　７　　　　　　　．１
５　　　　　　　　２７．４１１）　１２軸ＭＡＡ＋Ｐ
Ｌ　　　７　　　　　　１５　　　　　　０．６研究３ Ｋ）１２軸ＭＡΔ（空腸内）５　　　　　　２　　　　
　　２８．１＋ＰＬ Ｌ）１２軸トＩＡＡ（胃内）　　　４　　　　　　２　
　　　　　　５．３＋ＰＬ Ｍ）　ＩＬＬ（胃内）　　　　　　６　　　　　　２　
　　　　　　３２．２＊全腺粘膜領域の百分率 第ｕ表 出血性　　多形核粘膜下相 ＰＬ（１，ｍｆＡ）　　　分裂　　　有　　有精膜表面
の大　　基底粘膜に 部分が露出し　　対する多孔 た　　　　　　　貫通 ＡＡ（］＋ｕｔ　　］−２軸ト１）　　　　　有　　　
　　　　無　　　　　　有−１−ＰＬ　　　　　連続的
（少し の中心欠損が 時々見られた） 第１■表 １ｍ（ＩＰＩ−又はＡ　Ａ　（］、　ｍ　Ｑ　、　１２
０ｍＭ）胃内注入後の胃内容物におけるプロスタグラン
ジンＥ２濃度グル−プ’　　　　　　　ＰＧＥ２濃度（
＋ｎｇ／ｍ　Ｑ　）３０分　　　　６０分 １）Ｌ　　　　　０．５５±０．１．４　　　　０．８
８ＡΔ　　　　　７３６０．０　＊４１００．０　”’
＊　Ｐ＜０．０１ ねずみに対し、経口管により、ＰＬ溶液１ｍＱ、１２０
ｍＭリノール酸（ＬＬＣ）又は２４０ｍＭ　Ｌ　Ｌ　Ｃ
を含むＰ　Ｌ溶液１ｍＱ又は５ｍＭＰＬに溶解した２　
４０　＋ｎ　Ｍオレイン酸］、ｍＱを胃内投与した。エ
タノール注入後１時間で動物を殺し、大きな湾曲部に冶
って胃を切開し、０．９％ＮａＣＱで洗浄し、日に見え
るように印をイ」け、写真を取った。アラキドン酸の時
と同様に、微視的かつ組織的粘膜変化を考察した。

結　果： ＰＬ溶液で胃内前処理したねずみは、エタノール投与後
、３時間で、３５．８±２％の鱗状の粘膜部を含む大き
な出血障害部を形成した。オレイン酸による処理によっ
ては、粘膜出血損傷には２９．１±３％程度により顕著
な変化は１７えなかった。１２０１１１ＭＬＬＣと２４
０ｍＭ　Ｉ−Ｌ　Ｃで前処到！シたねすみにおいては、
エタノール投与後、３時間で、それぞれ大きな出血障害
部を６．５±１％及び１．３±０．５％（［）＜０．０
１）で大幅に減少させた。リノール酸（Ｃ）で前処理し
たグループにおけるエタノール投与３時聞役、エタノー
ルに苅し保護さＪしたねずみ胃粘膜は、Ｎ）状の凝似表
皮細胞七皮よりなる前処の明らかな）７腫の存（１を除
さ、アラキＩ・ン酸を投与した粘膜と類似していた。

粘膜組織学 Ｉ）１．にはオレイン酸前処理を受けたねすみＬこｊ′
；いて、エタノール投ｌｊ：ｉ　１１Ｓ間後、筋粘暎に
（°１通ずる出血性壊死病変部が現われ、表面１−皮の
連続性がづ）解した。リノール酸が前処Ｊ！ＩＩ、　し
た動物にエンノールを投！ｊ、　して３　＋＋、ｙ間後
、聞役壊死病変部は現れず、また表面−に皮は〜１を面
状又は＼“Ｌ体的な未成熟細１抱としてほぼ゛回復した
。しかし、耐胃には、粘膜下組織の７ｉｌＩ挿は存在し
ていなかった５゜浪り夕り擾−：　　　クーワーＯ−：
ＩＩＪ二＝ノに」作」二うｉで１形２ラー２−・■−Ｅ
−≧簑醸−３古１１匁仙（、改 ねずみに対し、Ｉ）　＋−溶液］、　ｍ　Ｑ、又はＩ　
２０　ｍ　Ｍアラキ１〜ン酸（ＡＡ）を含むＰ　Ｉ−溶
液１．　ｍ　Ｑをｉ・＊　＋１管により胃内投与した。

次に、ねずみの胃内に、０、　Ｉｎ　ｔｌ　ＣＱにｔ容
解した８　０　ｍ　Ｍタウロクロール酸（′丁゛ＣＡ）
溶液、３　＋ｎ　Ｄ、　　を、１〕■７又はＡＡ前処理
して１時間又は２時間後、２回、投り、した、、２度「
１の’Ｊ’　ＣΔ投−Ｉｊ、　３時間後、動物を殺した
。

結−−−米： エタノールによる研究とＪ１０似の方法により、粘膜の
損巴について、−視的にかつ組織学的に観察した。’Ｉ
’　（：、Δによる２　１１１１１１の投ｒｊの１３時
間後、１）１、て前処理した動物において、全粘膜の７
６５±０．５％を占める直線出血竹、病変を巨視的に観
察した。

壊死性病変に３１１織学的に煩似するこれらの病変は、
エタノール投−ｒｊ後に見られるものと煩似していた。

１ΔΔで前処理した動物において、粘膜病変は２回［１
の′１゛ＣΔ投ｌｊ、　３時間後、巨視的ある・いは組
織学的に検出出来なかった。これは、胃粘膜壊死を、１
丙発するｒＣＡに対するＡＡによる保護効果を現してい
る。

ＰＬ溶液１　ｍ　Ｑ、Ｌ２０＋ｎＭアラキドン酸（ＡＡ
）を含むｌ）　Ｌ溶液１　ｍ　Ｑ、若しくは２４０　ｍ
　Ｍリノール酸（ＬＬＣ）を含むＰＩ−溶液１ｍＱを含
む経１コ管により、ねずみに胃内投−ｌｊを行った。こ
のような処理をして１時間後、１％メチルセルロースを
含む０．ＩｎＩＩＣＱ内にアスピリンを含む懸濁液を、
体！ｒ！ｌ　ｋ＆につき２０Ｏｎ＋ｇ、　　Ｉ　ｍ　Ｑ
コラムに胃内投−リした。アスピリンを投与して４時間
後に動物を殺した。

Ｍ−列：１）　　出血性病変の有無をＪｆｌｉ定するス
コアリンクシステムに基づく粘膜変化の巨 視的計量。

これらの数とシビアリテイーは１か ら４までの任意数により区分けされる。

平均スコア（病変Ｘシビアリテイーの 数）は動物の各グループにイ」き推定される。

２）粘膜組織学 ′、３）電子顕微鏡走査 結　果： アスピリン投与後４時間の巨視的な粘膜変化は、１”　
Ｌグループで８０±６で、またＡＡ及び＋−ｒ−ｃグル
ープでは明らかに少なく、それぞれ（２±０．３）及び
（８±１）であった。アスピリン役υ後の組織学的評価
は、ＰＬで前処理したねずみの粘膜中央に、深い壊死病
変の存在を示していた。壊死病変部にお（プる表面上皮
の連続性は広範囲に亘り破壊されていた。逆にアスピリ
ン投与４時間後のＡＡ及びＬＬＣグループにおいては、
深い壊死病変は生じず、粘膜表面」−皮は連続していた
。電子顕微鏡走査によれば、ＰＬで前処理した動物にア
スピリンを投与して後、同様な広い範囲の粘膜障害が生
じたが、ＡＡ及びＬＬＣで前処理したねすみにおいては
ほぼ普通の粘膜であった。これらの研究によれは、ＡＡ
及びＬＬＣ酸は、胃粘膜壊死を生せしめるアスピリンに
対し、ねずみの胃粘膜を保護せしめる点で非常に効果的
であることが示されていた。

本発明による組成物は、また含まれているＰ　ＧＥ２が
潰瘍を治療するものと知られているので、胃潰瘍と十二
指腸潰瘍の治療に効果的である。

夏又且 ４０匹のねずみに、コントロールとして５ｍＭＰＬ溶液
１ｍＱ若しくは５ｍＭＰｌ溶液中の１２０ｍＭアラギ１
−ン酸１　ｍρをケージによりり、えた１、１時間、１
００％エタノール２．５ｍＤ、をＩｐえ、２／１時間後
に殺した。

次にＩＩ＋臓を取り除き、この標本を７．４の０．１Ｍ
燐酸塩中に安定化した３、５％精製グルタールアルデヒ
１〜の中に２１１１゛間浸漬した。ＩＪＴ’　１１．Ｉ
ｉＱ　ｌ；；’！木を緩衝液で洗ｆｆｌ　Ｌ、Ｏ′Ｃで
１時間１％四酸化オスミウｌ＼に漬けた。高級エタノー
ルで脱水した後、細織をエポキシ樹脂の中に埋め込んだ
１．この標本の銀灰色の薄い部分は２％西１酸ウラニル
とクエン酸鉛て一１Ｔｆ。

に着色し、次にＲＣΔ電ｒ−顕微鏡で検査した。。

１古　−果 ｐ　＋−Ｈ容？皮を投−Ｉｊ、　Ｌ、次に１００％エタ
ノール２．．５ｍ　Ｑ　　を′ｊえたコンＩヘロールね
−ずみの月１’　１ｌｌａに次のような超４ｊνＦ造的
変化が生じた。。

■）病変３・■脂質の壊死 ２）　ミＩ〜コン１〜リア内部の稠密粒子′とミエレン
体による山の大きさと形の破壊の４ｉ’ｉ果、はどんと
のミ１−コンドリアの膨張と・不規則化２、；３）　　
内質網状褒の顕著な増力１“１と膨張、。

’Ｉ）　　、ｔｉｌｌ胞質中の脂質空胞の存在。

５）　グリコーゲンの枯１ａと、はとんどの核部分の染
色質の置換。

これらの形態上の変化は研究さ」したすべての動物に存
在していた。

△Δによる前処理と、エタノール投与を受けたねすみで
は、アルコールにより生しる変化のうちで、脂質の空胞
化が明らかに減少する点を除き、実質的に防止さ扛た。

この実施例より、ねずみにエタノールを−・同経Ｌ」投
乃したたけで、ｌ］ｌ′臓に大きな超構造的変化が生し
ることが明らかである。これらの変化は、中心細胞質壊
死（退歩）と、ミ１−コン１へリア及び８１１１胞質網
状質の変イヒより４（っている。これらの変化はアルコ
ールを急激に投与した後の人体の肝臓に現わ抗るものと
類似している。

−に一実施例は、またわずが：（７町ξのハＡを１同経
口投与した前処理によりエタノールによる急性障害から
ＩＪＩ臓が保護さＪしることを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］、）　ＪＪＴ臓有害物質による哺乳動物の肝臓障害
   又は胃十二指腸粘膜と接触するエタノール、アスピリン
   又はタウロクロール酸による哺乳動物の粘膜障害を保護
   したり、治癒したりするための方法であって、 アラキドン酸及びリノール酸よりなる群より選択された
   脂肪酸と薬用水溶化化合物とよりなる水溶化組成物のＪ
   ］Ｔ−臓又は胃十二指腸粘膜を保護しうる量を前記哺乳
   動物に経口投与する段階を含むことを特徴とする方法。 （２）脂肪酸がアラキドン酸であることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）項に記載の方法。 （３）脂肪酸がリノール酸であることを特徴とする特許
   請求の範囲第（１）項に記載の方法。 （４）水溶化剤が薬用界面活性剤であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。 （５）界面活性剤が非イオン界面活性剤であることを特
   徴とする特許請求の範囲第（４）項に記載の方法。 （６）非イオン界面活性剤がポリエテノキシ非イオン界
   面活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第（５
   ）項に記載の方法。 （７）肝ＩＷ＆有害物質がエタノールであることを特徴
   とする特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。 （８）アラキドン酸とリノール酸とよりなる群より選択
   された脂肪酸を肝臓、胃粘膜を保護しうる量、並びにこ
   の脂肪酸のだめの薬用水溶性化合物を脂肪酸を可溶にし
   うる量含むことを特徴とする肝臓又は哺乳動物胃粘膜を
   保護したり、治癒したりするための組成物。 （９）脂肪酸がアラキドン酸である特許請求の範囲第（
   ８）項に記載の組成物。 （１０）脂肪酸がリノール酸である特許請求の範囲第（
   ８）項に記載の組成物。 （１１）水溶化剤が薬用界面活性剤である特許請求の範
   囲第（８）項に記載の組成物。 （１２）界面活性剤が非イオン界面活性剤である特ｉｌ
   ｆ請求の範囲第（１１）項に記載の組成物。 （１３）非イオン界面活性剤がポリエテノキシ界面活性
   剤である特許請求の範囲第（１２）項に記載の組成物。