JPS5962582A - α−トコフエロ−ルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｄ、１−α−トコフェロールの改良製造法に
関する。

不活性溶剤と酸性縮合剤の存在下にトリメチルハイドロ
キノンをフィチル誘導体と縮合させることによるｄ、４
−α−トコフェロールの製造は公知である。酸性触媒は
塩化亜鉛のようなルイス酸、塩酸のような強無機酸、重
硫酸ソーダ又はｐ−）ルエンスルホン酸などである。さ
らに米国特許４１９１６９２号明細書によれば、イノフ
ィトールをトリメチルハイドロキノンと反応させる前に
、あらかじめ少量のアンモニア又はアミンと反応させる
ことが知られている。

ｄ、ｌ−α−トコフェロールの製造において、塩化亜鉛
、不活性済剤及びガス状塩酸を使用することは、米国特
許２４１１９６７号、２４１１９６８号及び２４１１９
６９号各明細書に記載されている。米国特許３７０８５
０５号明細書にも、ｄ、」−−α−トコフェロールの製
造においてルイス酸と強酸の組み合わせを使用すること
が示されている。米国特許４２０８３３４号、２７２３
２７８号、３７８９０８６号、３４５９７７３号、３４
４４２１３号及び４２１７２８５号各明細書に記載改良
された触媒又はその組み合わせが記載さオしている。

ｔ］、ｌ−（χ−トコフェロールを製造ずろための反応
混合物中に、少量の非酸化性プロトン酸のアミンｌ：＋
ｌｉ又はその場でこのアミン塩を形成するアミンが含有
されていると、改良された生成物特に純度の高い生成物
が得られることが、意外にも見出された。収率も向上す
る。

本発明は、不活性有機溶剤の存在下にトリメチルハイド
ロキノンを、次式 （式中の又は反応条件下で脱離する基を示す）で表わさ
れるフィチル誘導体と、ルイス酸、強酸及びフィチル誘
導体に対し約０．０５〜５重量％のアミン又はアミン塩
（このアミンは約７〜２４個の炭素原子を有し、アミン
塩は該アミンと非酸化性プロトン酸との反応生成物であ
る）の存在下に反応させることを特徴とする、α−トコ
フェロールの製法でアル。

本発明の方法において、トリメチルノ・イドロキノンと
不活性有機溶剤は、少なくとも１種のルイス酸、少な（
とも１種の強酸及び少なくとも１種のアミンもしくはア
ミン塩の組み合わせと一緒に反応器に装入される。次い
でフィチル誘導体例えばインフィトールを反応混合物に
徐々に添加し、添加、の終了後、反応混合物をｄ、１−
α−トコフェロールを生成するため充分に時間をかけて
還流する。希望により無水酢酸を添加シテ、ｄ、１−α
−トコフェロールのアセテートを製造することができる
。合成を本質的に一工程で行うと、高収率及び高純度で
ｄ、ｉ−α−・トコフェロールが得られることは、本発
明の特別の利点である。

本発明に反応物質として用いられろフイチル誘導体は次
式で表わされる。

（川、　　　　ｃｏ、Ｃ１，（、ＣＩ。

ｌ　　　１　　　　ｌ　　　　１ （１（２二（川−Ｃ−（Ｃ１１２）、−ＣｆＩ−（ＣＨ
２）、−ＣＨ−（ＣＨ２）：＋−ＣＨ−Ｃｌ＋３（１）
１ ×（コ＋−＋　２−ｃ　ｏ二ＣＨ（Ｃ１１２）３　　Ｃ
Ｈ−（ＣＨ２）３　　ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−ＣＨ
３（ＩＩ）この式中χは脱離基である。好まし℃・脱離
基の例は水酸基、ノ・ロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキ７ 基、低級アルコキシ基及び低級アルカノイルオキシ 塩素及び臭素である。好ましい低級アルキルスルホニル
オキシ アリールスルホニルオキ７基はトシルオキシ基、好まし
い低級アルカノイルオキシ基はアセトキシ基、好ましい
低級アルコキシ基はｎ−フ゛トキシ基、メトキシ基、イ
ソブトキシ基及びエトキシ基である。

明細書全体を通じてノ・ロゲンは、４種のすベー（の）
・ロゲンすなわち臭素、塩素、弗素及びヨウ素を含む。

借級アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する飽和脂
肪族炭化水素基、例え（子メチル基、エチル基、プロピ
ル基、インプロピル基、イソブチル基等を含む。

低級アルコキシ基は、１〜７個の炭素原子を有する低級
アルコキシ基、例え（了メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
ブトキシ基、イソフィトーン基等を含む。

低級アルカノイル基は、１〜７個好ましく（１２〜７個
の炭素原子を有する低級アルカノイル基、伝えばアセチ
ル基、プロピメーニル基等ヲ含む。

アリール基は、単環芳香族炭化水素から導力・れるもの
例えばフェニル基、及び多環芳香族炭化水素から導かれ
るもの例えばナフチル基で、これは非置換であってもよ
く、１個以上の位置で低級アルキル基又はニトロ基によ
り置換されていてもよい。

本発明においてα−トコフェロールの製造に有用なフィ
チル誘導体の例は、フィトール、イソフィトール、フイ
タジエン、フィチルクロライド、フィチルブロマイド、
フィチルアセテート及びフィチルメチルエーテルである
。イソフィトールが特に好まし℃・。

反応媒体として本発明に用いられる不活性有機溶剤は、
沸点が反応物質及び希望生成物の沸点より低い芳香族及
び脂肪族の炭化水素溶剤である。好ましく・溶剤は、約
５〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素溶剤であ
る。芳香族炭化水素溶剤の例はキシレン、ベンゼン及び
トルエンである。その他の不活性有機溶剤も用いられろ
。脂肪族炭化水素の代表例はペンタン、ヘキサノ、ヘプ
タン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン及びドデ
カンである。ｒｌ−へブタンの使用が特に好ましい。他
の不活性有機溶剤は例えば脂肪族エーテル例えばイソプ
ロピルエーテルである。

本方法に触媒として用いられるルイス酸の例は、三弗化
硼素、三臭化硼素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、硼素三弗化二燐酸錯化合物等である。特
に好ましいルイス酸は塩化亜鉛である。

本発明の方法に用いられる強酸性触媒は、例えば塩化水
素ガス、硫酸、塩酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
重硫酸ソーダ及びその混合物である。好ましくは硫酸、
Ｔ）　−　）ルエンスルホン酸及び重硫酸ソーダが用い
られる。特に好ましいものは、反応混合物を飽和するに
足りる量で反応混合物中に存在する塩化水素ガスである
。

直接に又は塩の形で本発明方法に添加されるアミンは、
約７〜２４個の炭素原子を有する芳香脂肪族アミン、あ
るいは脂肪族鎖中に約７〜２４個好ましくは１８〜２２
個の炭素原子を有する脂肪族又は脂環族のアミンである
。アミンは一級、二級又は三級のいずれでもよい。直鎖
状又は分岐状の一級アルキルモノアミンが好まし〜・。

一般にアミンはそのままで又は塩の形で、用いられるフ
ィチル誘導体に対し、約０．０５＝５車鼠％好ましくは
０１〜２重量９６の量で用（１りれイ）１．好適なアル
キルアミンの代表例は、トコサンアミン、１−トコサン
アミン、１−エイコザンアミン、ペンタデシルメチルア
ミン、オクタテ／ルンメチルアミン、ジオクチルデシル
アミン及びオクタデシルアミンである。脂環族アミンの
代表例はシクロヘキ７ルアミンである。う′、Ｊ香脂肪
族アミンの代表例はベンジルアミンである。アミンはさ
らに水酸基、低級アルコギシ基又は低級アルキルアミノ
基により置換されていてもよい。

本発明に用いられるアミン塩を（１４成する非酸化（＜
４ゾロ［・ン酸は、一般にｐＫ値が約５す、斗、好まし
くは０．５〜５特に１〜５の無機酸又は有機酸である。

プロトン酸とは、塩基性物質との反応においてプロトン
を提供しつる酸である。例えば下記の酸が用いられる。

２１４−　ジニトロフェノール、ジフェニル酢酸、エチ
ル安息香酸、エチルフェニル耐酸、義酸、フマル酸、没
食子酸、１１−カプロン酸、くえん酸、クロトン［峻、
グルタミン酸、グルタル酸、クリコール酸、ヘプタノン
酸、ジオキン安息香酸、ジオキシりんご酸、ヘキサヒド
ロ安息香酸、α−オキシ安息香酸、ジオキシ酒石酸、ジ
メチルりんご酸、α−オキシプロピオン酸、ジメチルマ
ロン酸、イタコン酸、マレイン酸、りんご酸、乳酸、マ
ロン酸、ナフタリンスルホン酸、メサコン酸、α−ニト
ロ安息香酸、修酸、フェニルＭ’ｌ酸、フェニル安息香
酸、フェニル酪酸、フェニルプロピメン酸、弗化水素酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸、フタル酸、燐酸、亜燐酸、
ピロ燐酸、スペリン酸、セレン酸、亜セレン酸、プロピ
オン酸、＜えん酸、スルファニル酸、α−泗石酸、チオ
酢酸、ビニル耐酸、硫酸、亜硫酸、メタンスルホン酸。

本発明に用いられるアミン塩は、前記に定義したアミン
を前記の非酸化性プロトン酸と、適当な反応条件例えば
周囲温度又は高められた温度及び′畠圧又は高められた
圧力において１５分なし・１〜２時間反応させ、そして
生成したアミンｊｊ、ｊ　ｌ、−取得ずろことによって
得られる。反応条件は’：？　３Ｉｎのもので専門家に
公知であるから、詳細な説明は省略する。

フィチル誘導体とトリノチルハイドロキノンの一般反応
もｄ７門家に公知であり、例えば米国！Ｉ”＋”許６７
０８５０５号明細書の記載が参照される。本発明の方法
は、反応用フラスコにトリメチルかイドロキノンをルイ
ス酸、強酸、アミン（又は−アミン塩）及び不活性有機
溶剤と共に装入して実施される。次いで混合物を５０〜
１５０℃の温度に加熱し、これにフィチル誘導体を約２
〜６時間かげて徐々に添加する。反応混合物をさらに約
５０〜１５０℃に６〜２４時間加熱す乙）。反応の終了
後、希望により蒸留して精製すく）。。

本発明により少量のアミン又は好ましくはアミンＩ’ｌ
’、：Ｙを、ルイス酸及び強酸と組み合わせて使用−１
−ることによる有用で予想外の成果は、生成するｃ］、
１−α−トコフェロールが約９０〜９５重量％の純度を
有することであって、これは使用規準に適する。したが
って精製は、生成物を国民処方規準に適合させようとす
るときだげに要求される。また本発明によれば、粗製の
（］、］えることができる。

反応物質の比率は、０．９〜１．１モル好ましくは約１
モルのトリメチルハイドロキノン対０．９〜１１モル好
ましくは約１．０のフィチル誘導体（好ましくはインフ
ィトール）であって、各０゜１〜１．５モル好ましくは
０．６５〜０．７５モルのルイス酸及び強酸性触媒と組
み合わせる。

反応混合物中に存在する不活性有機溶剤の量は変更可能
であるが、必要な最小量は反応を起こすに足りる量であ
る。したがってフィチル誘導体の１重量部に対し、不活
性有機溶剤は１〜１０重量部の割合で存在する。

ルイス酸又は強酸性触媒の量は、フィチル誘導体の１重
量部に対し、０．０４重量部ないし０゜５重量部又はそ
れ以上の大量でもよいが、そのような大量は格別の利益
をもたらすものでない。

用いられる強酸は水性酸、例えば濃塩酸又は濃臭化水素
酸、あるいは強鉱酸例えば硫酸又は１ｎ硫酸ソーダであ
る。塩化水素酸が好ましく、１、）Ｊに塩酸の代わりに
塩化水素ガスを使用することが好ましい。これは反応中
の反応混合物に導通され、そして飽和濃度に保たＪｔろ
。塩化水素ガスを使用すると、飽和に必要な量以上に存
在する塩化水素は反応混合物から気散ずろので、酸濃度
が過度に」１昇しな℃・とい５利益がある。

ｔ′記例中で部、％及び割合は、特に指示しない限り重
量に関する。

例１（比較例） 本例及び例２は公知方法を示すもので、イソフィトール
をトリメチル・・イドロキノンと反応計％）をトリデン
ルアミン０．３重量部と混合し、８０℃で２時間加熱す
る。冷後、生成物（イノフィチルアミン）を下記のよう
に、直接にトリメチルハイドロキノンとの縮合反応に使
用する。

反応生成物を、工業用ｎ−ヘプタン５８　Ｇ　ｍｅ中の
トリメチルハイドロキノン７６．１ｇ（０，４９５モル
）及び９５％塩化亜鉛２０．７．！；’（０，１５０モ
ル）の混合物に滴加する。混合物を連続的に塩化水素を
導通しながら還流加熱し、アミン−イソフィトール反応
生成物１８１　ｍｅ　（０，５０モル）を９０分かげて
滴加する。添加の終了後、さらに１５分間塩化水素の導
入を続け、そして５分後に加熱を停止する。１時間の冷
却後、３５０１＋１ｆのメタノール／水（１：１）て６
回に分けて抽出し、濃塩酸１　ｍｌで酸性となし、ヘプ
タンを一真空で蒸発する。次いで粗製トコフェロールを
無水酢酸２　口Ｏｍ、ｌ　（２，１モル）と、還流温度
で４時間反応させる。生じた酢酸及び過剰の無水酢酸を
真空で除去する。得られた粗製α−トコフェロールアセ
テートの純度及び収率を、ガスクロマトグラフィにより
調べた結果を下記表に示す。

例２（比較例） 例１と同様に操作し、たたしｌ−１）テシルアミ７１　
部ヲ１００　部の粗製イノフィト−ル（例１例１と回じ
割合で用い、そして同様に処理する。

例６ 窒素雰囲気中で反応器に、工業用１１−ヘプタ７６８０
　ｍｅ、９９．０％トリメチルハイドロキノン７６．１
，９（０，４９５モル）、９５％塩化亜鉛２０．７．Ｓ
／（０，１５０モル）及び後から添加される粗製イソフ
ィトール、ずなわち９７．５　”ｉ。イソフィト−ル１
８１　ｍｅ　（０，５０モ／ｌ／　）　Ｋ対し０．３％
のオクタデシルアミンアセテートを装入する。

混合物を連続的に塩化水素を導通しながら還流加熱し、
次いてイソフィト−ルを９０分かけて添加する。添加の
終了後、塩化水素をさらに１５分間導通し、５分後に加
熱を停止する。１時間冷却したのち、反応混合物を３５
０　ｍｌのメタノール／水（ｉ：ｉ）で３回に分けて抽
出し、濃塩酸Ｊ　ｒｎｉて酸性となし、ヘプタンを真空
で蒸発する。この粗製α−トコフェロールを、無水酢酸
２００　ｍｅ　（２，１モル）　ト還流’ＩＬ　［−Ｑ
　４　時間反応させる。生じた酢酸及び過剰の無水酢酸
を真空で蒸発する。得られた粗製α−トコフェロ−ルア
　（チー　トの収率及び純度を、ガスクロマトグラフィ
により調べた結果を次表に示す。

例４ 粗製イノフィトールに対し０．１％使用する。

例５ 例６と同様に操作し、ただしオクタデシルアミンアセテ
ートの代わりに、トリデシルアミンアジペートを使用す
る。

例６ 例４と同様に操作し、ただしトリデシルアミンアセテ−
トの代わりにオクタデシルアミンアセテ＝１・を使用す
る。

例７〜１０ 例４と同様に操作し、ただしトリテンルアミンアセデ−
１・の代わりに、１−トコサンアミン、エイコザンアミ
ン、オクタデシルジメチルアミン及びジオクチルデシル
アミンの各酢酸塩を使用ずろ。

一ト 例１１ 窒素雰囲気中で反応器に、工業用ｎ−ヘゲタン６８０ｍ
３９９．０　％　トリメチルノ・イドロキノン７６．１
．９　（０，４９５モル）、９５％塩化亜鉛２０、７．
９　（０，１５０モル）及び後から添加される粗製イン
フィト−ル、す′なわち９７５％イソフィトール１８１
モル（０，５０モル）に対し０゜６％のトリデシルアミ
ンを装入する。混合物を連続的に塩化水素を導通しなが
ら還流加熱し、インフィトールを９０分かけて添加する
。添加の終了後、塩化水素をさらに１５分間導通し、５
分後に加熱を停止する。１時間冷却したのち、反応混合
物を６５０ｍ１のメタノール／水（１：１）でろ回に分
けて抽出し、濃塩酸１ｍｌで酸性となし、ヘプタンを真
空で蒸発する。この粗製α−トコフェロールを、無水酢
酸２００　ｍｌ　（２゜１モル）と還流温度で４時間反
応させる。生じた酢酸及び過剰の無水酢酸を真空で除去
する。

得られた粗製α−トコフェロールアセテートの収率及び
純度を、ガスクロマトグラフィにより調べた結果を下記
表に示１−６ 例１２ 例１１と同様に操作し、ただし粗製インフィトールニ対
し１％のトリデシルアミンを使用する。

例１３ 例１１とｌ’ｉ；１様に操作し、たたしトリデシルアミ
ンの代わりにオクタデシルアミンを使用する。

例１４ 例１２と同様に操作し、ただしトリデシルアミンの代わ
りにオクタデシルアミンを使用スル。

例１５〜１８ 例１２と同様に操作し、ただしトリデシルアミンの代わ
りに、１−トコサンアミン、エイコシ １１ンアミン、オクタデシルジメチルアミン及びジオク
チルデシルアミンを使用する。

出願人　　バス７・ワイアンドツテ・コーポレーション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　不／占４）＋−イ］槻溶剤の存在下にトリメチル１
   −Ｊキノンを、次式 ％式％ （） （） （式中のＸは反応条件下で脱離する基を示す）て゛表わ
   されるフィチル誘導体と、ルイス酸、強酸及びフィチル
   誘導体に対し約０．０５〜５重量・・ｆ、のアミノ又は
   アミン塩（このアミンは約７〜２４個の炭素Ｊ５ｉ：子
   を有し、アミンｊ説は該アミンと非酸化性プロトン酸と
   の反応生成物である）の存在下に反応させることを特徴
   とする、α−トコフェロールの製法。 ２、　　Ｘ　カフ　ｌ）−ルスルホニルオキシ基、低級
   アルキルスルホニルオキシ基、Ｉ水酸基、ノ・ロゲン原
   子、低級アルコキシ基又は低級アルカノイルオキシ基で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、　　Ｘが水酸基である特許請求の範囲第２項に記載
   の方法。 ４、　アミンが一級、二級又は三級の脂肪族、脂環族又
   は芳香脂肪族のアミンである特許請求の範囲第２項又は
   第６項に記載の方法。 間第４項に記載の方法。 ６、　アミンがトコサンアミン、オフタテシルジメチル
   アミン、ジオクチルデシルアミン、１−トコサンアミン
   、１−エイコザンアミン又はオクタデノルγミ／である
   特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７　ルイス酸が三弗化硼素、三臭化硼素、塩化アルミニ
   ウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛又は硼素三弗化燐酸
   錯化合物である特許請求の範囲第５項又は第６項に記載
   の方法。 ８、　ルイス酸か塩化亜鉛であり、プロトン酸が酢酸で
   ある特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９　強酸か硫酸、塩酸、塩化水素ガス、硝酸、ｐ−トル
   エンスルホン酸又は重硫酸ソーダである特許請求の範囲
   第７項に記載の方法。 １０、強酸が塩酸である特許請求の範囲第９項に記載の
   方法。 １１　　強酸か塩化水素ガスである特許請求の範囲第９
   項に記載の方法。