JPS597193A - マロニルメチル基の異性化方法 - Google Patents

マロニルメチル基の異性化方法

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JPS597193A
JPS597193A JP57116048A JP11604882A JPS597193A JP S597193 A JPS597193 A JP S597193A JP 57116048 A JP57116048 A JP 57116048A JP 11604882 A JP11604882 A JP 11604882A JP S597193 A JPS597193 A JP S597193A
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cephem
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成定　昌幸
Hiroshi Onoe
弘 尾上
Mitsuaki Otani
大谷　光昭
Fumihiko Watanabe
渡辺　文彦
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はｌ’ｉＩ′を造式（］）で示される化合物の
黄印で示す炭素における（ｌζ）−異性体を塩基含有溶
媒から析出させて（Ｓ）−異性体に変換する方法に関す
る。
八 （式中、Ａｒは置換基をイー１するか、有しないアリー
ルまたは異項環基； ＴｅＬは置換基を有するか、イ１“しないテトラゾール
−５−イル基； Ｂ　は積換Ｊｊ（を有するか、イ」しないアルキル、ア
ラルキルまたはアリール基； Ｂ　はセファロスポリンの分野におけるカルボキシ保護
基； をそれぞれ示すものとする） ここに、特に好ましいＡｒ基は、フェニル−ヒドロキシ
フェニル、保護ヒドロキシフェニル、チェニルなどであ
る。ここに保護基の代表例とじてはアルカメイル、テト
ラヒドロピラニル、１〕−メトギンペンシル、メトギン
エチルなトカする。
’ｒｃして表されるテトラゾリル）ｊＬのＦＡ’換基と
しては低級アルキルまたはカルボキシ、エステル化され
たカルボギ／、シアン、ジメチルアミノなどの置換ノｉ
（を有する低級アルキル基か好ましい。
Ｉ３　　で示されるカルボキシ保護基としてはアリール
（フェニル、す７−７−ル、インタニルナト）、アラル
キル県（ベンジル、ジフェニルメチル、Ｐ−メトキシベ
ンジル、１〕−ニトロベンジル、フタリジルナト”＋−
アルキル（し−メチル、カンホリル、トリクロルエチル
、ピバロイルオキ７メチル、なと）が好ましい。
■λ　で示されるカルボキシ保護基はセフアロスポリン
の分野におけるカルボキシ保護基である。
ト＜に第三級ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルニル
−メトキンベンジル、１１−ニトロベンジル、ピバロイ
ルオキ７メチル、メトキンメチル、テトラヒドロピラニ
ルなどの第三級アルキル、アラルキル、１−オギシアル
キルエヌテルなどが好ましい。
式（１）で表わされる化合物は、式（］）においてＢ　
およびＢ　がアルカリ金属原子である一連の抗菌剤、例
えばラタモキセフ・すｌ・リウノ・（２ Ｂ　＝Ｂ−ナトリウム、Ａｒ−ヒドロキシフェニル基、
’ｒｅＬ−テトラゾールー５−イル基）を製造するため
必中量体としてイ１用である・合成によって得られる式
（１）の化合物は＝（Ｓ）−および（Ｒ）″″異性体の
混合’４’ｔｔ＋−（Ｅあるため、これを結晶化して精
製するのがｆｉｌ　Ｉｌｌである。従って、この合成中
間体を使用して所望の抗菌性物質を製造する場合、ある
いはこれを長期間、安定に保存したい場合には、結晶性
の良い各異性体に分離し、精製しておく必要がある。従
来、この分離にはクロマトグラフ法が用いられて来たが
、この方法は大規模に実施するには不適である。
本発明者らは、工業的に実Ｍｌｉ　Ｌ易いこれら異性体
の分離法を検討する１）上式（１）の化合物を酢酸エチ
ルに溶解しピリジンを加えて濃縮すると−（Ｒ）−異性
体の８０％以上が（Ｓ）−異性体に変換し、かつ（Ｓ）
−異性体のみからなる結晶が析出することを見い出した
。本発明は、この知見にノ、（いて完成されたものであ
る。
前５己ラタモキセフのアンモニ■シム」盆およびすトリ
ウム塩は、結晶化の際（Ｓ）体から（技）体に異性化す
ることが従来知られており、これらの合成中間体である
式（１）の化合物か逆に（Ｒ”ｌ−異性体から（Ｓ）−
異性体に変換することは、全く予想し７得なかった現象
である。
本発明による異性体変換法を用いれば、高純度の、従っ
て長１１１１保存に１酎える（Ｓ）−異性体のみからな
る式（１）の化合物を容易にイ（）ることができる。
尚、式（■）の化合物から読導される抗菌物１質は、（
Ｓ）−異性体より（Ｒ）−異性体の方が抗菌力が高いの
であるが、この抗菌物質はその製造過程、即ぢ式（■）
のエステルからｔＭへの交換反応および後処卯において
、公知の方法に従って（Ｓ）体から（Ｒ）体へ変換する
ことができるめで、本発明方法によって得られる式（■
）の化合物が（Ｓ）体であることに何ら実用上の不都合
はない。
この発明方法の実施に当っては、弐（１）で表わされる
化合物を溶媒にとかし、塩基を加えたのちｉ＋ｆｆ溶性
溶媒を加えるか、濃縮して目的化合物を析出させればよ
い。この発明の異性化のためには、析出物は必ずしも結
晶である必要はない。
ここに用いる溶媒は水または有機溶媒（炭化水素、ハロ
炭化水素、ニスデル、ケトン、エーテル、アルコール、
アミド、ヌルホキザイドなどの系列に属する工業用有機
溶媒）である。
塩基は無機弱塩基〔炭酸水素アルカリ金属など）または
有機塩基（アルギルアミン、芳香族塩基など）であって
、原わまたは生成物に二重結合の移動、ラクタム開裂な
との悪影響を及はさないものである。
塩基添加昂は１００　ｐｐｍ〜数係、溶媒量は原料を溶
かしうる量またはそれ以」二である。反応温度は一５０
℃〜１００℃の範囲で任意の範囲を選択できる。難溶性
溶媒は前記のものの中から溶解力の低いものを選択ずれ
はよい。ａ縮には通常、減圧ｍＲ？４を用いる。析出物
ｌが無晶形のときは濃縮速度を：Ｉｉ制御して（ｇ）−
Ｂｌ性体が析出しないようｌこする。
この発明の生成物は前記したように抗菌性β−ラクタム
剤の合成原石として有用である。
以ゴ５に実施例を示して本発明の実施の態様を説明する
。実施例中、特に反応生成物の後処理について、一部詳
細な記載を省略したが、これら省略された部分について
は、常法に従って処理がなされたものと理解されてよい
。尚、実施例で使用された略号、記号は、当業者に普遍
的に理解されている意義をイ１する。
実施例　】 （１）７β−（α−ｐ　−ヒドロキシフェニルマロンア
ミド）−７α−メトキン−３−（１−メチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−】−デチアーｌ−オキザー３−
セフェム−４−カルボン酸５．２０ｇをメタノール５０
ｍ１．にとかじ、０℃に冷やし、５％ジフェニルジアゾ
メタン含有ジクロロメタン９３ｍｅを滴下する。この浴
液を氷冷下に１時間かきまぜたのち、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによ
り精製ずれは、ベンセン−酢酸エチル（２：１）混液で
流出する分画から、対応するビスジフェニルメチルエス
テル８５ｇをうる。この生成物は７位側鎖のα位におけ
るｒｘ＜）−異性体と（Ｓ）−異性体との混合物Ｃ約１
：】）である。このうちａ、ｏｇを酢酸エチル２０ｒｙ
ｉとピリジンＯ，］　ｍｔの混液にとかし一室温に一昼
夜放置する。析出する結晶を戸数ずれは目的とする（Ｓ
）−異性体４．４５．ｆを得る。収率ニア５係。結晶酢
酸エチル２分子含有。ｍｐＨ９〜１２２℃ ｑ、　Ｊ　＝７　［１ｚ、　４１１１．４．３０　（Ｓ
、　２ｌ−１）、　４．５　Ｑ　（Ｓ。
２ＩＩ）、４．９７　（ｓ、　１Ｆ（Ｌ　５．１２　（
ｓ、　１ｒｌ）、６．７２５十６．８５ｓ（Ａ部分、Ａ
Ｂｑ、　Ｊ　＝Ｊ３１（ｚ、　２ｌ−１）、６８５（ｓ
、　　　］Ｔ［）　　、　６．９　２　　　（Ｓ、　　
　１１１１　　、７．　１　　−　７．９　　　（ｍ、
２３トＩ）。
（２）（艮）−異性体または（Ｓｌ　−異性体３．０ｇ
をピリジン０．１　ｍｌ含有ベンゼン３０　ｍｌから結
晶化させると（Ｓ）−異性体２４９ｇをうる。収率７３
係。結晶ベンゼン１．５分子含イＪｏｎ］ｐＨ９〜１２
２℃。
ＮＭＲ（ＣＩ）　ｓ　Ｃ０ＣＩ）　ａ　）δ：　３．３
７　（ｓ、　３Ｈ）、３．８８（ｓ、　３１１）、４゜
３０　（ｓ、　２１１）、４．６０　（ｓ、　２ＴＩ）
、４．９７　（ｓ、　ＩＩＩ）、５．１２　（ｓ、　ｌ
ｔ［）、６．７２８＋６．８５３（Ａ部分−ＡＢｑ、　
Ｊ＝３Ｈｚ、　２ｌ−１）、６８５（ｓ、　ｌｌ−１）
、６．９２　（ｓ、　１１１）、７．１−７．９　（ｍ
、３２ＩＩ）。
実施例　２ ７β−（α−Ｐ−ヒドロギシノギンルマロンアミド）−
７α−メトキノ−３−（ｌ−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−１−デチアーｌ−、］−キｌｊ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ニ、　Ｉ）　−ニトロベンザル
ヒドラジンを過酸化ニッケルで酸化して製造したＩ〕−
ニトロフェニルジアゾメタンを作用させて対応するビス
−１〕−二トロペンジルエヌテル（（Ｒ）、　　（５）
−両異性体の混合物）を得る。これをルチジン含有ジク
ロロメタンから結晶化すれはＣＳ）異性体を得る。Ｔｎ
Ｐ１２０〜１２３℃。
同じ生成物は原′＃１をジナトリウムＪ甚とし、当年の
Ｐ−ニトロヘンシルプロミドをＮ、Ｎ−シＪチルアセト
アミド中、１．５　ｌＢｊ間イ′１用さぜたのち、キン
９フ０１ 製造することもてきる。＋１１１）　　＋　２　０〜１
２３°Ｃ８ＮＭ艮（ＣＩ）３ＣＯＣ１）３）δ：　３．
３　３（ｓ，　３Ｎ）、３９２（ｓ，　３１１）、４．
、　１　５　ｓ　＋４．４　５　ｓ　（ＡＢｑ，　Ｊ　
＝１　４１１１。
２１１）、４．６　２　Ｉｓ，　２１１）、４．、９　
５　（Ｓ，　１ｔｂ、５．０８（ｓ，　１１１）、５．
　１　８　３　−１−　５．４　７　ｓ　　（ＡＢｑ，
　Ｊ＝＝１４１１ｚ。
２Ｈ’）　　、　　５。４　　５　　　（ｓ，　　　２
ＩＩＬ　　　６．８　　２　　ｓ　　−ト　７．３２５
（Ａ部分、ΔＢｑ，　Ｊ　＝８５Ｈｙ．，　４１１）、
７．５７−８．３２（ｍ，　ＩＱＴ−１）。
実施例　３ ７β−　（α−ｐ　−　ヒドロキシフェニルマロンアミ
ド）−７α−メトキシ−３−　（ｌ−メチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチアー１ーオキザー３ー
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（Ｒ３）３３
．８７ｇを、塩化Ｐーメトキシベンジル３　７．　５　
９　９とヨウ化ナトリウム３５．９７ｇをジメチルホル
ムアミド３００耐中ｏ℃で１時間反応させて製造したヨ
ウ化Ｐ−メトキイベンジルの溶液に加え、さらにトリエ
チルアミン４．１６ゴを加える。混液を室温で２時間か
きまぜる。反応液をｒｌＩｔ：酸エチルでうずめ、希塩
酸と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。
残渣をベンゼン−酢酸エチル（１：１）混液に溶かし、
シリカゲル層を通す。溶液を乾固し、残渣をトリエチル
アミン含有塩化メチレンにとかし、ベンゼンを加えて晶
出させる。これを加数し、ベンゼンで洗い、乾燥すれば
対応するビスーＰ−メトキシベンジルエヌデルのｃｓｒ
−異性体３４ゾを得る。＋ｎｐ９５〜９７℃。収率ニア
４チ。
ＩＪ　（ＣＨＣＩ　ｓ）ｖ　：　３６００．３４１ｏ、
３３２８゜　１ １７８６＝　　　１７１９　、　１６９　５　ｃノ〃　
　。
ＮＭＲ（ＣＤ　ａ　Ｃ０ＣＤ　８）δ：　８．２８　（
Ｓ、　３由、３．７７（Ｓ、６ＩＩ）、８．９４　（Ｓ
、　３ｌ−１）、４１３　ｄ−１−４，４０ｄ（ＡＢｑ
、　Ｊ＝　１８．５ｆｉｚ、　２ｌ−１）、４．７８　
（ｓ、　１ｍ−５，００（Ｓ、　１１１）、５．０７　
（ｓ、　２ｔｌ）、５．２１　　Ｃｓ、　２ｌ−１）、
６．６７−７．４８　（Ｉｎ、　１２Ｉ−１）、８．Ｑ
　５　（Ｓ、　ｌｌ−ｔ）、８．２６　　（ｓ、　　ｌ
ｌ−１）。
実施例　４ ７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（］−］メチルー
５−テトラゾリルチオノナル−１−デチアー１−オキサ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルニス
デル１０７１７ｇ、ピリジン７０μ１％　ｐ−テトラヒ
ドロピラニルオキシフェル８４πｇおよ％塩化りん２０
μｌをジクロルメタン１　ｍｔにとかし、−５℃で３０
分間かきまぜたのち、５係炭酸水素ナトリウム水７０μ
ｌを加える。
ジクロロメタンを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を２Ｎ−塩酸と水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。残留物をアセト
ン２　ｍｌにとかし、０℃まで冷却し、濃塩酸３滴を加
えて、４５分間かきまぜる。
反応液に５％炭酸水素ナトリウム水０．９　ｍｌを加え
、１時間かきまぜる。この溶液を水でうすめると沈澱が
生成する。これをがｉ取し、アセトン−水（］：１）混
液および水で洗い、乾燥すれば７β−（α−Ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−ｐ−ヒドロキンフェニル
アセトアミド）−７α−メトキン−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オギ
ザー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの（Ｓ）−異性体１０２　ｔｒｒｇをうる。
ＮＭＩＩ　（ＣＩ）　ａ　Ｃ：０ＣＩ）　ａ）δ：’　
８．２３（ｓ、　３Ｈ）、８．７２４Ｓ、　３１１）、
３．８７　（ｓ、　３１１）、４．．２３　（ｓ、　２
ｌ−１）、４．５３　（ｓ、　２１１）、４．８３　（
ｓ、　１ｔｌ）−５，０３（ｓ、２Ｈ）、５、　＋　３
　（ｓ、　ＩＩＩ）、６．７３　（Ａ２＋３２　　（Ａ
部分）、ｌ＝９＋１ｚ、　　　２夏１）、　　　６．８
　７　　　（ｓ、　　　Ｉｔ−１）、　　　（３゜８８
　　（Ａ　２Ｉ３２　　　（Ａ部分）、Ｊ二９ｔｌｚ、
　２ｔｌ）、７．１３−７．６７　Ｉ鶏１４山、９．３
０　（ｓ、　Ｈｌ）。
この沈澱を酢酸エチルから再結晶したのぢ７時間通気乾
燥すれば一水和物の結晶をうる。ｍｐｌ　４２〜１４４
℃。
ＮＭＲ（ＣＩ）　ｓ　Ｃ０ＣＤ　ａ　’＋δ：　８．３
８　（ｓ、　３Ｉ−１）、３．８゜（Ｓ、３■Ｉ）、８
．９３　（ｓ、　３１１Ｌ　４．３２　（ｓ、　２Ｈ）
、４．６３　（Ｓ、　２ｌ−１）、４．８３　（ｓ、　
］出、　５．１１　（ｓ。
部分 ３１１）、６．７３　ｓ　＋　６．８７　ｓ　（Ａヨー
吐、　ＡＢｑ。
Ｊ　＝８１−１７．、２ｍ−６，８３ｓ−１−６，９６
ｓ　　（Ａ部分、ＡＢｑ、　Ｊ　＝８ｔｈ、、　２Ｈ）
、６．９２　（ｓ、ＩＩＩ）、７．１９−７、７９　　
（Ｉｎ、　　２１　ｔｌ）。
Ｘ　−線　（Ｃｕ：Ｎｌ、　　４Ｑ　　ＫＶ、　　２　
　Ｑ＋ｎＡ　　λ　＝１．５４０５　）２θ：６．ＩＷ
！　　８．５ｍ＋　　１０．１１１＋　　１０．１　Ｉ
ｎ＋Ｉ　　Ｑ、６　ｍ、　　　１　１．５ｗ、　　　１
　２．２１１１１　　１　４．３　５１１５．１ｍ、　
　１５．５５＋　　１６．９１１１１　１８．３Ｖｓｌ
　　１９．５ｍ。
２０．６　ＶＳ　　、　　２１．５Ｗ、２２．７　ＶＳ
　、　　２’３．７ｗ。
２５．０Ｉｎ、２６．６Ｗ、　　２７．４Ｗ、２７．８
ｗ、２９．１ｍ、　　３０．８ｗ、　　３１．．８ｗ、
　　３３．１ｗ、　　３８．１ｗ。
３３．９１ｖ＋　　３４．６　ＶＷ　、　　３５．４Ｗ
、　　３６．Ｏｖｗ。
３６．３ｖＷ、　　３７．１　　ＶＷ　。
実施例　５ 実施例４と同一条件下に７β−アミノ−７α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）−チオメチル
−１−デチ７′−１−オキサー３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルと（、ＲＳ　）−α−
ジフェニルメトキシカルボニル−Ｐ−テトラヒドロピラ
ニルオキシフェニル酢酸塩化物から７β−（α−ジフエ
ニルメトキシカルボニル−Ｐ−テトラヒドロビラニルオ
キシフェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（
１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−テチ
アー１−オキＩノー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの（Ｒ８）混合物を得、これを塩
酸で加水分解したのち、ベンゼンとピリジンから結晶化
さぜれは７β−（α−ジフェニルメトキシカルボニル−
Ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−７α−メｌ−
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチ
ル−１−テチアー１−オギザー３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの（Ｓ　）−異性体を
イ↓）る。
この生成物は実施例１の４１−放物と同一化合物である
。
実施例　６ 実施例４と同じ条件下で７β−アミノ−７α−メトキシ
ー３−（１−メチル−５−テトラゾリル）−チオメチル
−１−デチアー１−オキザー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルと（ｋＳ）−α−ジフコ
ニニノしメトキシカルボニル−Ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸塩（ｆＪＩカラ７β−（２−ｐ−ヒドロキシフェニ
ル−２−ｐ−メトキシベンジルオギン力ルポニルアセト
アミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−オキサー３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
の（ＲＳ　）−エピマー混合物ヲ得る。これを酢酸エチ
ルとジェタノールアミンの混合物から結晶化させると（
Ｓ）−異性体を９０係の収率で製造できる。
この生成物は実施例４の生成物と同一である・実施例　
７ ７β−（２−Ｐ−ヒドロキシフェニル−２−（５−１ン
ダニル）オギゾカル７Ｊ１°ニルア七ドアミド）−７σ
−メトキシ−３−（ｌ−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチアー１−オキ−１，，１−−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｒ
５）−混合物２３０ηｒｇをジェタノールアミンｏ、ｏ
５ｔｓ含有クロロホルム−エーテル混液から結晶化する
と（Ｓ）−エピマ〜Ｂ　Ｂ　＋ｒｒｇ・　をうる。ｌｎ
ｐ　　１１４〜１１６℃。
目＜　（ｃｕｃｌａ）シ：３Ｂ９０．３３３５、　ｌ　
７８９．１７３６−　　１７２２．　　１７００　、　
１　６０　１ｏｎ　　　ＯＮＭＲ（ＣＤａＣＯＣＤｌδ
：　２．１　　（ｍ、　２１１．）−２，８７（Ｌ、　
Ｊ　＝７　Ｈｙ、、　４１１）、３．４３　（ｓ、　３
１１）、３．９１（ｓ。
３１■）、４．３１　　（ｓ、　２ＴＩ）、４．６５　
（ｓ、　２１１）、５．０７（ｓ、　＋１１）、５．１
３　（ｓ、　ｌｌ−１）、６．９２　（ｂｒｓ、　３１
１）、６、８−７．７　　Ｏｎ、　　１．５ＩＬ）、８
．２５　　（＋ｎ、　　１１Ｎ。
実施例　８ （＋）　７β〜ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（
１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−テチ
アー１−オキザー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル６．１３ｇをジクロロメタン５０ｍ
１にとかし、かきまぜながらピリジン１７７　ｍｌと五
塩化りん４．２７を加え、窒素気流中１時間還流する。
反応液を−１５〜−１０’Ｃに冷却し、メタノール２０
０　ｍｌでうすめ、０℃で３時間かきまぜる。反応液に
ジエチルアミン８．２８μｌを加えて１５分間かきまぜ
る。反応液をジクロロメタンでうすめ、水６！〔１、乾
燥し、濃縮する。
残留物にエーテルをハ１えて結晶化させれば７β−アミ
ノ−７α−メトキシ−３−（］−］メチルー５−テトラ
ゾリルチオメチル−１−デチアーｌ−オキザー３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１９７
１７を？４）る。ｍｐ１６０〜１６２°Ｃ（分解）。
（２）前記（１）の生成物１．０２ｇ、ピリジン０．７
　ｍｌおよび２−（ｐ−ｐ−メトギンベノジルオキシフ
ェニル−２−Ｐ−メトギンベンジルオギ７カルボニルア
セチルクロリド］、、Ｏｇをジクロロメタンに加え、＝
１２℃でかきまぜながら、オキシ塩化りん０．２ｍｌを
滴下し、−５℃で３０分間かきまぜる。これに５％炭酸
水素す）　ＩＪウム水７　ｍｌを加えたのち濃縮し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を２Ｎ−塩酸と水で洗い、
硫酸す）　ＩＪ〜ウノ・で乾燥したのち、溶媒留去する
。残留する（Ｒ）−、（５）−異性体混合物を０．１％
ピコリン含有ベンゼンから結晶化させると７β−！２−
Ｐ−（＋）−メトキシベンジルオキシ）フェニル−２−
ｐ−メトキシベンジルオキーンカルポ“ニルアセ！・ア
ミド）−７α−メトキン−３−（１−メチル−５−テト
ラゾリル）チオメチｙｔ−１−デチアー１−オキザー３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
の（Ｓ）−異性体１．６ｇをうる。
Ｉ　Ｒ（ＣＩＩＣ１３）シ：１７９２．１７２５．１７
００３■Ｉ）、４，２７　（ｂｒｓ、　２１１）−４，
５７（１）ｒｓ、　３ｉ、ｒ）、４．９８　（Ｓ、　２
Ｉ］）−５，Ｑ　３Ｉｓ、　１ｌｌ）、　５．＋　３　
（ｓ。
２■ｌ）。
実施例　９ ７β−（２−ジフェニルメトキンカルボニル−２−（３
−チェニル）−アセトアミド）−７α−メトキン−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）−チオメチル−１−
デチアー１−オキザー３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルを０１％ピリジン含不１ベンゼ
ン３倍イーにとかし、水冷下２時間および室温に５１１
、：３間放置後、析出する結晶を／ｊｊ取すると対応す
る（Ｓ’＋　　−異性体を４３％の収率で得る。結晶ベ
ンゼン１／３　分子含有。ｍｌ）　８５〜９２℃。
ＩＲ（ＣＩＩＣｌｓ）Ｉ／：３４　Ｃ１５，３３３ｏ、
１７９０．１７２３、＋７０４．１６３３．１６０２−
１５８７．１４９８．１１５６ｏｎ　　。
ＮＭＲｃｃＤ　ａ　Ｃ０ＣＩ）　ｓ）δ：３゜４３　（
ｓ、　３１１）、３．８３（ｓ、　３１１’）、４．２
３　（ｓ、　２ｉｌ）、＋５３　（ｓ、　２１１）、５
．０　８　　　（ｓ、　　　ＩＮ）、　５．１　　８　
　（ｓ、　　　Ｉ　　夏Ｉ）、　６．８２　　　（ｓ。
１）−１）、６．８５　（ｓ、　０１）、７．０７−７
．７０　ｃ＋ｎ、２４１１＋特許１」借り人　塩野義製
薬株式会社

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下式構造式で表される化合物のＸ印で示す炭素に
    おける（Ｒ）−異性体を塩基含有溶媒から析出させて（
    Ｓ）−異性体に変換することを特徴とするマロニルメチ
    ン基の異性叱方υ＜ｎＣ式中、Ａｒは置換基を有しうる
    アリール基または異項環基； ′Ｉ″ｅＬは置換基を有しうるテトラゾリル姑；１３　
    　は置換基を有しうるアルギル、アラルキルまたはアリ
    ール基； Ｂ　はセファロスポリン分野におけるカルボキシ保護基
    ； をそれぞれ示す）
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