JPH03178980A - ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、３−置換チオー３−セフェム化合物の製′
Ｊｌｊ法に関する。さらに詳細には、強い抗閉活個と良
好な経「１吸収性を有する３−置換チオ−セファロスポ
リン類の合成のために右用な中間体の製造法に関するわ 〔従来の技術〕 強い抗菌作用と良好な経口吸収性とをあわせ持つセファ
ロスポリン類の創製を目脂して、以前より種々の研究が
続４−１られてきたが、中でも３−置換チオー３−セフ
ェム化合物型のセファロスポリン類は、優れた経［１吸
収性を示すことから注目されて３ いる化合物である。これらの３−置換チオー３−セフェ
ム化合物は、従来は主にｒｌｌｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈ
ｉｍｉｃａＡｃｔａ３５８巻、２４３７頁（１，９７５
）に示されるようしこ、３ヒ１−ロキシー：３−セフェ
１１化合物の３位のエノール性水酸基のスルホン酸エス
テル又はリン酸エステルに塩基の存在下、チオール化合
物を作用させることにより合成されてきた。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら従来の方法においては、反応速度が充分速
くないことから、反応を円滑に進めるためには、多くの
場合、チオールや塩基を過剰量で用いたり、反応温度を
」二げたりする必要があった。

これらのことは、７位の側鎖や４位のエステル形成基の
桶類によっては、分解反応や望ましくない副生物の生成
につながり、目的生成物の収率の低下の大きな原因の一
つとなっていた。特すこセフェム環の二重結合の移動し
たΔ′異性体は生成しやすく、これが生成した場合は、
これを、目的とする△１異性体に異性化させるための全
開な工程が必要であった。また、反応剤として用いるチ
オ−ル類の中には、それの良い合成法が知られていない
物も存在した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討を
重ねた結果、３−アシルチオ−セフェム化合物を成る種
類の三級アミン及び二級アミンと反応させ、これによっ
て、３位メルカプト基に三級アミンが付加している形の
３−メルカプト−３−セフェム化合物を生成させ、引続
いてこの化合物の３位メルカプＩ−Ｊ＆の所で置換反応
をさせることにより３−置換チオー３−セフェム化合物
が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、詳しく言えば、本発明の要旨とするところは
、一般式（１） 〔式中、Ｒ１は反応に関与しないアシル基であり、Ｒ２
はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ３は炭素数６以下
の置換又は無置換の低級アルキル基、アリール基または
置換基を有するアリール基を示し、式（］）の構造式中
の点線は式（１）の化合物の６員環が△２二重結合を有
しているか、または△３二重結合を有しているか、ある
いは両者の混合物であることを示す〕で示される３−ア
シルチオセフェム化合物を次式 〔式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は相異なるアルキ
ル基、特に低級アルキル基であるか、あるいはＲ５がア
ルキル基、特に低級アルキル基であり且つＲ６及びＲ７
はこれらが結合している窒素原子と共同して、ペテロ原
子として酸素原子を含む一つの含窒素複素環を形成する
）で示される三級アミンと、二級アミンとに対して反応
させて、次式をもち、また式中の点線も前記と同じ意味
をもつ〕で示される化合物を生成させ、次いで式（３）
の化合物を次の一般式（４） ％式％（４） 〔式中、Ｒ４は置換された又は置換されていない低級ア
ルキル基、シクロアルキル基または複素環県であるか、
あるいは複素環基で置換されたメチル基であり、Ｘは脱
離基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般式
（５） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４ば前記と同じ意味である〕
で表される３−置換チオー３−セフェム化合物を生成す
ることを特徴とする、一般式（５）の３−置換チオ−３
−セフェム化合物の製造法を提供するにある。

本発明の方法を実施するに当っては、まず一般式（１）
の出発化合物を適当な溶媒に溶解し、式（１）の化合物
に式（２）で示される三級アミンと、二級アミンとを反
応させる。式（１）の出発化合物中におけるＲ１で示さ
れるアシル基は、本発明の方法で実施される反応を妨げ
ないアシル基であれば特に制限されないわけであるが、
具体的な例としては、Ｒ１はセファロスポリン類の合成
に当って常用されるアシル基型のアミノ保護基、例えば
置換された低級アルカノイル基、特に置換アセチル基で
あることができ、若しくは抗菌性の３−置換チオ−セフ
ァロスポリン類の７位アミノ基−１，で汎用されるもの
であって本発明の方法での反応に関与しない種類のアシ
ル基、例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル
基、２−チエニルアセチル基などのアシル基、あるいは
式（６） 〔式中、Ｒ１′は保護されたアミノ基、Ｒ９は置換され
た又は置換されてないアルコキシカルボニル基で置換さ
れた又は置換されてない炭素数６以下の低級アルキル基
を示す）で示されるようなアシル基であることができる
。また、式（１）の化合物におけるカルボキシル保護基
Ｒ２は、４位カルボキシル基を保護しているエステル形
成性の基であって、混和な条件で除去ｉｉ■能なエステ
ル形成基であればよい。Ｒ２の具体的な例としては、当
該分野で慣用的に用いられる置換された又は置換されて
ない低級アルキル基、例えばジフェニルメチル基、ヘン
シル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、Ｌ−ブチル基、２，２．２−トリクロロエチル基、
アリル基などが挙げられる。式（１）の化合物における
Ｒ３の例としては、メチル、エチル、プロピル基などの
炭素数１〜６の低級アルキル基、好ましくは炭素数１〜
４の低級アルキル基であることができ、あるいはアリー
ル基、例えばフェニル基、またはｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−トリル基及びｐ−クロ
ロフェニル基並びにナフチル基などの置換されたアリー
ル基、好ましくは置換フェニル基であることができる。

Ｒ３が置換された又は置換されてないアリール基又は低
級アルキル基である場合に、式（１）の化合物の３位千
オ県に結合する式−ＣＯＲ３のアシル基は、該アシル基
が式（２）の三級アミンと、二級アミン、好ましくは次
式（７） 〔式中、Ｒ１ｌ＋及びＲ１１は同じ又は相異ってもよい
低級アルキル基であるか、あるいはＲＩＯ及びＲ１１は
それらが結合する窒素原子と共同してモルホリン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、又はピペラジン環を形成す
る〕で示されるジアルキルアミン又は含窒素複素環化合
物とに反応させられた際に、置換反応により式（１）の
化合物から脱離されて次式（８）〔式中、Ｒ３、ＲＩｏ
、Ｒ１−１は」―記の意味をもつ〕のアミド化合物を形
成するものであると共に、式（３）の化合物を与えるも
のである限り、Ｒ３である置換又は非置換のアリール基
又は低級アルキル基は特定の種類のものに制限されない
。

なお一方、本発明の方法において式（１）の化合物との
反応に用いられる式（２）の三級アミンの例０ は、トリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ、Ｎジイソプロ
ピルエチルアミン、あるいはＮ−（低級）アルキル−モ
ルホリン、例えばＮ−メチルモルホリンあるいはＮ−（
低級）アルキル−ピペリジン、例えばＮ−エチルピペリ
ジンなどが挙げられるが、トリエチルアミンが好適であ
る。

更に、式（１）の化合物との反応に用いられる二級アミ
ンは、前記の式（７）の二級アミン化合物であることが
できるが、好適な二級アミンの例としては、モルホリン
、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルアミ
ンなどが挙げられる。これらの三級アミン及び二級アミ
ンは化合物（１）に対してそれぞれに１．０モル当量以
上の量で用いる必要があるが、１．０〜１．１モル当量
が最適である。

反応用の溶媒としては、アセトニ１−リル、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドなどの極性有機溶媒やジクロロ
メタン、テトラヒドロフランなどが適している。反応温
度は特に制限されないが、水冷−ドまたは室温で行なう
のが好ましい。反応時間は化合物（１）の種類や反応条
件などによって異なるが、通常は１時間以内である。そ
して、＠層りロマトグラフィーなどにより反応の終了を
確認した後に、生成した式（３）の化合物に対して式（
４）の化合物を反応させる。この際、式（３）の化合物
を、それを含む反応液から単離することは必らずしも必
要でなく、）育接にこの反応液に式（４）で示される化
合物を加えて置換反応を行なわせる。式（４）の化合物
における脱離基Ｘの好適な例としては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲンやメタンスルホニルオキシ基、パラ
Ｉ−ルエンスルホニルオキシ基、１−リフルオロメタン
スルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ基、
などが挙げられる。

Ｒ４の具体的な例は以下に後述する。これらは式（４）
の化合物の入手や合成の難易、反応性などを考慮して適
宜選択される。式（４）の化合物は出発原料の式（１）
の化合物に対して、すなわち生成した式（３）の化合物
に対して１モル比よりも多い過剰な１１− 量で用いることができるが、通常１．０〜５．０モル当
量用いるのが好適である。反応温度は特に制限されない
が、水冷下または室温で行なうのが好ましい。反応時間
は、式（４）の化合物の反応性、使用量、あるいは使用
する溶媒などの反応条件により異なるが、通常は１時間
以内に終了する。

式（４）の化合物の具体的な例には、ジアルキル硫酸（
この場合の脱離基Ｘはアルコキシスルホニルオキシ基で
ある）、例えばジメチル硫酸、並びにテトラヒドロフル
フリルブロマイド、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン、
３−ブロモテトラヒドロフラン、１−メチル−２−ブロ
モメチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−
ピリドン及びその他がある。

−船釣には、式（４）の化合物におけるＲ４は置換され
てない又は置換された低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基又はシクロアルキルアルキル基であることができ、
これの例には、メチル基、エチル基の如き、アルキル基
、シアンメチル基、２−フルオロエチル基、２，２．２
−）−リフルオロエチル基、アルコキシカルボニルメチ
ル基、（低級）アルコキシ２ エチル基、フェナシル基及びベンジル基、並びにシクロ
ペンチル基及びシクロペンチルメチル基がある。また、
Ｒ４は複素環基、または複素環で置換されたメチル基で
あることもでき、この場合に、ここで述べる複素環基は
○、Ｎ、Ｓから選ばれるペテロ原子の１〜２個（同じで
も異なってもよい）を環員原子として含有する飽和又は
不飽和の複素環式環であるのが好ましく、その環」二は
任意に置換されていてもよい。

式（４）の化合物におけるＲ４が複素環基であるか、又
は複素環基で置換されたメチル基である場合のＲ４の具
体的な例には、下記に挙げた式の基がある。

式（３）の化合物と式（４）の化合物との反応により】
５ 置換反応の生成物として生成された式（５）〔式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同義である）は、その後に常法
による後処理により反応系中より単離される。もし必要
であれば、式（５）の化合物の再結晶や再沈殿、あるい
は各種のクロマトグラフィーによる精製を行なう。

〔発明の効果〕

本発明の方法は、従来の方法に比べて、以下に示すよう
な大きな利点を有している。

１、　反応操作が簡単で且つ収率が高い。

２６　　反応条件を適切に設定することにより、反応の
経過中に副生成物として生じ易い△２異性体の生成を大
幅に低下させ得る。

３、　原料とする式（１）の３−アシルチオセフェ１１
化合物が△３異性体の形である他に、△２異性体の形、
あるいは△２異性体と△３異性体の混合物であっても目
的とする式（５）の３−置換チオセフェム化合物の△１
異性体が優先的に得られる。

４、式（３）の化合物に対する反応剤として用いる式（
４）の化合物のうち、ジアルキル硫酸及びハロゲン化ア
ルキルなどは、対応するチオール類と比較して、その入
手あるいは合成が容易である。

本発明の方法で得られた式（５）の化合物は、経口用の
抗菌剤として知られた各種の３−置換チオセファロスボ
リンの合成を初めとして、本出願人の同日出願に係る特
願平１−　　号明細書（発明の名称：セファロスボリン
誘導体）に記載されて経「」用抗菌剤としてその有用性
が期待される新規な３−置換チオ−セファロスポリンの
合成のための有用な中間体である。

以下、本発明の方法を実施例、参考例を参照して説明す
る。尚、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
く、一般式（１）で示される化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３
が実施例に例示されたもの以外であっても、本発明の方
法が実施し得ることは明らかである。また、実施例で示
されているＮＭＲのデータは９０　Ｍ　Ｈｚにおいて丁
ＭＳを内部標増物質とした時のケミカルシフトの値（δ
／ｐｐｍ）である。

去ＩＬ！。

７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル２
６５ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＱに溶解
し、その溶液を５°Ｃに冷却した。三級アミンとして用
いられるトリエチルアミン１．．３９ｍＱと二級アミン
として用いられるモルホリン０．８４ｍｆｌをベンゼン
で１０ｍＱに希釈した混合液０　、５ｍｆｌをゆっくり
と加え、同温度で１０分間撹拌した。このようにして生
成された７−フェニルアセ１〜アミド−３−メルカプト
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−二トロベンジルエ
ステルとトリエチルアミンとの付加物を含む反応液に対
して、ジメチル硫酸７２−を加え、さらに１０分間撹拌
して反応させた後に、その反応液を酢酸エチル８ｍＱと
ジイソプロピルエーテル８ｍＱで希釈し、水８ｍＱとｌ
Ｎ−１１ｃＱの０．５ｍＱを加えて充分に撹拌した。生
成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの１：Ｌ（容量比）の混合液で洗浄し、
乾燥すると７−フェニルアセトアミ１−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−二１へロベンジル
エステルが淡黄色の結晶として１８５ｍｇ（７３％）得
られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ］、−ＤＭＳＯ−ｄＣ）　：２．３３（
３１１，ｓ） ３．５６（２１Ｌ　ｓ） ３．６０（２Ｈ，ｓ） ４　、９’５　（］　ＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ）
５．２０．５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１２ｔｌｚ
）５．６３（］、１１．　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈ
ｚ）７．２６（５１１，ｓ） ７．５２（２１１，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）７．７２（Ｉｌ
ｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）８．１３（２１１，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）失塵舊−２− ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１
３２ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＱに
溶解し、その溶液を５℃に冷却した。この溶液に三級ア
ミンとしてトリエチルアミン１．３９ｍＱと二級アミン
としてピロリジン０．８４ｍＱをベンゼンでｌｏｍｆｆ
に希釈した混合液０．２５＋ｎＱをゆっくりと加え、同
温度で１０分間撹拌した。その反応液にメチル化剤とし
てジメチル硫酸３６μＱを加え、さらに１０分間撹拌し
て反応させた。その後に、反応液を酢酸エチル４ｍＱと
ジイソプロピルエーテル４ｍｌ！で希釈し、水４ｍＱと
ＩＮ−１１Ｃｌの０．２５ｍＱを加えて充分に撹拌した
。生成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルとジイ
ソプロピルエーテルの工：１（容重比）の混合液で洗浄
し、乾燥した。収量８８ｍｇ（７０％）。この生成物は
、実施例１で得られた物と同一であった。

失ＩＬ３一 実施例２におけるピロリジンの代りに二級アミンとして
ピペリジン０．９９ｍＭを用い、実施例２と同様に反応
と後処理を行なうと淡黄色の結晶が８９１１Ｉｇ（７１
％）得られた。この生成物は、実施例］、で得られた物
と同一物質であった。

去−施−１− ＝１９ 実施例２におけるピロリジンの代わりに、二級アミンと
してジエチルアミン１．０４ｍｆｆを用い、実施例２と
同様に反応と後処理を行なうと、淡黄色の結晶が８３ｍ
ｇ（６６％）得られた。その生成物は、実施例↓で得ら
れた物と同一物質であった。

失巖鮭互 ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェｌ＼−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１
４０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＱに
溶解し、その溶液を５°Ｃに冷却した。ここに三級アミ
ンとしてトリエチルアミン１．３９ｍＱと二級アミンと
してモルホリン０．８４ｍＱをベンゼンで１．ＯｍＱに
希釈した混合液０．２５ｎ＋Ｑをゆっくりと加え、同温
度で１０分間撹拌した。その反応液にジメチル硫酸４８
　、ｆｆｌを加え、さらに１０分間撹拌して反応させた
。その後に、得られた反応液に酢酸エチル８ｍＱと水８
ｍＤを加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。

有機層を水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下に濃縮すると、淡黄色の油状物が得られ
た。これをシリカゲル１５ｇを用い２゜ るカラムクロマ１−グラフィーで精製すると、７−フェ
ニルアセトアミド−３−メチルチオ−３−セフェム−４
力ルボン酸ジフエニルメチルエステル８０ｍｇ（６０％
）が無色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＣＩＩＣｌ、）　： ２．０８　　　　（３Ｈ，ｓ） ３．１２．３．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）
３．６４　　　　（２Ｈ，ｓ） ４．９４　　　　（＋１１．　ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ）
５．６］、　　　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５１１ｚ
、　９１１ｚ）６．７０　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ）６．８６　　　　（０１，ｓ） ７．２０〜７．４０（１，５Ｈ，ｍ） 失聰ｊｌ［ｆｉ− 実施例５における７−フェニルアセトアミド−３〜アセ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルの代りに、７−フェニルアセ１−アミド−
３−アセチルチオ−２−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１４０ｍｇを用いて実施例５と同
様に反応と精製を行なうと、目的物である７−フェニル
アセトアミド−３−メチルチオ−３−セフゴニムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルが７５Ｂ（５６％
）得られた。この生成物は、実施例５で得られた生成物
と同一であり、ＮＭＲ分析によると△２異性体を含んで
いなかった。

失態−槻ヱ ７−フェニルアセ１−アミＩり−３−ベンゾイルチオ−
３セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
］、５６ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルネル１１アミド１．５
ｍＱに溶かし、水冷下、トリエチルアミン１　、３９ｎ
＋Ｑとモルホリン０．８４ｍＱをベンゼンで１０ｍＱに
希釈した混合液０．２５ｍＱをゆっくりと加えて同温度
で３０分間撹拌した。この反応液から試料を抜取り、薄
層クロマ１〜グラフイーで原料物質の消失を確認後に反
応液にジメチル硫酸３６μを加え水冷下さらに１０分間
反応させた。その後、実施例５と同様の後処理と精製を
行なうと、７−フェニルアセトアミド−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル９８ｍｇ（７３％）が無色の結晶として得られた。

ス１Ｌ例男− 実施例７にｔンいて７−フェニルアセトアミド−３−ヘ
ンソ゛イルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの代りに７−フェニルアセトアミド
−３−（４−メ１ヘキシベンソイルチオ）−３−セフェ
１１４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１６３ｍ
ｇを用い、実施例７と同様に反応と精製を行なうと、７
−フェニルアセトアミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０５ｍ
ｇ（７９％）が無色の結晶として得られた。

矢−１１ ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェｂ−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル］．
、６８ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド１８ｍｆｌに
溶解し、５℃で冷却した。この溶液に１−リエチルアミ
ン１　、　３９ｍｆｆとモルホリン０．８４ｍＱをベン
ゼンで１０ｍ（１に希釈した溶液３　、　０ｍＱを加え
て同温度で１５分間撹拌した。その後、その反応液にテ
トラヒドロフルフリルブロマイド２．４８ｇを加えて室
温でさらに２時間撹拌して反応させた。反応液を酢酸エ
チル４０ｍ１２で希釈した後、冷水で２回，次いで食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥された
溶液から溶媒を減圧下に留去し、得られる黄色の油状物
をシリカゲル１５０ｇを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、７−フェニルアセトアミド−３−テ１
〜ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル３６０ｍｇ（２０％）が
無色の粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： １、４０　〜２．１０（４Ｈ，　ｍ） ２、６５　　　　（２Ｈ，　ｍ） ３、３０　　　　（２Ｈ，　ｍ） ３、５７　　　　（２Ｈ，　ｓ） ３、５０−４．００（５Ｈ，　ｍ） ４、８８　　　　（ｉｔ（、　ｄ，　Ｊ：４Ｈｚ）５、
６０　　　　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ，　８Ｈｚ
）６、６８　　　　（ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ＝８１＋ｚ）
６、８５　　　　（ＩＨ，　ｓ） ７、２０−７．５０（１５Ｈ，　ｍ） 失隻爽則 ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
４ フェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル２８
０ｍｇをジクロロメタン４ｍＱに溶解し、その溶液を氷
冷し、その溶液に水冷下にトリエチルアミン０、７０ｍ
Ｑとモルホリン０．４４ｍ１２をジクロロメタンで１０
ｍΩに希釈した溶液１　、　０ｍＡを加えて同温度で撹
拌して反応させた。この際、次の反応式に従って反応液
中には下記の式（９）の化合物が生成した。

（９） （但し、ｐｈはフェニル基を示す、以下同様）。

一方、５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール７
８ｍｇと２−フルオロ−１−メチルピリジニウム−ｐ−
ｈルエンスルホネ−１−　１．７０ｍｇをジクロロメタ
ン２ｍＱに溶解し、トリエチルアミン８４−を加えて室
温で３０分間撹拌して反応させた。この際に、次の反応
式に従って反応液中には下記の式（１０）の化合物が生
成した。

ＣＨ３−〇−８Ｏ３ｅ （１０） この反応液を、式（９）の化合物を含む前の反応液に水
冷下に加え、同温度で更に１０分間撹拌した。

得られた反応液を冷水、希塩酸、食塩水の順に洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲル２０ｇを用いるカラムクロマ１へグ
ラフィーで精製すると、次式（１，１）；で示される７
−フェニルアセｌ−アミド−３−（４−メチルチアソ゛
−ルー５−イルメチルチオ）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル２００ｍｇ　（６３％
）が無色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： ２．３０　　　　（３１１，ｓ） ３．５０　　　　（２８，ｓ） ３．８１　　　　（２１１，ｓ） ４．３４　　　　（２１１，ｓ） ５．０９　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）５．６５
　　　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ：４Ｈｚ、　９１１ｚ）６
．８２　　　　（１，Ｈ，ｓ） ７．２０〜７．５０（１５Ｈ，ｍ） ８．８１　　　　（Ｉｔ（、ｓ） ９．０６　　　　　　　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ二９
１（ｚ）失美倒旦 ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５６
０ｍｇをジクロロメタン６ｍ１ｌｌに溶解し、その溶液
に対して水冷下に、１〜リエチルアミンＱ、７０ｍ１２
とモルホリン０．４４ｍＱをジクロロメタンで１０−に
希釈した溶液２．０ｍ（ｌを加えて同温度で１５分間撹
拌して反応させた。その反応液へα−ブロモ−γ−ブチ
ロラク１〜ン２１５ｍｇを加え、さらに２時間撹拌して
反応させた。得られた反応液を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮すると褐色の固形物が得られた
。

これをシリカゲル４０ｇを用いるカラ１１クロマ１−グ
ラフィーで精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化させると、７−フェニルアセｌ−アミド−
３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルチオ）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル４４０ｍｇ（７３％）が淡黄色の結晶どして得られ
た。この生成物は薄層クロマトグラフィーで２つのスポ
ットを示し、ＮＭＲ分析によると３位側鎖中の２−オキ
ソテトラヒドロフラン−３−イル基に関するジアステレ
オマーの１＝１．の混合物であった。

ＮＭＲ（ｃｏｃ１３）　： １．７３〜２．２０（ＬＨ，ｍ） ２．２０−２．７０（ｌＨ，ＩＩＩ） ３．３５−３．７５（３Ｈ，ｍ） ３．６０　　　　　（２Ｈ，ｓ） ４．１５　　　　　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）４．
１７　　　　　（］、Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）４．９５
　　　　　（０，５１＋、　ｄ、　Ｊ−４１１ｚ）４．
９６　　　　　（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）５．７
５　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４１１ｚ、　９Ｈｚ
）６．３０　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）６．
８４　　　　　（０，５１＋、　ｓ）６．９２　　　　
　（０，５１＋、　　ｓ）７．２０−７．４０（１５Ｈ
，ｍ） 失斃北Ｊ孟 ７−フェニルアセトアミド−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．
６８　ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド１８ｍＱに溶
解し、５℃に冷却した。その溶液へ１−リエチルアミン
］、、３９＋＋＋Ｑとモルホリン０．８４＋ｎＱをベン
ゼンで１０ｍｆｌに希釈した溶液３．０ｍＱを加えて同
温度で１５分間撹拌して反応させた。その後、反応液に
３−ブロモチー３０＝ トラヒドロフラン２．２７ｇを加えて室温で２時間撹拌
して反応させた。

得られた反応液を酢酸エチル３０ｍｆｌと冷水３０ｍＤ
、で希釈した後、有機層を分取した。有機層を冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去すると黄色の油状物が得られた。

これをシリカゲル６５ｇを用いるカラムクロマトクラフ
ィーで精製すると、７−フェニルアセ１〜アミド３−（
テトラヒドロフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル６００ｍｇ（
３４％）が無色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： １．４−］、、８　　（ＩＩＬ　ｍ） １、！’Ｊ−２，３（］１４．　ｍ） ３．２−４．０　　（７Ｈ，ｍ） ３．５０　　　　（２Ｈ，ｓ） ５．１２　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：４１１ｚ）５．６
］、　　　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４１’ｌｚ、　９Ｈ
ｚ）６．８２　　　　（ＩＨ，ｓ） ７、］、］Ｏ−７．５０１５）１．　ｍ）９．０５　　
　　　（ＬＨ，ｄ、　　、Ｃ９１１ｚ）夫施−例−１３
− ７−（’（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−プロポキシイミノ）アセ１ヘアミド〕−３−アセチル
チオ−３−セフェム４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル３５０ｍｇをジクロロメタン４．ｍＱに溶解し、
その溶液を５°Ｃに冷却した後に、トリエチルアミン１
．．７４ｍＱとモルホリン１．０９ｍＱをジクロロメタ
ンで２５ｎ＋Ｑに希釈したン客演０．７７ｍＱを加えて
同温度で１５分間撹拌して反応させた。この際、反応液
中には次式（１２）（但し、ｐｈはフェニル基、Ｂｕｔ
はｔ−ブチル基を表わす）で示される化合物が生成され
る。一方、１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒドロキ
シメチル−５（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピ
リドン２０５ｍｇと１− ２−フルオロ−１−メチルピリジニウム・Ｐ−１−ルエ
ンスルホネート１３１ｍｇをジクロロメタン２ｍｊ１に
懸濁し、トリエチルアミン６５Ｊを加えて室温で３０分
間撹拌して反応させた。この際には、次の反応式に従っ
て下記の式（１３）で示される化合物が反応液中に生成
した。

ＣＭ、−〇−ｓ　ｏ３ｅ （１３） この式（１３）の化合物を含む反応液を、前記の式（１
２）の化合物を含む前の反応液に水冷下に加え更に３０
分間撹拌して反応させた。得られた反応液を３２ ジクロロメタン１０ｍＱで希釈し冷水、次いで食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシラ１１で乾燥した。溶媒を留去す
ると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲル６５ｇ
を用いるカラムクロマトクラフィーで精製すると、次式
（１４）　： で示される７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）　−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−プロポキシイミノ）アセトアミド）−３−
［１−ジフェニルメチルオキシ−５−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−４−ピリドン−２−イルメチルチオ］
−；）−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル３２０ＩＩ１ｇ（５９％）が淡黄色の粉末として
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： １．３７　　　　（９Ｈ，ｓ） １．５６　　　　（３Ｈ，ｓ） １．６１　　　　　（３１（、ｓ） ３．１０．　３．１４．（２Ｈ，ＡＢｑ、　　、丁：１
８ＩＩＺ）３Ｊ７　　　　　（２Ｈ，ｓ） ３．７３　　　　　（３ｔ（、ｓ） ４゜７２　　　　　（２１１，ｓ） ４．８３　　　　　（１，１＋、　ｄ、　に５Ｈｚ）５
．８５　　　　　（］、Ｈ，ｓ） ５．８６　　　　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ：５Ｈ２，９
Ｈ２）６、］Ｏ（ＩＨ，ｓ） ６．６３〜７．４０（４０Ｈ，ｍ） ８．１．２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：９ｔｌｚ）失
器例１４ ７−　［２−（（Ｚ）−２−１−リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−プロポキシイミノ）アセトアミＩ’ｌ〕−３−アセ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍＱ
に溶解し、５℃に冷却した。その溶液にトリエチルアミ
ン０　、１ｍＱとモルホリン０．４４＋ｎＱをベンゼン
で１０ｍＱに希釈した溶液０．４ｍｎを加えて同温度で
１５分間撹拌して反応させ５− た。その後、その反応液へ１−メチル−２−ブロモメチ
ル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリド
ン１．０２ｍｇを加えてさらに３０分間撹拌して反応さ
せた。

得られた反応液を酢酸エチル１０ｍＱで弁状し冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られるｉｔＩ＋状物をシリカゲル２５
ｇを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、７
−（（Ｚ）−２−（２−１−リチルアミノチアゾールー
４イル）＝２−（２−ｔ〜ブ１ヘキシカルボニル−２−
プロポキシイミノ）アセ１ヘアミド）−３−［１−メチ
ル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４
−オン−２−イルメチルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１５０ｍｇ（６２％
）が無色の粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： １．３７　　　　（９Ｈ，ｓ） １、．５５　　　　（３１１，ｓ） １．６０　　　　（３Ｈ，ｓ） ３．２３　　　　（３Ｈ，ｓ） ３．３１．３．４４（２１Ｌ　Ｗｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）３
．５１　　　　　（２１４，ｓ） ３．７３　　　　　（３ｔｌ、　　ｓ）５．００　　　
　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．０５　　　　　（
２Ｈ，ｓ） ５．９４　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　
９Ｈｚ）６．２０　　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．６８〜７．４０（３０Ｈ，ｍ） ８．２２　　　　　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）
失速−爽旦 ７−　［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メ１〜キシイミノアセトアミド〕−
３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル３９０ｍｇをジクロロメタン４ｍ
Ｑに溶解し、その溶液を５℃に冷却した後に、トリエチ
ルアミン１．７４ｍＲとモルホリン１，０９ｍＱをジク
ロロメタンで２５ｍＱに希釈した溶液、１．、ＯＪを加
えて同温度で１５分間撹拌し反応させて反応液を得た。

一方、１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒドロキシメ
チル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリ
７ ドン３６５ｍｇと　２−フルオロ−１−メチルピリジニ
ウム・ｐ−１〜ルエンスルホネート１７０ｍｇをジクロ
ロメタン４、ｍＱＬこ懸濁し、１−リエチルアミン８４
−を加えて室温で３０分間撹拌して反応させると、実施
例１３に示された式（１３）の化合物を含む反応液が得
られた。

この反応液を前の反応液に水冷下に加え更に３０分間撹
拌した。得られた反応液をジクロロメタン１５ｍＱで希
釈し、冷水、次いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル６５ｇを用いるカラムクロマｌ−グラフィーで精製す
ると、７−［（Ｚ）−２−（２−１−リチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−メ１−キシイミノアセトアミ
ド）　−３−１：１−ジフェニルメチルオキシ−５−（
４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−２−イ
ルメチルチオヨー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル２５０ｍｇ（３９％）が淡黄色の粉
末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： ３、］、０．３．２０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ
）３．３７．３．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８１１
ｚ）８ ３．７２　　　　　（３Ｈ，ｓ） ４．７０　　　　　（２［ｌ、　ｓ） ４．８８　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１＋ｚ）５．
８３　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｃ３Ｈｚ、　８Ｈｚ
）５．８６　　　　　（１，ｔＩ、　　ｓ）６．０６　
　　　　（］１１．　ｓ） ６．６３−７．４０（４１１＋、　ｍ）なお、本発明の
方法で出発化合物と れる式（］）の化合物は、次式（Ａ） して用いら 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は式（１）の化合物の場合と同し意
味をもつ〕の化合物にジフェニル　りロロホスフェート
をトリアルキルアミンの如き塩基の存在下に無水の有機
溶媒中で反応させ、これによって次式（Ｂ） ３９− で示されるセフェム−エノールホスフェート化合物を生
成し、次にこの式（Ｂ）の化合物に次式（Ｃ）Ｒ３ＣＯ
８Ｈ（Ｃ） 〔式中、Ｒ３は式（１）の化合物の場合と同じ意味をも
つ〕で示されるチオ酸をトリアルキルアミンの如き塩基
の存在下で有機溶媒中で反応させることから戒る方法に
従って調製できる。

次の参考例】−では、実施例１で用いられた出発化合物
の調製例を例示する。

参Ａ通り− ７−フニニルアセトアミドー３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１４
．１．ｇをアセトニトリル１４０ｍｆｉに懸濁し、−１
，０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン６．３ｍＱおよびジフェニル　りロロホスフエート９
．７ｇをゆっくりと加え一１０〜０℃にて９０分間撹拌
して反応させた。

この反応により、次の反応式に従って、下記の式（１５
）で示される化合物が反応液中に生成した。

（１５） （但し、ｐｈはフェニル基を示す）。

一方、チオ酢酸４．４ｍΩをアセトニトリル５０ｍｆｌ
に溶解し、−２０℃以下を保ちながらＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン１０．５ｍΩを滴下して溶液を調製
し、この溶液を、先に台底した式（１５）のセフェム−
エノールホスフェートを含む反応液に一２０℃にて加え
、更にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．３ｍＱ
を加えて−１５〜−１０℃にて９０分間撹拌して反応さ
せると、次式（１６）　： の化合物が生成された。式（１６）の化合物を含む反応
液を冷水２００ｍＱと２Ｎ−ＨＣＱ５０ｍＱおよび酢酸
エチル３００ｍ＋２の混液に加え、充分に撹拌後、有機
層を分取した。有機層を水、食塩水の順に洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去すると赤色の
油状物が得られた。これをシリカゲル５００ｇを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製すると、式（１６）の
化合物、すなわち７−フェニルアセトアミド−３−アセ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル１３．６ｇ（６４％）が淡褐色の結晶と
して得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： ２．２９（３Ｈ，ｓ） ３．３０．３．８４（２ｔｌ、　ＡＢｑ、　Ｊ：１８Ｈ
ｚ）３．６０（２Ｈ，ｓ） ５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ） ５．２７（２Ｈ，ｓ） ５．８３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４１（ｚ、　９Ｈｚ）６
．１．０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）７．２０−７．
３０（５Ｈ，ｍ） ９ ７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ８．］、５（２１（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）次の参考例２
では、実施例７で用いられた出発化合物の調製例を例示
する。

参冬発又 ７−フェニルアセトアミド−３−ジフェニルホスホリル
オキシ−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（Δ２異性体と△゛異性体の混合物）３７０ｍｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｆｌに溶解し、−
２０℃に冷却した。その溶液ヘチオ安息香酸０．１２ｍ
ＱとＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＱ
を加え、水冷下３時間反応させた。得られた反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、希塩酸、希重曹水の順に洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られる淡黄色の油状物をシリカゲル３５ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテルで結晶化すると７−フェニルアセトアミ
ド−３−ベンゾイルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１９０ｍｇ（６１％）が無
色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： ３．３９．３．８７（２ｔｌ、　ＡＢｑ、　、Ｉｌ、８
１１ｚ）３．６３　　　　（２Ｈ，ｓ） ５．１９　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝４）１ｚ）５
．８５　　　　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　９
ｔｌｚ）６．０５　　　　（］、Ｈ，ｄ、　Ｊ：９１（
ｚ）６．９４　　　　（１ｔ＋、　ｓ） ７．００−７．７０（２０Ｈ，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１は反応に関与しないアシル基であり、Ｒ
   ＾２はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ＾３は炭素数
   ６以下の置換又は無置換の低級アルキル基、アリール基
   または置換基を有するアリール基を示し、式（１）の構
   造式中の点線は式（１）の化合物の６員環がΔ＾２二重
   結合を有しているか、またはΔ＾３二重結合を有してい
   るか、あるいは両者の混合物であることを示す〕で示さ
   れる３−アシルチオセフェム化合物を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は同じ又は相異なる
   アルキル基、特に低級アルキル基であるか、あるいはＲ
   ＾５がアルキル基、特に低級アルキル基であり且つＲ＾
   ６及びＲ＾７はこれらが結合している窒素原子と共同し
   て、ヘテロ原子として酸素原子を含む一つの含窒素複素
   環を形成する）で示される三級アミンと、二級アミンと
   に対して反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は
   前記と同じ意味をもち、また式中の点線も前記と同じ意
   味をもつ〕で示される化合物を生成させ、次いで式（３
   ）の化合物を次の一般式（４） Ｒ＾４−Ｘ（４） 〔式中、Ｒ＾４は置換された又は置換されていない低級
   アルキル基、シクロアルキル基または複素環基であるか
   、あるいは複素環基で置換されたメチル基であり、Ｘは
   脱離基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般
   式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は前記と同じ意味で
   ある〕で表される３−置換チオ−３−セフェム化合物を
   生成することを特徴とする、一般式（５）の３−置換チ
   オ−３−セフェム化合物の製造法。