JPH04230377A - １−インドリルアルキル−４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般的にいって薬剤性お
よび生物情緒安定性をもつ複素環炭素化合物ならびに該
化合物の製造と用途に関するものである。更に詳しくは
本発明は一方の置換部分がインドール−３−イル−アル
キルであり、他方の置換部分が置換ピリミジン−４−イ
ル部分である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体に関する
ものである。これらの化合物はうつ病の治療に有用な独
特のセロトニン発生輪郭をもつ。

【０００２】

【従来の技術】アーチャーは米国特許第３，１８８，３
１３号において一連のＣＮＳ−うつ性インドリルアルキ
ルピペラジン類を開示している。このピペラジン環の４
位窒素原子上の多数の可能な置換分のなかにはピリミジ
ン（非置換）があった。米国特許第３，５６２，２７８
号において、アーチャーは一連の１−インドリル−エチ
ル−４−置換ピペラジン類を開示している。可能な４−
置換部分の中には２−ピリミジニルがあるが、該２−ピ
ペリジニルも非置換である。これらの従来技術の化合物
について記載されている薬理学的作用は本発明の新規化
合物の抗うつ剤効果とは対照的に一般のＣＮＳおよび精
神運動性の低下である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗うつ剤活性
を有する新規な１−インドリルアルキル−４−（アルコ
キシピリミジニル）ピペラジンを提供しようとするもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は次式の化合物に
関する。

【０００５】

【化２】

【０００６】上記式Ｉにおいて、Ｒ１　は水素、低級ア
ルキル、およびアリール−低級アルキル（たとえばベン
ジル）からえらばれる。「低級」とは１〜４個の窒素原
子を含む有機基を命名するときに使用するものとする。 アリールはフェニルまたはＲ３　−置換フェニルを意味
する。Ｒ２　とＲ５　は独立に水素および低級アルキル
からえらばれる。Ｒ３　とＲ４　は独立に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキ
ザミド、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの中からえ
らばれる。 Ｒ６　は低級アルコキシであり、ｎは２または３の整数
である。好ましい種類の化合物はＲ３　が５−フルオロ
でありＲ５　が５−メトキシである化合物である。

【０００７】式Ｉの化合物はまたその製薬上許容される
酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物をも包含する
。本発明はまた立体異性体ならびに光学異性体たとえば
対称体混合物ならびに個々の対称体およびジアステロマ
ー（これらはこの系列の若干の化合物の構造上の非対称
性の結果として生ずる）を含むものと考えられる。個々
の異性体の分離は当業者に周知の種々の方法の適用によ
って達成される。

【０００８】ここに使用するハロゲンなる用語はフッ素
、塩素、臭素およびヨウ素を指すことが理解されるべき
であり、「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原
子の直鎖および枝分かれ鎖の炭素基の双方を指すことが
理解されるべきである。これらの基の例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチル
プロピルおよび２−メチルプロピルでありうる炭素鎖で
ある。カルボキザミド

【０００９】本発明の化合物の製薬上許容しうる酸付加
塩は対イオンが該塩の毒性または薬理学的活性に目だっ
た貢献をしない塩であり、それらは式Ｉの塩基の医薬的
均等物である。それらは医薬用途にとって一般に好まし
い。ある場合にはそれらはそれらを製薬的配合物により
好ましいものにする物性、たとえば溶解度、吸湿性欠如
、錠剤生成に関する圧縮性、および医薬上の目的で使用
しうる他の成分との相溶性、をもつ。これらの塩は式Ｉ
の塩基と選ばれた酸との混合によって、好ましくは過剰
のふつうに使用される不活性溶媒（たとえば水、エーテ
ル、ベンゼン、メタノール、エタノール、エチルアセテ
ートおよびアセトニトリル）を使用する溶液中での接触
によって製造される。それらはまた式Ｉの物質の塩のア
ニオンが別のアニオンで置換される条件で複分解または
イオン交換樹脂による処理によっても製造することがで
きる。このようなアニオン置換を行なう条件は溶液から
の沈澱、溶媒抽出、イオン交換樹脂上の保持からの溶離
のような所望の種類の分離を可能にする条件である。 式Ｉの物質の塩形成の目的に使用される製薬上許容しう
る酸として、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、シンナム酸、マンデ
ル酸、硝酸、ムコン酸、イセチオン酸、パルミチン酸、
ヘプタン酸などがあげられる。

【００１０】式Ｉの化合物は下記の反応式に示す方法に
よって製造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】上記の反応式の２つの方法について、Ｒ１
　〜Ｒ６　およびｎは前記定義のとおりである。試剤Ｙ
−Ｘは有機離脱基試剤を表わし、Ｘは離脱基断片たとえ
ばトシル、メシル、ハライド、サルフェート、ホスフェ
ートなどであり；Ｙはプロトンまたは対イオンである。 たとえばＸ−ＹはＨＢｒまたはトシルクロライドである
。 「ハイドライド還元」は化合物ＩＩ×ＩＩＩ　の還元ア
ミノ化、更に詳しくは化合物ＩＩとＩＩＩ　との初期錯
体から生成物Ｉへの還元をいう。方法Ｎｏ．１において
この用途に使用する好ましい試剤はＢ２　Ｈ６　および
ＬＡＨあるいは均等物である。反応式１の各試剤および
それらの略号は当業者によって周知であり、それらの構
造と用途は容易に理解される。

【００１３】反応式１中の方法Ｎｏ．１は式ＩＩのイン
ドールカルボン酸またはエステルと式ＩＩＩ　のピリミ
ジニルペラジン中間体との結合およびそれにつづくジボ
ラン、リチウムアルミニウムハイドライドまたは均等物
による処理による式Ｉの生成物の製造から成る。

【００１４】方法Ｎｏ．２は式ＩＩのインドール中間体
から対応する式ＩＶのアルコールの製造およびその後の
式Ｖの活性中間体Ｖへの転化から成る。式Ｖにおいてア
ルコール部分は今や離脱性基である。次いで中間体Ｖと
式ＩＩのピリミジニルピペラジンとの還元は生成物Ｉを
与える。

【００１５】上記の２つの方法の上記の諸工程に使用す
る試剤、溶媒および反応条件は、これらの工程のすべて
が標準の有機反応から成り、その詳細は化学文献に記載
されていて容易に入手しうるので、当業者にとって周知
である。これらの方法は本発明に含まれるが明細書中に
具体的には記載されていないその他の化合物を製造する
ために変形して実施することもできる。やや異った様式
で同じ化合物を製造するためのこの方法の変形も当業者
にとって明らかであろう。

【００１６】更に具体的な記述を与えるために、後記の
実施例の項において代表的な実施例を述べる。同様に反
応の出発原料と中間体の製造例も、化学文献から容易に
入手しうるものであるけれども、実施例の項において述
べる。

【００１７】本発明を構成する化合物は内因性セロトニ
ンの再吸収を阻止する。セロトニン吸収の選択的阻止剤
は心因的抑うつ症の治療に有効であり、慢性患者の治療
に有効であることが報告された（Ｒ．Ｗ．Ｆｕｌｌｅｒ
，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　　Ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ＳｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃＦｕｎ
ｉｔｉｏｎ：Ｄｒｕｇｓ　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　ｓｔ
ｕｄｙ　　ａｎｄ　　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ｏｆ　　
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　　ａｍｄ　　Ｏｔｈｅｒ　　
Ｄｉｓｃｏｒｄｅｒｓ”．Ｊ．Ｃｌｉｎ．　　Ｐｈｙｃ
ｈｉａｔｒｙ　　４７：４（補充）　　Ａｐｒｉｌ　　
１９８６，ｐｐ．４−８参照〕。本発明の化合物はまた
次の症状すなわち強迫不安症状、過食症状、不安症状お
よびパニック症状にも有用できることが見込まれる。

【００１８】また、本発明のえらばれた化合物はノルエ
ピネフリンの再吸収を有力に阻止する。内因性ノルエピ
ネフリン再吸収の遮断も種々の抗うつ剤がその治療効果
を及ぼすと信ぜられる機構である（“Ａｎｔｉｄｅｐｒ
ｅｎａｎｔｓ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒａｌ，ａｎｄ　　ＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｒｓｐ
ｅｃｔｉｖｅｓ”　　Ｂ．Ｊ．Ｅｎｎａ，Ｊ．Ｂ．Ｍａ
ｌｉｃｋ　　ａｎｄ　　Ｅ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，（
１９８１）共著、米国ニューヨーク州　　ＲａｖｅｎＰ
ｒｅｓｓ刊行　　１９８１年　　第１−１２頁参照）。

【００１９】セレトニンおよびノルエピネフリンの双方
の内因性モノアミネルジック再吸収性はＰ．Ｓｋｏｌｎ
ｉｃｋらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９
８５），８６，ｐｐ６３７−６４４に記載の試験法を少
しだけ変形して使用することによって達成された。試験
管内ＩＣ５０（ｎＭ）試験値はセロトニンのシナプスに
よる再吸収の阻止にもとづいて式Ｉの代表的な化合物に
ついて決定された。５００ｍＭより低いＩＣ５０値の試
聴データはセロトニン再吸収の阻止剤としての活性を反
映するものと考えられる。

【００２０】本発明の別の面は式Ｉの化合物またはその
製薬上許容しうる酸付加塩の治療有効量を哺乳動物に組
織的に投与することから成ることを特徴とするうつ症状
または慢性の苦痛に悩む哺乳動物の治療法を提供する。

【００２１】式Ｉの化合物の投与と調剤の処方は比較化
合物としてのフルオキセチンの場合（Ｓｃｈａｔｙｂｅ
ｒｇ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　７／６　　Ｓｕｐｐｌ．（１
９８７）ｐｐ．４４５−４９５参照）と同様に行なわれ
ると考えられる。調剤量と調剤処方は患者の年令、体重
および症状をならびに投与ルートおよび症状の性質と重
さを考慮して専門家の健全な判断によりケース毎に注意
深く調剤しなければならないけれども、一般的にいって
毎日の調剤量は非経口投与の場合には約０．０５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、経口投
与の場合には約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５
０ｍｇ／ｋｇである。 いくつかの場合には十分な治療効果はこれより低い調剤
量でえられるけれども、他の場合にはもっと高い調剤量
が必要である。組織的投与とは経口投与、直腸投与およ
び非経口（筋肉内、静脈内および皮下）投与をいう。一
般に、本発明の経口投与する場合には、同量を非経口投
与する場合と同じ結果を得るためにより多くの量が必要
である。良好な臨床習慣によれば、有害なまたは望まし
くない副作用を生ぜしめることなしに有効な抗うつ効果
をもたらす濃度で本発明の化合物を投与するのが好まし
い。

【００２２】本発明の化合物は個々の治療剤として又は
他の治療剤との混合物として抗うつ剤の目的で投与する
ことができる。治療上は、それらは式Ｉの化合物または
その製薬上許容しうる塩の抗うつ剤量と製薬上許容しう
る担体とから成る医薬組成物として一般に与えられる。 単位調剤量１〜５００ｍｇの活性成分を与える医薬組成
物が好ましく、そして該組成物は常法により錠剤、カプ
セル、粉末、水性または油性の懸濁液、シロップ、およ
び水溶液として調製される。

【００２３】使用する医薬組成物の性質は所望の投与ル
ートに応じてもちろん変化する。たとえば経口用組成物
は錠剤またはカプセルの形体であることができ、通常の
賦形剤たとえば結合剤（例としてデンプン）および湿潤
剤（例としてラウリル硫酸ナトリウム）を含むことがで
きる。通常の医薬ビヒクルによる式Ｉの化合物の溶液ま
たは懸濁液は非経口用組成物たとえば静脈注射用組成物
または皮下注射用油性懸濁液として使用される。

【００２４】

【実施例】本発明の化合物、それらの製造法およびそれ
らの生物学的活性は以下の実施例により更に具体的に理
解されるであろう。これらの実施例は例示のみの目的で
与えたものであって本発明を限定するものと解すべきで
はない。合成法を説明するのに使用する実施例に温度は
摂氏（℃）で示し、融点は未補正である。核磁気共鳴（
ＮＭＲ）スペクトル特性は基準としてのテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に対しての化学シフト（Ｓ）を１００万
部当りの部（ｐｐｍ）で表わしたものである。ＨＮＭＲ
スペクトル・データ中の種々のシフトについて報告した
相対面積は分子中の特定の官能型の水素原子の数に相当
する。多重性に関するシフトの性質は広いシングレット
（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）
またはダブレット（ｄ）として報告する。使用する略号
はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素ジメチルスルホキシド）、Ｃ
ＤＣｌ３　（重水素クロロホルム）であり、その他は常
用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能
基標識値をもつ吸収波長（ｃｍ−１）のみを含む。ＩＲ
決定には希釈剤として塩化カリウム（ＫＢｒ）を使用し
た。元素分析は重量％として表示した。

【００２５】次の実施例には式Ｉの化合物の製造ならび
にそれぞれの方法における合成中間体の製造が詳細に記
載してある。原料および方法の双方についてそれらを変
形すれば本発明の他の化合物の製造が可能になることは
当業者にとって明らかであろう。上記の記述および次の
実施例から、当業者は可能な最大の程度に本発明を使用
しうると信ぜられる。

【００２６】Ａ．中間体化合物の製造反応式１の３つの
方法に使用する合成中間体化合物のいくつかの代表的な
製造法を以下に述べる。大部分の出発原料およびいくつ
かの中間体（たとえば式ＩＩおよびＶの化合物）は商業
的に入手しうるか或いはそれらの合成法は化学文献から
容易に見出すことができ、有機合成の技術を習熟した者
が容易に利用することができる。

【００２７】式ＩＩの化合物 実施例１ 一般法：５−フルオロインドール−３−プロピオン酸イ
ンドール−３−プロピオン酸の製造についてのＪｏｈｎ
ｓｏｎの方法（Ｈ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ　　ａｎｄ　　
Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５
，５６９（１９６９））の変形を使用した。すなわち、
アクリル酸（１．５ｍｌ，０．０２２モル）と無水酢酸
（１．９ｍｌ，０．０２モル）を含む酢酸１０ｍｌ中の
５−フルオロインドール（１．３５ｇ，０．０１０モル
）の溶液をアルゴン下に９０℃で５日間加熱（油溶）し
た。次いで揮発物を真空除去し、残渣を３Ｎ−ＮａＯＨ
中にとりあげた。不溶物を濾過によって除去し、濾液を
濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＣＨ２　Ｃｌ２　で抽出し
た。 有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発して生
成物（１．１９ｇ，５７％）を固体としてえた。このも
のは更なる精製なしに使用された。ＩＲ（正味）３４２
０，１７１０ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３　）　　δ　　７．９４（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ
），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．０
，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．こ
の一般法の適切な変形により式ＩＩの他の化合物も容易
に得ることができる。

【００２８】実施例２ ２−クロロインドール−３−プロピオン酸粗生成物をク
ロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／５〜２０％エチルアセ
テート−ＣＨ２　Ｃｌ２　）して表記化合物を固体とし
てえた。融点１００−１０２℃：収率＝４１％；ＩＲ（
正味）３４３５，１６９５ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　８．００（ｂｒ
　　ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５
（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（
ｄ，Ｊ＝２．３ＨＺ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ
）．

【００２９】実施例３ ６−フルオロインドール−３−プロピオン酸粗生成物を
クロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／２０％ヘキサン−エ
チルアセテート）して、表記化合物を固体として得た。 融点９８−１０２℃：収率＝２３％；ＩＲ（正味）３４
００，１６８７ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　７．９７（ｂｒ　　ｓ，１
Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ
，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，２Ｈ）．

【００３０】実施例４ １−エチルインドール−３−プロピオン酸表記化合物を
一般法に従って１−エチルインドールから製造して褐色
固体として生成物を得た。融点５０℃：収率＝７６％；
ＩＲ（正味）１７１０ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ７．６２−７．５７（ｍ
，１Ｈ），７．３５−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９５
（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７
４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
）．

【００３１】実施例５ １−ベンジルインドール−３−プロピオン酸生成物を一
般法により１−ベンジルインドールから製造した。粗生
成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／１０〜３０％
エチルアセテート・ヘキサン）して固体をえた。融点１
１０−１１２℃：収率＝５２％；ＩＲ（正味）１６９５
ｃｍ−１；１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　
　δ　　３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．

【００３２】式Ｖ
の化合物 実施例６ 一般法：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル
）インドール アルゴン下に５〜１０℃の乾燥テトラヒドロフラン２０
ｍｌ中のＬｉＡｌＨ４　（４４３ｍｇ，１１．４ミリモ
ル）の懸濁液にテトラヒドロフラン５ｍｌ中の５−フル
オロインドール−３−プロピオン酸（１．１７９ｇ，５
．７ミリモル）の溶液を加えた。１０分後に冷却浴を除
き、混合物を室温で３０分間加熱し、最後にこれを３０
分間還流加熱した。生成ガム状混合物を室温に冷却して
、０．５ｍｌのＨ２　Ｏ，０．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ
、および最後に１．５ｍｌのＨ２　Ｏを順次に添加する
ことによって反応を停止させた。次いで混合物をエチル
アセテートで希釈し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、そして
蒸発させて黄緑色油状物をえた。フラッシュ・クロマト
グラフ処理（ＳｉＯ２　／ＣＨ２　Ｃｌ２　−エチルア
セテート＝２：１）して生成物（９１８ｍｇ，８３％）
を油状物としてえた。ＩＲ（正味）３４２０，１５８３
ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）　　δ　　７．９４（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），７．２８
−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ
，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２
．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．
８８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ）．

【００３３】実施例７ ５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 表記化合物を一般法により製造して褐色油をえた。この
ものは更なる精製なしに使用された。収率＝９６％；Ｉ
Ｒ（正味）３４３０，３３００，１４６２ｃｍ−１。

【００３４】実施例８ ６−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール 生成物を一般法により製造した。ただし反応は室温で５
時間行なった。標準操作により表記化合物を淡褐色ガム
としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３４２０，１
６３０ｃｍ−１。

【００３５】実施例９ １−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 一般による反応を室温で１８時間行なった。表記化合物
を淡褐色油としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３
３６０ｃｍ−１。

【００３６】実施例１０ １−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール 反応を実施例９のように行なって表記化合物を固体とし
てえた。融点７５℃：収率＝１００％；ＩＲ（正味）３
３４０ｃｍ−１。

【００３７】実施例１１ ２−メチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 反応を一般法に述べたようにして行なった。ただし室温
で１時間攪拌した後に反応を停止した。標準操作により
ガム状物質をえた。これをクロマトグラフ処理（ＳｉＯ
２　／ＣＨ２　Ｃｌ２　−エチルアセテート＝２：１）
して表記化合物をシロップとしてえた。収率＝５９％；
ＩＲ（正味）３５４０，３４００ｃｍ−１。

【００３８】実施例１２ ３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールＮ２
　雰囲気下の０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌ
Ｈ４　（３．２４ｇ）の攪拌懸濁液に、インドール−３
−酢酸（１０．０ｇ）を含むＴＨＦ溶液を滴下状に加え
た。添加が完了した後に、反応物を還流温度で３時間加
熱し、その後に混合物を０℃に冷却して水（３．３ｍｌ
）を加え、次いで１５％ＮａＯＨ（３．３ｍｌ）を加え
、最後に追加の水（９．９ｍｌ）を加えた。反応物を濾
過し、フィルターケーキをＥｔ２　Ｏで洗浄した。有機
層を集め、無水ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して３−（２−ヒドロキシエチル）インド
ール（ＶＩ；７．４ｇ；８０％）をえた。

【００３９】実施例１３ ５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル 乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４　（８．６
０ｇ，０．２３モル）の懸濁液に、５−フルオロ−３−
インドールグリオキシル酸エチルエステル（１３．５０
ｇ，０．０５７モル）を室温で滴下状に加えた。このエ
ステル中間体の製造は後述する。混合物をアルゴン下に
還流温度に１時間加熱してから０℃に冷却し、Ｆｉｅｓ
ｅｒ法により反応を停止させた（Ｆｉｅｓｅｒ　　ａｎ
ｄ　　Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ　　ｆｏｒ　
　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌ．
１，ｐｐ．５８４）。生成スラリを濾過し、フィルター
ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を乾燥し（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　）、蒸発させて生成物（１０．０００ｇ、１００
％）を黄色油としてえた。このものは更なる精製なしに
そのままで使用された。ＩＲ（正味）３４２０ｃｍ−１
；　１Ｈｎｍｒ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）．δ：７
．７３（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），７．１−６．４（ｍ，４
Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．

【００４０】５−フルオロ−３−インドールグリオキシ
ル酸エチルエステル無水エーテル（７５ｍｌ）中の５−
フルオロインドール（７．３５ｇ，０．０５４モル）の
溶液に、オキザリルクロライド（５．６０ｍｌ，０．０
６４モル）をアルゴン下に０℃で滴下状に加えた。この
黄色懸濁液を０℃で１と１／２時間攪拌してから、固体
を濾過によって集め、真空乾燥して５−フルオロ−３−
インドールグリオキシリルクロライド（１２．０ｇ，１
００％）を青色固体としてえた。ＩＲ（正味）１７６５
，１６２７ｃｍ−１。

【００４１】式Ｖの化合物 実施例１４ 一般法：５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピル）インドール アルゴン下の０℃のＣＨ２　Ｃｌ２　（２０ｍｌ）中の
５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール（９１７ｍｇ，４．７５ミリモル）にトリエチルア
ミン（７２８μｌ，５．２３ミリモル）を加え、次いで
ＣＨ２　Ｃｌ２　（５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド（９９４ｍｇ，５．２３ミリモル）を加え
、その後に触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（５９
ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を
０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１と１／２時間攪
拌した。混合物を蒸発させ次いで残渣をクロマトグラフ
処理（ＳｉＯ２　／ＣＨ２　Ｃｌ２　）してガムをえた
。このガムをエーテル中にとりあげ、溶液を油が分離す
るまでヘキサンで希釈した。少量のＣＨ２　Ｃｌ２　を
加えて油を溶解し、生成物を結晶化させた。−２０℃で
貯蔵し、次いで濾過して残渣を真空乾燥して生成物をふ
ふわとした白色針状結晶としてえた。融点９９℃；ＩＲ
（ＣＨ２　Ｃｌ２　）３４７０，１３６０，１１７８ｃ
ｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）
δ　　７．９０（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０
８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０
，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２
．４２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６
．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【００４２】実施例１５ ５−クロロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理（
ＳｉＯ２　／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を固体としてえた。融点８０−８３℃：収
率＝８０％；ＩＲ（正味）３４４２，１３５０，１１７
５ｃｍ−１。

【００４３】実施例１６ ６−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプロピル）インドール 粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／１０〜３
０％エチルアセテート−ヘキサン）して表記化合物を油
としてえた。収率＝８４％；ＩＲ（正味）３４１０，１
３５３，１１７８ｃｍ−１。

【００４４】実施例１７ １−メチル−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をエーテルですりつぶし
、上澄液を濾過し、蒸発させて表記化合物を油としてえ
た。収率＝８３％；ＩＲ（正味）１３６０，１１７５ｃ
ｍ−１。

【００４５】実施例１８ １−エチル−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理（
ＳｉＯ２　／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を油としてえた。収率＝７７％；ＩＲ（正
味）１３５５，１１７５ｃｍ−１。

【００４６】実施例１９ ３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドールＥｔ２
　Ｏ（３０ｍｌ）中の３臭化リンを、３−（３−ヒドロ
キシプロピル）インドール（ＶＩ：７．５ｇ）を含む０
℃のＥｔ２　Ｏ溶液（１７０ｍｌ）にＮ２　雰囲気下攪
拌しながら、滴下状に加えた。添加完了後に、反応物を
２３℃に加温し、１６時間連続攪拌した。この時間の終
りに、反応物を０℃に冷却し、氷（約２５ｍｌ）を少し
づつ加えて更に２時間攪拌した。有機相を水性相から分
離し、水性相をＥｔ２　Ｏで抽出した。集めた有機相を
飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過
し、そして低圧下で濃縮して３−（３−ブロモプロピル
）インドール（Ｖ；１．５１ｇ；１５％）をえた。

【００４７】実施例２０ ５−フルオロ−３−（２−ブロモエチル）インドールア
ルゴン下、０℃の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中
の５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インド
ール（１０．３ｇ，０．０５６モル）とＣＢｒ（２４．
８ｇ，０．０７３モル）の溶液に、乾燥アセトニトリル
（２００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１９．６
ｇ，０．０７３モル）の溶液を加えた。混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。生成混合
物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　
／エチルアセテート−ヘキサン＝１： ４）して生成物（８．５０ｇ，６１％）を褐色固体とし
てえた。ＩＲ（正味）３４４０ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ
（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　７．７５（ｂ
ｒ　　ｓ，１Ｈ），７．１５−６．５７（ｍ，４Ｈ），
３．５３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９４
（ｍ，２Ｈ）．

【００４８】式ＩＩの化合物 実施例２１ １−〔５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン−
−方法１ ＣＨ３　ＣＮ（２２５ｍｌ）中のピペラジン（３８．４
０ｇ，０．４５モル）の溶液に、４−クロロ−５−メト
キシピリミジン（６．４５ｇ，０．０４モル）を含むＣ
Ｈ３　ＣＮ（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下に滴下状
に加えた。添加の完了後に、反応物を６０℃で０．７５
時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣をＣＨ２
　Ｃｌ２　にとかし、５％ＮａＯＨとＨ２　Ｏで抽出し
た。有機相をＫ２　ＣＯ３　で乾燥し、濾過して減圧下
に濃縮した。濃縮物をシリカゲル・クロマトグラフ処理
（ＣＨ２　Ｃｌ２　：ＭｅＯＨ：ＮＨ４　ＯＨ；９２：
８：０．８）して式ＩＩの化合物（７．６３ｇ，８８．
１％）をえた。これをエタノール性ＨＣｌで処理し、Ｅ
ｔＯＨ／ｉＰｒＯＨから結晶化させて化合物ＩＩの塩酸
塩（０．５０ｇ，３９．１％）をえた。融点２０７−２
１１℃。

【００４９】１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン−−方法２ Ａ．４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジンＢ
ｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ　　ａｎｄ
　　Ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６
（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用し
た。氷溶で冷却した絶対メタノール（１．０リットル）
を３リットル丸底フラスコ中のナトリウム・メトキシド
（１７５ｇ，３．２４モル）に加えた。混合物を２０℃
以下に冷却したとき、ジメチルメトキシマロネート（１
６２．１４ｇ，１．００モル）を加え、次いで固体のホ
ルムアミジン・アセテート（１０４．１１ｇ，１．００
モル）を加えた。混合物を氷水溶中で冷却し、次いで濃
ＨＣｌ（約３５０ｍｌ）を、混合物がｐＨ試験紙で強酸
性になるまで加えた。沈澱を濾過し、冷水（約４００ｍ
ｌ）に懸濁させ、次いで再び濾過した。白色粉末を真空
乾燥し（１２５．８４ｇ，８８．７％）、更なる精製な
しに使用に供した。

【００５０】Ｂ．４，６−ジクロロ−５−メトキシピリ
ミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ　　ａｎ
ｄ　　ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９
６（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用
した。４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ピリミジ
ン（１２５．８４ｇ，０．８８７モル）、ＰＯＣｌ３　
（７００ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５
０ｍｌ）の混合物を３時間還流させて褐色溶液をえた。 こ溶液を冷却し、次いで過剰のＰＯＣｌ３　を真空除去
した。この残渣にヘキサン（約３００ｍｌ）を加え、混
合物を攪拌しながら還流させた。熱ヘキサン層をデカン
テーションしてビーカーに移し、残渣を熱ヘキサンで２
回処理した。 ヘキサン抽出物（合計容量約１リットル）を真空濃縮し
て粗生成物を白色固体（１１６．５ｇ，７３．３％）と
してえた。このものを石油エーテルから再結晶させて無
色針状結晶（９２．０ｇ＋１６．５１ｇ第２収穫，合計
回収９３．１％）をえた。

【００５１】Ｃ．６−クロロ−５−メチキシ−４−（１
−ピペラジニル）ピリミジン ピペラジン（３０ｇ）を水（１５０ｍｌ）にとかし、次
いで固体の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン
（１０．００ｇ，５５．８ミリモル）を加えた。混合物
を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中に４，６−ジ
クロロ−５−メトキシピリミジンを溶解させた。生成物
を水性反応混合物からメチレンクロライドで抽出した（
収率１２．６７ｇ，９９．２％）。粗生成物の試料（５
ｇ）を、２０〜４０％勾配のメタノール／エチルアセテ
ートを溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理した。生成物を次いでアセトニトリルにとかし
、濃ＨＣｌを加えて塩を白色粉末としてえた。このもの
を乾燥して分析試料（４．０ｇ）をえた。融点：１６９
−１７３（泡立ち）。 分析　　Ｃ９　Ｈ１３Ｎ４　ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０
．２Ｈ２　Ｏ　　計算値：Ｃ，３７．６７；Ｈ，５．２
４；Ｎ，１９．５３　　Ｈ２　Ｏ；１．２６　　実測値
：Ｃ，３７．６３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１９．４６　　
Ｈ２　Ｏ；１．４７

【００５２】Ｄ．１−（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）ピペラジン ピペラジン（２０ｇ）をパールびん中の水（１００ｍｌ
）にとかし、次いで固体の４，６−ジクロロ−５−メト
キシピリミジン（５．００ｇ，２７．９ミリモル）を加
えた。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中
に４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを溶解さ
せた。攪拌棒を除き、触媒を上記の混合液に加え、次い
で混合物を室温で水素化した（６０ｐｓｉ，３時間）。 触媒を濾過して除き、濾液をＣＨ２　Ｃｌ２　で３回抽
出した。ＣＨ２　Ｃｌ２　抽出物をＮａ２　ＳＯ４　上
で乾燥し、真空濃縮して透明油（３．３４ｇ，６１．７
％）をえた。 こ透明油は放置すると固化する。この粗生成物をＫｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ蒸留し（収量３．２４ｇ）、アセトニトリ
ルにとかし、そして濃ＨＣｌを加えて生成物を白色粉末
として沈澱させ、真空乾燥した（４．３２ｇ，粗生成物
から９４．０％）。融点２１９−２２１．５℃。

【００５３】実施例２２ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン−−方法１ ２−メチルピペラジン（２７．７４ｇ，０．２８モル）
と４−クロロ−５−メトキシピリミジン（８．０ｇ，０
．０６モル）との混合物をパール・ボンベ中で１００℃
で１．５時間加熱した。この反応混合物をＣＨ２　Ｃｌ
２　にとかして５％ＮａＨＣＯ３　およびＨ２　Ｏで抽
出した。有機相をＫ２　ＣＯ３　で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲル・クロマトグラフ
処理（ＣＨ２　Ｃｌ２　：ＭｅＯＨ：ＮＨ４　ＯＨ＝９
３：７：０．７）して式ＩＩの化合物（９．０２ｇ，収
率７８．２％）をえた。この塩基化合物をエタノール性
ＨＣｌで処理し、ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨから結晶化して
式ＩＩの化合物の塩酸塩（０．４５ｇ，収率３２．１％
）をえた。融点１９１−１９３℃。

【００５４】４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチルピペラジン−−方法２ 水（１００ｍｌ）中の２−メチルピペラジン（２０ｇ）
の溶液を実施例２１の方法２と同様にして固体の４，６
−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．００ｇ，２
７．９ミリモル）と反応させた。水素化および触媒濾過
の後に、生成物をＣＨ２　Ｃｌ２　で濾液から抽出した
。生成物を真空濃縮し、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留
して透明油（５．４６ｇ，９９．８％）をえた。この透
明油をアセトニトリルにとかし、濃ＨＣｌを加えて塩を
作り、この塩をｉＰｒＯＨから再結晶させ、乾燥して生
成物（４．０２ｇ）を白色粉末としてえた。融点１８５
−１８８℃。

【００５５】Ｂ．式Ｉの生成物の製造 実施例２３ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フ
ルオロインドール アセトニトリル（５０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（
３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドー
ル（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に、１−（
５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラ
ジン（０．８３ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６
ｇ，４．０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．４８ｍｌ，２０．０ミリモル）を加え、混合
物をアルゴン下に２０時間還流加熱した。生成混合物を
エチルアセテートで希釈し、洗浄し（Ｈ２　Ｏ，塩水）
、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４　）、そして蒸発して泡状物
をえた。 この物質をフラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ２
　／エチルアセテート・メタノール＝９５：５）して生
成物（０．６５ｇ，４６％）を無色泡状物としてえた。 １Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　
８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ）
，７．８８（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ
），３．４２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．
６４（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．２８（ｍ，３Ｈ），
１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ）．この泡状物をエタノール中にとり
あげ、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理して白色沈澱を
えた。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して０．６ｇ
の白色固体をえた。メタノール−エーテルから再結晶さ
せて塩酸塩（０．５３ｇ）をふわふわした白色結晶とし
てえた。融点２０４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１
０，１６３３，１５５０ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２０
０ＭＨｚ，ｄ６　−ＤＭＳＯ）　　δ　　１１．６２（
ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８
．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５
−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．３
，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ
），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．０４（ｍ，
９Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０７−
２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，３Ｈ）． 分析：　　Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５　Ｏ．１．８５ＨＣｌ：
　　計算値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１５
．５３．　　実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．４８；
Ｎ，１５．２７．

【００５６】実施例２４ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フルオロインド
ール アセトニトリル（５０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（
３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インド
ール（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に１−（
５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．７
８ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６ｇ，４．０ミ
リモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．４
８ｍｌ，２０．０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン
下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセテ
ートで希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し（Ｎａ２　
ＳＯ４　）、そして蒸発させてガムをえた。この物質を
フラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／エチル
アセテート−メタノール＝９５：５）してガムを得て、
これをＣＨ２Ｃｌ２　−エーテルですりつぶした。上澄
液を蒸発させて泡状物をえた。このものはエーテル添加
の際に固化する。この固体をエチルアセテート−ヘキサ
ンから再結晶させて生成物を灰白色結晶としてえた（０
．７０ｇ，５７％）。融点１１９−１２２℃，ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１９０，１５８０ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　８．３３（ｓ，
１Ｈ），８．０４（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ
，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝
９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），
３．８０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４
Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．００−１
．８５（ｍ，２Ｈ）． 分析：　　Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５　Ｏ．０．５Ｈ２　Ｏ：
　　計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８
．５１．　　実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．６６；
Ｎ，１８．５５．

【００５７】実施例２５ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−６−
フルオロインドール アセトニトリル（５０ｍｌ）中の６−フルオロ−３−（
３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インド
ール（０．８７ｇ，２．５ミリモル）の溶液に、１−（
５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラ
ジン（０．６８ｇ，３．２ミリモル）、ＫＩ（０．４５
ｇ，２．７ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．５ｍｌ，２０ミリモル）を加え、混合物をエ
チルアセテートで希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し
（Ｎａ２　ＳＯ４　）、そして蒸発させてガムを得た。 フラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　／エチル
アセテート−メタノール　　９５：５〜５０：５０）し
て生成物（０．６５ｇ，６８％）をガムとして得た。　
１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　
８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ）
，７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７
，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ
），６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．
１４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２−
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８
，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．３４（ｍ，７Ｈ
），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【００５８】このガムを過剰のエタノール性ＨＣｌ中に
とりあげ、溶液を蒸発させて残渣をエーテルですりつぶ
し、塩酸塩を固体として得る（０．１７ｇ）。融点１５
０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，１６２０，１
５４８ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ｄ６　
−ＤＭＳＯ）　　δ　　１１．４（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ）
，１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８
．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（
ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−
６．７８（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，２Ｈ
），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．０５（ｍ，
７Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０
（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，　−２
Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）． 分析：　　Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５　Ｏ．２ＨＣｌ．２Ｈ２
　Ｏ：　　計算値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，６．５５；Ｎ
，１４．２２．　　実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，６．
４２；Ｎ，１３．９３．

【００５９】実施例２６ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−１−
メチルインドール アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１−メチル−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドール
（０．７５ｇ，２．２ミリモル）の溶液に、１−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジン
（０．５４ｇ，２．６ミリモル）、ＫＩ（０．３７ｇ，
２．２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン
（３．５ｍｌ，２０ミリモル）を加え、混合物をアルゴ
ン下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセ
テートで希釈し、洗浄し（Ｈ２　Ｏ，塩水）、乾燥し（
Ｎａ２　ＳＯ４　）、そして蒸発させて泡状物をえた。 この物質をフラッシュクロマトグラフ処理（ＳｉＯ２　
／エチルアセテート−メタノール＝９８：２）して、生
成物（０．４８ｇ，４８％）を油状物としてえた。　１
Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）　　δ　　８
．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．０５（
ｍ，３Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８
５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２−２
．３９（ｍ，９Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ）
，１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−
２．３４（ｍ，７Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ
），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【００６
０】この物質をエーテル中にとりあげ、溶液を過剰のエ
タノール性ＨＣｌで処理した。生成した沈澱を濾過し、
乾燥して固体を得て、これをメタノール性エーテルから
結晶化させて塩酸塩（０．４０ｇ）を灰白色固体として
えた。融点２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０
，１５４７ｃｍ−１；　１Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ｄ
６　−ＤＭＳＯ）　　δ　　１１．０３（ｂｒ　　ｓ，
１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）
，７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９８（ｍ
，３Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６−３．０
（ｍ，８Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．２−
２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，
２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）． 分析：　　Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ５　Ｏ．２ＨＣｌ：　　計
算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．９１；Ｎ，１５．４８
．　　実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１
５．３．

【００６１】実施例２７〜３９ 上記の方法の変形を使用して、追加の式Ｉの生成物をえ
た。実施例２７〜３９の化合物の種類、収率、および融
点を前記の実施例２３〜２６のそれらと共に表１にまと
めて示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】実施例２３〜２５、２７〜３９の化合物の
生物学的活性（セロトニン吸収の阻止の試験管内データ
）は次のとおりである。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記の式をもつ化合物またはその製薬
   上許容しうる酸付加塩： 【化１】 （Ｒ１　は水素、低級アルキルおよびアリール低級アル
   キルからえらばれ、「低級」はＣ１−４　の有機基を意
   味し；Ｒ２　とＲ５　は独立に水素および低級アルキル
   からえらばれ；Ｒ３　とＲ４　は独立に水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキザ
   ミド、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからえらばれ
   ；Ｒ６　は低級アルコキシであり；そしてｎは２または
   ３の整数である）。
2. 【請求項２】　　Ｒ４　が５−フルオロである請求項１
   の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ６　が５−メトキシである請求項１
   の化合物。
4. 【請求項４】　　１−〔３−（１−Ｈ−インドール−３
   −イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミ
   ジニル）ピペラジンである請求項１の化合物。
5. 【請求項５】　　１−〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）エチル〕−４−（５−メトキシ−
   ４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１の化合物
   。
6. 【請求項６】　　１−〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）エチル〕−４−（５−メトキシ−
   ４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請求
   項１の化合物。
7. 【請求項７】　　１−〔３−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
   −４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請
   求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　１−〔３−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
   −４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１の化合
   物。
9. 【請求項９】　　４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
   ル）−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３
   −イル）プロピル〕−２−メチルピペラジンである請求
   項１の化合物。
10. 【請求項１０】　　１−〔３−（６−フルオロ−１Ｈ−
    インドール−３−イル）プロピル−４−（５−メトキシ
    −４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請
    求項１の化合物。
11. 【請求項１１】　　１−〔３−（５−クロロ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
    −４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請
    求項１の化合物。
12. 【請求項１２】　　１−〔３−（１Ｈ−インドール−３
    −イル）−プロピル〕−４−（６−メトキシ−４−ピリ
    ミジニル）ピペラジンである請求項１の化合物。
13. 【請求項１３】　　１−〔３−（１Ｈ−インドール−３
    −イル）プロピル〕−４−（６−メトキシ−４−ピリミ
    ジニル）−２−メチルピペラジンである請求項１の化合
    物。
14. 【請求項１４】　　１−〔３−（５−クロロ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
    −４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１の化合
    物。
15. 【請求項１５】　　１−〔３−（５，６−ジフルオロ−
    １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−
    メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジン
    である請求項１の化合物。
16. 【請求項１６】　　１−〔３−（５，６−ジフルオロ−
    １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−
    メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項
    １の化合物。
17. 【請求項１７】　　２−エチル−１−〔３−（１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
    −４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１の化合
    物。
18. 【請求項１８】　　４−〔５−エトキシ−４−ピリミジ
    ニル）−１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プ
    ロピル〕ピペラジンである請求項１の化合物。
19. 【請求項１９】　　４−〔５−エトキシ−４−ピリミジ
    ニル）−１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プ
    ロピル〕−２−メチルピペラジンである請求項１の化合
    物。
20. 【請求項２０】　　請求項１の化合物の抗うつ有効量を
    哺乳動物に投与することから成ることを特徴とする哺乳
    動物のうつ状態を改善する方法。
21. 【請求項２１】　　請求項１の化合物類からえらばれた
    抗うつ剤化合物１〜５００ｍｇと製薬上許容しうる担体
    を含むことを特徴とする哺乳動物に組織的に投与するに
    好適な単位調剤形体の医薬組成物。