JPS5978187A - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピペリジン誘導体、それ自体知られている
方法を用いるその製造および心臓（循環）疾患の処置に
おけるその使用に関する。

新規化合物は式 （式中、この明細養を通して、 Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく、水素
、Ｃｌ−８アルキルもしくはアリールメチルを表わし、
またＲ□およびＲ３は一緒になって（”’２）４−もし
ぐは−（””２）５−を表わしてもよく、Ｒ３およびＲ
４は同一でも又は異っていてもよく、水素、Ｃ１−４ア
ルキルもしくはアリールメチルを表わし、またＲ３およ
びＲ４は一緒になって一〇Ｈ。

もしくは−０Ｈ３−ＯＨ２−を表わしてもよい）に和尚
する。

ＲユおよびＲ２基は水素又はｃｌ−４アルキルを表わす
のが好ましく、一方Ｒ３およびＲ４はメチルを表わすの
が好ましい。アルキル基は直鎖状又は分枝状でもよい。

「アリールメチル」という用語は詳細はペンシル又は置
換ベンジルを指す。

式１なる化合物は遊離形態をとっても又は酸との塩の形
態をとってもよく、またそれらの置換基（Ｒ１およびＲ
２は同一か又は異なる）によりそれらはラセミ体あるい
は立体異性体混合物または純粋なエナンチオマーであっ
てもよい。

新規化合物はそれ自体知られている方法によって製造さ
れてよい。

１、式 （式中Ｘは塩素、臭素又はＣ１−４アルキルチオを表わ
す） なる４−アミノキノキサリンを、式 なるピペリジン訪導体と反応させる。

本反応は酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムもしくはアミンたとえはトリゾロビルアミン、の存
在下に行われるか、又は２当量もしくは過剰の化合物１
を用いて行われる。

ネ応は高熱下に、便宜には不活性溶媒中にて還流温度で
行われるのが好ましい。

式■なる出発物質は知られているか又はこれを一般的な
方法によって得てもよい。式■なる出発物質は、たとえ
ば、次の反応式により、得てもよい； ＨＯ−ＯＲＩＲ，−００００，Ｒ９＋Ｈ２Ｎ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ４− ２ （Ｉ） ２、式 （式中Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じ
である） なる化合物を、式 （式中ＲおよびＲ１は同一でも又は異っていてもよく、
場合によっては分枝状Ｃ１−６アルキル基を表わしても
よい） なる炭酸ジアルキルと反応させる。

反応は高められた温度で、少量の水素化す）　ＩＪウム
および低級アルコールたとえばエタノールを添加して行
う。灰醒シアルキルを過剰に用いると便宜であり、これ
は同時に溶媒として役立つために一般にはさらに不活性
溶媒を用いる必要がないからである。

出発物質は知られているか又はこれをそれ自体知られて
いる方法にて装造してもよい。

式■なる化合物は、たとえば、式 ＮＨ３ （Ｒｒ５およびＲ４は上記の定義と同じである）なる化
合物を、式 なる化合物と反応させることによって得てもよい。

３、式 （式中ＲＸＲ３およびＲ４は上記の定義と同じである） なるカルバメートを、式 Ｒ□−ｃ−ｃｏｏａ’　　　　　　　　　（■）１ ２ の （式中１（’、Ｒ工およびＲ３は上記５義と同じである
） なるヒドロキシカルボン酸エステルと反応させる。

本反応は十分に高沸騰させた不活性溶媒、たとえばエチ
レングリコールジメチルエーテル、中にて高熱下に、少
量の水素化ナトリウムの存在下に行われる。

出発ｗＪ質は知られているか又はそれ自体知られている
方法によりこれを製造してもよい。

４式 ％式％） （式中Ｒ１Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の定義と
同じである） １ なる化合物を塩化アンモニウムおよびホルムアミドと加
温下に反応させる。

本反応は過剰のホルムアミド中にて行われるのが好まし
く、こうすることによってさらに不活性溶媒を用いる必
要がなくなる。

式Ｖｌなる出発物質をそれ自体知られている方法によっ
て、たとえば次の反応式によって、得てもよい。

ＲよおよびＲ２が式Ｉなる化合物中にて異なる場合には
最初（（得られたエナンチオマーの混合物を一般的な方
法によって分離してもよい。しかし、出発物質として場
合によっては式■なる活性化合２ 物を用いることもできる。

新規化合物は薬剤組成物として用いてもよい。

それらは顕著な抽質拡張作用を有し、そして心臓（循環
）疾患の治療に不用な薬剤である。これらは特に高血圧
の治療に有用である。

明らかに強力かつ持続性の降圧作用は、たとえば、秤口
投与後の知覚ＳＲラットにおける実験又は静脈投与後の
麻酔下家兎における実験によって証明され得る。著名な
α−抗アドレナリン性作用はラットの貯［［て証明され
得る。知られているα−抗アドレナリン剤レシチン（Ｒ
ｅｇｉｔｉｎｅ　）およびビラゾシンと比較して、本発
明の化合物は優れた活性を有する。

持続する降圧作用をラットで、たとえば、試験してみた
。１０〜／１（ｇの３．４．６および７番（第１表）、
たとえば、α化合物を、５日連続して６時間間隔にて経
口投与する七、２０　ｚｍ　８７７以上の血圧低下か説
明された。

治療目的には、弐■なる化合物又はその適当な塩を一般
的な賦形剤および（もしくは）担体と一緒にして通常の
ガレン製剤、た七えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、液
剤および坐剤、を製造する。

適当な塩としては、たとえば、塩化物、メタンスルホン
酸塩、臭化物、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、
グリコール酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ニコチン
酸塩、パモエー）　（ｐａｍｏａｔｅ）、７　エールｆ
ｆＪ’ｐ！’ｙ塩、安息香ｅ／１Ｍ、シフ四へキシルス
ルファミン酸塩およびトシル酸塩が含まれる。

錠剤、被覆錠剤およびカプセル剤は各々０．１と５０〜
との間、好ましくはＣ１，５ないし１０？ＩＱの活性物
質を含む。　　。

本発明の化合物は１種もしくは２種以上の薬剤と併用し
て用いるのにも適当である。心臓（循環）作用又は降圧
作用を有する物質との組み合わせが特に考えられ得る。

さらに利尿剤、β−遮断剤、血管拡張剤、交換神経遮断
剤および転換酸素遮断剤が挙けられる。次にこれらの部
門に入る活性物質の例を挙げる。

アセブトロール　　　ラベタロール アロプリノール　　　メトラゾン β−メチルドパ　　　メトグロロール アルプレノロール　　ミノキシジル アテノロール　　　　ナドロール プメタニド　　　　　ナトリウムニトロプルシドクロル
クリドン　　　　フェントルアミンクロニジン　　　　
　ビンドロール デブリソキン　　　　グラゾシン シアゾキシド　　　　グロバノロール ゾヒドララシン　　　レセルピン エタクリン酸Ｒ６１２−４７１３ラロバシンフロセミド
　　　　　ソタロール グアンファシン　　　チェニル酩 ヒドロクロロチアジド　チモロール インダバミド　　　　ベテバミル ５ 製剤例： Ａ１錠剤 組成物： 式Ｉなる活性物質　　　　　　　　　１ダコロイド状ケ
イ酸　　　　　　　　　１０ｍ９ジヤガイモデンプン　
　　　　　　６０ｍ９乳　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１１７ｍ９ポリビニルぎロリドン　　　
　　　　　　　　　　　６１ｎ９ナトリウムセルロース グリコール酸塩　　　　　　　　４■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｍｙ２０
０■ 各成分を常法により処理して錠剤とする。

Ｂ、カプセル剤 組成物： Ｎ−（１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キ
ナゾリニル）−４−ｅペリジニル〕−５−イソゾロピル
−オキサゾリジン−２，４−ジオン−メタンスルホネー
ト　　　　５１ｎ９６ コーンスターチ　　　　　　２９５■ ６００即 細かく分けた成分を与えられた割合にて完全に混合し、
これを各々が６００＃Ｉ！／含有するようにゼラチンカ
プセル中に移す。

本発明の製造方法を次の例によって、より十分に説明す
る。

例　　１ ２．４ｇの２−クロロ−４−アミノ−６，７−ツメトキ
シキナゾリンおよび２．３２　ＥｌのＮ−（４−ピペリ
ジル）−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を５Ｑ
ｍｌのエチルグリコール中にて２時間、６ｇのトリーｎ
−プロピルアミンと一緒に還流する。冷却すると沈殿す
る生成物を、塩酸塩の形態にて４９の収量で、５０解の
エーテルの添加後に単離することができる。それを塩基
に変換するには、塩酸塩を２５ＴＬｌの水中に懸濁させ
、かつ１５ｍ１の水性アンモニアと混合する。９５．５
％の収量で単離された塩基はメタノールから再結晶後に
２６０°Ｃの融点を廟する。

計算量のメタンスルホン酸を添加後、この塩基をメタノ
ール中に加熱しながら溶解させてメタンスルホネート（
Ｍ、Ｉ）、　３０７°Ｃ）を晶出させる。

出発物質として用いるＮ−（４−ピペリゾル）−オキサ
ゾリジン−２，４−ジオンは、４００ｍ１のメタノール
中１２ｇのＮ−〔４−（１−ベンジル−ピペリジルコ−
オキサゾリジン−２，４−ジオンを触媒としてパラジウ
ム／木炭の存在下に１６．６％メタノール性塩化水素酸
１２Ｍの添加後に水垢添加することによって製造される
。塩酸塩の形態で単離される物質の収量は７２％（Ｍ、
ｐ。

２８７°Ｃ）である。

出発物質として用いられるＮ−Ｃ４−（１−ペンシル−
ピペリゾルクーオキサゾリジン−２，４−シオンは、６
０ｇの４−メタンスルホニルオキシ−１−ベンジルピペ
リジンを１２０ｍ１のへキサメタボール中１０．１　ｇ
のオキサゾリジン−２，４−ジオンおよび４．２１の水
素化ナトリウム温液へ添加することによって得られる。

６時間反応させた後、生成物をマレエート（Ｍ、ｐ、２
０６°Ｃ）の形態で４５チの収電にて単ｎＷする。

式■なる次の物質は例１と同様にして得られる＝９ 第　　Ｉ　　衣 例　　２ ０ ノー６．７−ツメトキシーキナゾリン ２．９　、！？　（０，０１２モル）の２−クロロ−４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１）、２
．４．９　（０，０１２モル）の４−（２−ヒドロキシ
−３−メチル−ブチラミド）−ピペリジン、２．３ｍ１
（０，０１２モル）のトリー〇−プロピルアミンおよび
４Ｑｍｌ：のエチルグリコールからなる混合物を２時間
還流する。次に蒸発龜縮させ、油状の残留物を半濃糊ア
ンモニア水および酢酸エチル中に浴かす。酢酸エチル層
を乾燥させ、かつ蒸発濃縮させる。４．６ｇの題記化合
物を単離する。

２．０．９　（０，００５モル）の化せ物（ａ）、４ｍ
１（０，０３３モル）のジエチルカーボネート、４０η
（０，００１モル）の５７．５％水素化す）　ＩＪウム
分散赦およびＱ、５ｍｌ；のエタノールからなる懸濁液
を５時間１７０°Ｃの外部温度にて反応させる。その間
にエタノールはゆっくりと留去される。混合物を環境温
度にまで冷却し、かつ氷水と混合する。

酢酸エチルと一緒に振り混ぜてから、それを再度水で洗
浄し、次に乾燥かつ蒸発濃縮させる。油状残留物をメタ
ンスルホン酸と合併させる。再結晶後、塩は２７２°Ｃ
のＭ、　ｐ、を有する。

次の式Ｉなる化合物は例２と同様にして得られる： 第Ｈ表 例　　６ ３ メタンスルホネート ０．３８８　（０，１１０１モル）の２−（４−エチル
−カルバミドピペリゾル）−４−アミノ−６，７−ツメ
トキシーキナゾリン、０．１３．９（０，００１モル）
のメチル２−ヒドロキシ−６−メチル−ブチＬ／−ト、
２ｍｌノジグリムオよヒ０．０４　、Ｆ　（０，００１
モル）の５７％水素化ナトリウム分散液からなる混合物
を１２０℃の内部温度に１時間保持する。

冷却後、氷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル層を水洗し、乾燥させ、かつ蒸発濃縮させ
る。油状物から製造されるメタンスルホネート（再結晶
後のＭ、ｐ、２７２°Ｃ）は０．６９となる。

次の式１なる物質は例６と同様にして得られる。

４ 第　　Ｉ　　衣 例　　４ ペリシルク−５−イソプロピル−２，４−オキ３２酩の
酢酸エチル中５．６　、！Ｉ’　（０，０２５４モル）
の３，４−ジメトキシ−６−イツチオシアナ）−ベンゾ
ニトリルの浴液な、０ないし５°Ｃにて、３３ｍの酢酸
エチル中５．８　、Ｆ　（０，０２５６モル）の４−（
５−イソゾロビル−２，４−オキサゾリシン−ジオン−
３−イル）−ピペリシンの溶液へ、２０分間かけて滴下
添加する。この混合物を０°Ｃにて３時間、また環境温
度にて１３時間反応させ、次に吸引ろ取する。

収量：　Ｉ　Ｌｌ、Ｏ、！９　（理論値の８８．２％）
、薄褐色結晶、Ｍ、ｐ、２０１℃。

２．８〃夕（０，０４４８モル）のヨウ化メチルを、９
０ｍの酢酸エチル層にａ）にて得られた１０．０＆（０
，０２２４モル）の化合物を含む攪拌混合物へ添加する
。５時間、６０℃にて撹拌後、この混合物を一夜放置す
る。これを２Ｎ水酸化ナトリウム＋８欣で抽出後、酢酸
エチル層を水で２回洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発濃縮さ
せる。

収電：　７．９．９　（理論値の７６．６％）；暗赤色
油状物。

ｂ）で倚られた３、５．９　（０，００７６モル）の化
合物、８−Ｏｇ　（Ｕ−１５モル）の塩化アンモニウム
および６５ｒｎｌのホルムアミドを２時間１２０℃にて
望系雰囲気下にて攪拌する。氷水を添加後、生成物を吸
引ろ取する。これらを０４製するため、結晶を酢酸エチ
ル中に浴かし、この浴液を濃アンモニア水で、および水
で２回禅続抽出し、次に乾燥させ、かつ蒸発濃縮させる
。

結晶（Ｍ、ｐ、　１２５℃）をエタノール中に溶かし、
メタンスルホン酸を添加し、ぞして生成物を７ 吸引ろ取する。

収量：　１８１１１結晶、ｍ、ｐ、２７２°Ｃ０次の式
ｆなる物質は例４と同様にして得られる。

第　■　表 ３　　、ｎ　０３Ｈ７ＨＣ！Ｈ３０Ｈ３２４３（ＯＨ３
Ｓｏ３ｆ（） ８ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理イ（Ｃ０
７［）　４１３／１４ ２１１１００　　　　　　　　　　　７１３８−・２３
９１００　　　　　　　　　　　６９７０−・２６３１
００　）　　　　　　　　　　　７３３０−・＠発明者
　　エルンストーオットーーレンスドイッ連邦共和国イ
ンゲルハイ ム・アム・ライン・フランケン ストラーセ１１ ＠発明　　者　タルト・スフロム ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム・アム・ライン・イン・デル ・ドールヴイーゼ３５ ０発　明　者　ヴオルフガング・ホッケドイツ連邦共和
国ヴイーズバー テン・ローゼルストラーセ２１ ０発　明　者　ヴオルフラム・ガイダ ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム・アム・ライン・ポールーフ レメンーストラーセ１４ −７〔

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 （１） （式中Ｒ０およびＲ２は同−又は異っていてもよく、水
   素、Ｃ１−８アルキル又はアリールメチルを表わし、ま
   たＲｏおよびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）４−又は
   −（Ｃ）１２）５−を表わしてもよく、Ｒ３およびＲ４
   は同−又は異っていてもよく、水素、０１−４アルキル
   又はアリールメチルを表わし、またＲ３−Ｊ６よびＲ４
   は一緒になって−ＣＨ２−又は−０Ｈ２−ＣＨ２−を表
   わしてもよい）なる、場合によってはラセミ体あるいは
   立体異性体混合物または純粋なエナンチオマーの形態を
   とってもよく、遊離塩基および酸付加塩の形態をとる化
   合物。
2. （２）Ｒ□およびＲ２が水素又はＣｌ−４アルキルを表
   わし、そしてＲ３およびＲ４がメチルを表わす特許請求
   の範囲第１項の式■なる化合物。
3. （３）％許請求の範囲第１又は２項の化合物の製造にお
   いて、 ａ）式 （式中Ｘは塩素もしくは臭素又はＣ□−４アルキルチオ
   を表わし、またＲ３およびＲ４は上記の定義と同じであ
   る） なる４−アミノキノキサリンを式 （式中Ｒ１およびＲ２は上記の定義と同じである）なる
   ピペリシン誘導体と反応させるか、又はｂ）式 Ｃ式中Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じ
   である） なる化合物を、式 （式中ＲおよびＲ’は同−又は異っていもよく、場合に
   よっては分枝状Ｃ□−６アルキル基を表わしてもよい） なる炭酸ジアルキルと反応させるか、又はＣ）式 （式中Ｒ，Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じである） なる化合物を、式 ％式％（） （式中Ｒ’、Ｒ工およびＲ２は上記の定義と同じである
   ） なるヒドロキシカルボン酸エステルと反応させるか、又
   は ｄ）式 （式中Ｒ）Ｒ１１Ｒ２ＸＲ３およびＲ４は上記の定義と
   同じである） なる化合物を塩化アンモニウムおよびホルムアミドと反
   応させ、そしてａ）ないしｄ）により得られた化合物を
   塩基又は酸付加廟の形態で単ｈトすることからなるその
   製造方法。
4. （４）一般的な賦形剤および（又は）担体に加えて、そ
   れらが活性物質として特許請求の範囲第１又は２珀の化
   合物を含有することを％徴とする薬剤。