JPS5978191A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な環−架橋した１、４−ジヒドロピリジン
類、その製造方法及びその薬剤、殊に循環器系に影響を
及ぼす薬剤としての用途に関する。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニル−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルは、ベンジリ
デンアセト酢酸エチルを−β−アミノクロトン酸エチル
またはアセト酢酸エチル及びアンモニアと反応させた場
合に得られることがすでに明らかにされている［Ｅ、Ｋ
ｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ、Ｂｅｒ、ｄｔｓｃｈ、ｃｈｅｍ
。

Ｇｅ　ｓ　、　３１　、７４３　（１，８９８）　］。

また成る種の１．４−ジヒドロピリジン類は興味ある薬
理学的特性を有し、殊に循環器系に影響を及ぼす薬剤と
して使用されることは公知である［Ｆ、Ｂｏｓｓｅｒｔ
　、Ｗ、Ｖａｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａ
ｆｔｅｎ　　５８．５７８　（１９７１）及びＤＯ３（
ドイツ国特許出願公開明細書）第２，１１７，５７１号
］。

これに対して、以下に述べる環−架橋した１、４−ジヒ
ドロピリジン類は新規のものである。

本発明は一般式■ ５ ＝２５− ル、フリル、ピルリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オ
キサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、
ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサジアゾリ ル、キナゾリルまたはキノキサリルを表わし、 Ｙはアルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アルキノキ シ、フェニル、ハロゲン、アルキレン、ジオキシアルキ
レン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ、シアノ、アジド、カルボキシル、ヒドロキシル、
アミン、アルキルアミノ、ハロゲノアルコキシ、カルバ
ルコキシ、カルボ２８− キシアミド、スルホンアミド、ＳＯｍ−アルキル、ＳＯ
ｍ−アリール及びＳＯｍ−アラルキル（ｍ＝０．１．２
）からなる群より選ばれる１個または２個の同一もしく
は相異なる置換基を表わし、 又は炭素原子２０固までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル鎖を表わし、硫黄もしくは窒素原子を介して
結合しており、そして随時１個またはそれ以上の＃素原
子、窒素原子または　Ｏ基 Ｉ Ｃ−Ｑ− を中間に含むことができ、上記の窒素原子はＨ、アルキ
ル、アシルまたはベンジルで置換されていてもよく、 Ｚはａ）基−ＧＯＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は直鎖状１分枝鎖状または環式の飽２７− 和または不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基は
鎖中に酸素、Ｉ＆ζなまたは一５Ｏ２−基を含んでいて
もよく、そして随時ハロゲン、シアノ、ピリジル、 フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルス
ルホニルで置換されていてもよく、該フェニル基はさら
にハロゲン、シアン、ジアルキルアミノ、アルコキン、
アルキル、トリフルオロメチルもしくはニトロで置換ｙ
れることができるか、または該炭化水素基はアミン基で
置換がれていてもよく、このアミノ基はアルキル、アル
コキシアルキル、アリール及びアラルキルからなる群よ
り選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基で置換さ
れているか、または該アミノ基は窒素原子と一緒になっ
て２個の置換基が５〜７員環を形成するように置換され
、鎖環は更にヘテロ原子として酸素もしくは一２８＝ 硫黄またはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、或いは Ｚはｂ）、＃；ＳＯ，Ｒ５を表わし、ここに Ｒ５は直鎖状１分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
の脂肪族炭化水素基を表わし、該炭化水素基は随時鎖中
に一個のｍ素を含んでいてもよく且つ随時フェニル、フ
ェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ピリジ
ルもしぐはアミンで置換されていてもよく、上記のアリ
ールＸＩよさらに随時ハロゲン、シアン、ジアルキルア
ミノ、アルコキン、アルキ ル、トリフルオロメチルまたはニトロで４換されていて
もよく、そしてｄｋアミノ基は随時アルギル、アルコ午
シア、ルキル、アリール及びアラルキルからなる群より
選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基で置換され
ていてもよく、また２９− はこれらの置換基の２個は随時窒素原子と一緒になって
５〜７貢環を形成し、鎖環は更にヘテロ原子として酸素
、硫黄またはＮ−アルキル基を含んでいてもよ く、または Ｒ′はアリール基を表し、パルは随時アルギル、アルコ
午シ、ハロゲン、シア ン、トリフル十口、メチル、トリフルオロメトキシ、ジ
アルキルアミノ及びニトロからなる１個、２個、または
３個の同一・もしくは相異なる置換基を含んでいてもよ
く、または ＺはＣ）基−ＣＯＲ”を表し、ここに Ｒ６は随時置換されたアルキル、アリールまたはアラル
キルを表わし、または Ｚはｄ）ニトリル基を表わし。

Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、各々
水素、直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアリール
基もしく３０− はアラルキル基を表わし、モして Ｒ９は水素または随時酸素原子を中間に含む直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル 基、アリール基もしくはアラルキル基を表わす。

の新規な１．４−ジヒドロピリジン類及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。

一般式（Ｉ）の環−架橋した１、４−ジヒドロピリジン
類は、 ａ）１．４−ジヒドロピリジンの合成のための普通の方
法によって製造し得る式（ＩＩ　）及びＲ３は式（Ｔ）
において示した意味を有する、 の１，４−ジヒドロピリジンを文献から公知の方法によ
って環化するが。

ｂ）一般式（ｍ） の意味を有する。

のイリデン−β−ケトエステルを、適当ならば不活性有
機溶媒の存在下において、２０乃至１５０°Ｃ間の温度
で、一般式（ＩＶ） 式中、Ｒ２，Ｈａ及びＺは上記の意味を有する。

のエナミノ化合物と反応させるか、或いはＣ）一般式（
Ｉ［Ｉ）のイリデン−β−ケトエステルを、適当ならば
不活性有機溶媒の存在下において、２０乃至１５０℃間
の温度で、一般式（） ％式％（） 式中、Ｒ３は上記の意味を有する。

のアミン及び一般式（Ｖｌ） 式中、Ｒ２及びＺは上記の意味を有する。

のケト化合物と反応させる ３３一 方法によって得られる。

本発明における一般式（Ｉ）の環−架橋した１、４−ジ
ヒドロピリジン類は価値ある薬理学的特性を有する。そ
の循環器系に影響する作用に基ずき１本化合物は抗高血
圧剤、末梢及び脳血管拡張剤並びに冠状脈拍療剤として
用いることができる。

本発明は殊に。

フリル、ピリル、ピリジル、ピリミジ ル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリルまたはベンズオキサジアゾリルを表わし、 Ｙが各々の場合に炭素原子７個までを有するアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキ
シ、ジオキシメチレン、フェニル、ハロゲン、 −８−ベンジル、−〇−ベンジル、トリ３４− フルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ニトロ、シアノ、アジ）ハ　ヒドロキシル、各々の
場合にアルキル基に炭素原子１〜４個を有する七ノー及
びジアルキルアミノ、カルボキシアミド、スルホンアミ
ド並びにＳＯｍ−アルキル（ｍ＝ ０．１または２；アルキルは炭素原子４個までを含む）
からなる群より選ばれる１個または２個の同一もしくは
相異なる置換基を表わし。

ＸがＹに素原子２０個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル鎖を表わし、は硫黄原子を介して結合して
おり、そして随時１個またはキれ以−ヒの酸素原子また
は　Ｏ基を中間に含むことかで １ Ｃ−０− き、 ３５− Ｚがａ）基−ＣＯＯＲ’を表わし、ココに Ｒ４は炭素原子８個までを有する直鎖 状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素
基を表わし、該炭化水素基は随時アルキル鎖中にｌ　Ｉ
Ｉの＃素もしくは硫黄原子または−８０２−基を中間に
含み、そして随時フッ素、塩素、臭 素、トリフルオロメチル、フェニル。

フェノキシ、フェニルチオまたはフェ ニルスルホニルで置換されていてもよ く、また該フェニル基はさらに随時フッ素、塩素、臭素
、シアノ、二１・口、トリフルオロメチルまたは各々の
場合にアルキル及びアルコキシ基に炭素原子１〜４個を
有するアルキル、アルコキシ、もしくはジアルキルアミ
ンで置換されていてもよく、或いは該炭化水素基は随時
アミノ基で置換され、該アミン基は随時炭素３６− 原子１〜４個のアルキル、炭素原子６個までのアルコキ
シアルキル、フェニル、へ）・ンル及びフェネエチルか
らなる群より選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換
基をもっ石いてもよく、または該アミン基の窒素はこれ
らの置換基と共に５〜７員環を形成し、鎖環は更にヘテ
ロ原子として酸素もしくは硫黄原子またはアルキル基に
炭素原子１〜４個を有するＮ−アルキル基を含んでいて
もよく、または Ｚがｂ）Ｘ−Ｃ０２−Ｒ”を表わし、ここに Ｒ５は炭素原子６個までを有する直鎖 状１分枝鎖状またｊさ環式の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を表わし、該炭化水素基は随時鎖中に１個の
酸素原子を含んでいてもよく、且つ随時フェニル、フェ
ノキシ、フェニルチオまたはフエ二３７− ルスルホニルで置換されていてもよく、また−に記のフ
ェニル基は随時フ・、素、１篇素、臭素、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたは各々の場合にアルキルも
しくはアルコキシ基に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル、アルコキシ、もしくはジアルキルアミノで一または
二置換されていてもよく、或いは該炭化水素基はアミノ
基で置換され、該アミノ基は各々の場合に炭素原子４個
までを有するアルキル及びアルコキシアルキル、フェニ ル、ベンジル及びフェネエチルからなる群より選ばれる
２個の同一もしくは相異なる置換基をもち、または該ア
ミ・ノ基の置換基は窒素原子と一緒になって５〜７員環
を形成し、鎖環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫
黄原子またはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、該ア
ルキルは炭素原子１〜３個をもち、或いは ３８− Ｒ５はフェニル基を表し、パルは随時ニトロ、ジアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、
塩素、塩素並びにアルキル、アルコキシ及びジアルキル
アミノからなる群より選ばれる１個、２個または３個の
同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよく、
該アルキ及びアアルコキシ基は各々炭素原ｒ−１〜４個
を含み、または ＺがＣ）基−ＣＯＲ１１を表わし、ここにＲ６は炭素原
子１〜５個をもつ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
フェニルまたはベンジルを表わし、または ２がｄ）ニトリル基を表わし、 Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なり、各々水素または
炭素原４１〜４個をもつ直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニル基もしくはベンジル基ヲ表わ し、そして ３９− Ｒ３が水素または炭素原子１〜６個をもつ直鎖状または
分枝鎖状のアルキルを表わし、そして随時アルキル鎖中
に酸素を含んでいてもよく、またはフェニルもしくはベ
ンジル基を表す、 一般式（Ｉ）の１．４−ジヒドロピリジン類及びその製
薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。

殊に指摘することができる化合物ｌ±、し： Ｙがこトロ、シアン、トリフルオロメ チル、トリフルオオロメトキシ、フッ よ、塩素、臭素アシド、炭素原子４個 までのアルコキシまたは０−ベンジル を表し、 Ｘが炭素原子１２個までを有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル鎖を表ゎ ４０− 酸素もしくは硫黄原子を介して結合し ており珪つ随時１個または２個の酸素 原子を中間に含んでいてもよく。

２がａ）基Ｃ０ＯＲ’を表し、ここに Ｒ４は炭素原子１〜８個もつ直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基を表わし、 そして随時炭素原子４個までのフルコ キシ基、ンア／基、フン素もしくは塩 素またはアミ７基で置換されていても よイ、該アミノ基はさらに炭素原子１ 〜４個のアルキルで一置換され目、つ第三の；置換基と
して炭素原子１〜４個の同一もしくは相異なるアルキル
基また はベンジル基をもち、或いは ２がｂ）ニトリル基を表し７ Ｒ１及びＲ２’が同一もしくは相異な り、各々水素または炭素原子１個もし ４１− くは２個をもつアルキルを表わし、そ して Ｒ３が水素、炭素原子４個までのアル キルまたはベンジルを表わす、 一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸
付加１１！である。

当該分野の従来の知識によっては、有利な生物学的特性
に特徴のある物質がジヒドロピリジン環及び４−位置に
おけるその置換基間の環化によって得られることば予Ｊ
１１１することができなかったことである。

生物学的作用が新らたに形成される環の大きさと共に増
大することは殊に注目すべきである。

その予想外の薬理作用の理由から、本化合物は当該分野
において価値あるものである。

方法Ｊ 方法Ａに従えば、式ＴＩの１，４−ジヒドロピリジンを
、カルボン酸基を活性化し、そして水の除、！：　Ｉ　
４ｆｆ進する試薬またはこれに適する条件下、例４２− えば高度Ｘｊ釈下でアルコール基を離脱性の良好な基に
転化する試薬の存在下において環化する［Ｅ、）（ａｓ
ｌａｍ、Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄｒｏｎ３６．２４０９（１
９８０）；に、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ３３，６８３（１９７７）；Ｔ、Ｇ、Ｂａｃｋ
、Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄｒｏｎ３３，３０４１　（１９７
７）；並びにＭ　、　Ａ　、　Ｏｎ　ｄ　ｅ　ｔ　ｔ　
ｉ及びＰ、Ｌ、Ｔｈｍａｓ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
Ｃ，８７，４３７３（１９６５）］か；または公知の方
法によって活性化されたカルボン酸誘導体に転化し１次
に第二段階において、必要に応じてこの反応に適する補
助剤を用いて、Ｘに結合したｍ離ヒドロキシル基と分子
内的に反応させる。

出発物質として用いる１、４−ジヒドロピリジンカルボ
〕／醇は新規なものであり、公知の方法（ＤＴ−Ｏ３（
ドイツ国特許出願公開明細書）第２．８４７，２３７号
）によって製造することができる。

カルボン酸またはアルコール基を活性化するために文献
により公知の試薬の中で、殊に次のものを選択すること
ができるニトリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸
水銀、ｐ−）ルエンスルホニルクロライド、１．１’−
カルボニルジイミダゾール、２．２’−ジピリジルジサ
ルファイド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オグイド、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−トリ
フチルシリルイミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジネオペンチルアセタール、ジエチルアゾジカルボ
キシレート／トリフよニルホスフィン及びｌ−シクロへ
キシル−３−（２−モリホリ７ノエチル）−カルボジイ
ミドメト−Ｐ−１ルエンフルホネート。

使用可能な焉釈剤はカルボン酸及びアルコールを除いて
、全ての適当な有機溶媒、好ましくはエーテＩし１例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン
及びグリコールジメチルエーテル、またはアセトニトリ
ル、トルエンもしくは塩化メチレンである。

方法」 方法Ｂに従えば、一般式（ＩＩＩ）のイリデン−β−ケ
トエステルを、適当ならば不活性有機溶々Ｖ、好ましく
は氷酢酸、メタノール、エタノール、またはテトラヒド
ロフランの存在下において、一般式（ＴＶ）のエナミノ
化合物と反応させる。

方法Ｓ 方法Ｃに従えば、−・般式（ｍ）のイリデン−β−ケト
エステルを、適当ならば不活性有機溶媒。

例えばメタノール、エタノール５イソプロパツール、ジ
エチルエーテル、氷酢酸、またはアセトニトリルの存在
下において、一般式（ＩＶ）のケト化合物及び一般式（
Ｖ）のアミンと反応させる。

出発物質として用いる式（ＩＩＩ）のイリデンー−ケト
エステルは文献から公知の方法［Ｇ、Ｊｏｎｅｓ、”Ｔ
ｈｅ　　Ｋｏｅｖｅｎａｇｅｌ　　ＣｏｎｄｅｎＳａｔ
　ｉｏｎ”　、　　Ｏｒｇ、　　Ｒｅａ４５− ｃｔｉｏｎｓ　　Ｖｏｌｕｍｅ　　ＸＶ、２０４頁以下
（１９６７）］により、次いで方法Ａで述べた方法によ
る分子内環化によって製造することができる。

出発物質として用いるエナミノ化合物（ＩＶ）は公知の
ものであるか、または文献から公知の方法によって製造
することができる［Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、６７．１０１７（１９４５）参照１゜ 出発物質として用いるβ−ケト化合物（ＶＴ）は公知の
ものであるか、または文献から公知の方法によって製造
することができる［例えばり、Ｂ。

ｒｒｍａｎｎ、”Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ　　ｖｏｎｄｉｋ
ｅｔｅｎ　　ｍｉｔ　　ａｌｋｏｈｏｌｅｎ。

ｐｈｅｎｏｌｅｎ　　ｕｎｄ　　Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅ
ｎ”　（”Ｒｅａｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｄ　　ｉ　　
ｋ　ｅｔｅｎｅｓ　　ｗｉｔｈ　　Ａｌｃｏｈｏｌｓ。

Ｐｈｅｎｏｌｓ　　ａｎｄ　　ＭｅｒｃａｐｔａｎＳ”
）、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　　ＭｅｔｈＯ４８− ｄｅｎ　　　ｄｅｒ　　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　
Ｃｈｅｍｉｅ　　　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　　ｏｆ　　Ｏ
ｒｇａｎｉ　　　Ｃｈｅｍｉ　ｓｔ　　ｒｙ）、　　　
Ｖｏ　ｌｕｍｅＶＴ’Ｉ／４．　２３０　　頁以下（１
９６８）、並びにＹ、　　Ｏｉｋａｗａ、　　Ｋ、　　
Ｓｕｇａｎ。

及び　Ｏ，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、　　Ｊ、　　Ｏｒｇ、
　　　Ｃｈｅｍ、　　４３．　２０８７　　　（１９７
８）］　。

反応温度は全ての方法において実質的な範囲内で変える
ことができる。一般に反応は２０乃至１５０℃間、但し
好ましくは特定の溶媒の沸点で。

時には＋２０乃至−１５０″Ｃ間の温度で行われる。

本反応は常圧下で行うことかできるが、しかしまた加圧
下で行うこともできる。一般にこの反応は常圧下で行わ
れる。

上記の製造方法は雫に説明のために示したものであり１
式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されず、
これらの方法のいずれの変更も本発明における化合物の
製造に同様の方法で適用される。

本発明における化合物は鏡像（エナンチオマー）または
非鏡像（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性体型
で存在し得る。

本発明は対掌体及びジアステレオマー混合物の双方に関
する。ラセミ型はジアステレオマーと同様に公知の方法
において、立体異性体的に純粋な成分に分割することが
できる（例えばＥ、Ｌ。

Ｅｌｉｅｌ、　　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ
　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　。

Ｍｃｇｒａｗ　　Ｈｉｌｌ、　　１９６２参照）。

本発明における化合物の挙げ得る例は次のものである：
１．４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−　（２−（
５−ヒドロキシペントキシ）フェニル）−ピリジン−３
−ブトキシカルボニル−５−カルボン酸ラクトン、１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４．−　（２−（３
−ヒドロキシプロポキシ）−３−二トロフェニル）−ピ
リジン−３−イソプロポキシカルボニル−５−カルボン
酸ラクトン、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−　（２−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−ニトロフ
ェニル）−ピリジン−３−才クチルオキシカルボニル−
５−カルボン酸ラクトン、ｌ、４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−　（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）
−３−メトキシフェニル）−ピリジンー３−ブト＋ジカ
ルボニル−５−カルボン酸ラクト７．１．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−　（２−（４−ヒドロキシブ
トキシ）−５−クロロフェニル）−ピリジン−３−メト
キシカルボニル−５−カルボン酸ラクトン、■、４−ジ
ヒドロー２．６−シメチルー４−（２−（ヒドロキシエ
チル）フェニル）−ピリジン−３−プルポキシカルポニ
ルー５−カルボン酸ラクトン、１．４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（２−（１１−ヒドロキシンデシル
オキシ）フェニル）−ピリジン−３−オクチルオキシカ
ルボニル−５−カルボン酸ラクトン及び１，４−ジヒド
ロ４９− 一２，６−シメチルー４−　（２−（４−ヒドロキシブ
トキシ）フェニル）−ピリジン−３−メトキシカルボニ
ル−５−カルボン酸ラクトン。

一般式（Ｉ）の化合物は興味ある生物学的作用を示す。

本化合物は広い且つ種々な薬理学的活性スペクトルを有
する。次の主な作用を特に挙げることができる： １、　非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化
合物は冠状脈の顕著な拡張を起させる。冠状脈に対する
この作用は、亜硝耐塩（ｎｉｔ　ｒ　ｉ　ｔ　ｅ）の効
果に似た心臓における同時的な軽減効果によって強めら
れる。

（Ａ）試験管内の脈管拡張活性をＫＣＩで収縮させて単
離したうさぎの大動脈細片について試験した。５０％（
Ｉ　Ｄ、。）の弛緩動脈細片に対して必要な化合物濃度
を下記の表に示す。

（Ｂ）ジヒドロピリジンカルシウム拮抗結合部位に対す
る親和性をモルモットの脳に対する特異的３Ｈ−ニモジ
ピン結合の構造置換によって試験し５０− た。ＫＩを与えた。

（Ｃ）経口的抗高血圧効果をＳＨＲにおいて試験した。

最小有効（＋）または最大非有効（−）投薬４を下記の
表に示す。

本化合物はエネルギー節約の意、味で心臓代謝作用に影
響をケえるかまたは該作用を改善する。

２、　心臓における刺激生成及び刺激伝達系の興奮性（
ｅｘｃｆｔａｂｊｌｉｔｙ）が減ぜられ、従って治療投
薬量において検出可能な抗細動作用（ａｎｔｉ−ｆｉｂ
ｒｉｌｌａｔｏｒｙ　　ａｃｔｉｏｎ）を生じる。

３、　脈管の平滑筋の緊張力／１ｏｎｅ）が本化合物の
作用より茗じるしく減じられる。この脈管鎮痙作用（ｖ
ａｓｏｓｐａｓｍｏ　Ｉｙｔ　ｉ　ｃａｃｔｉｏｎ）は
全脈管系に起り得るか、或いは限られた脈管領域（例え
ば脳）において多少隔離された態様で現れ得る。

４、　本化合物は１常血圧性及び高面圧性の動物の血圧
を低下させ、従がって抗高血圧剤として使用することか
できる。

５、　本化合物は強度の筋肉〜鎮痙作用を有し、この作
用は冑、腸管、泌尿性炉蓋及び呼吸器系の平滑的に顕著
に現われる。

新規な活性化合物は公知の方法において、ｆ活性の無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、音速
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、火剤、粒
剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸’ＦＡ液及び合液
に変えることができる。各々の場合に、治療的に活性な
化合物は全混合物の約０．５〜９０重早％の濃度で存在
すべきである、即ち指示された投薬量範囲を達成するた
めに十分な昂であるべきである。

調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤と
、随時乳化剤及び／または分散剤の使用によつ′Ｃ延長
することにより製造され、そして例えば希釈剤として水
を用いる場合、補助溶媒として有機溶媒を用いることが
できる。　　、挙げ得る補助剤の例は次のものである二
本、無Δｊ性の有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石
油留分）、植物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコ
ール（例えばエチルアルコール及びグリセリン）及Ｕグ
リコール（例えばプロピレングリコー−５３〜 ル及びポリエチレングリコール）、固体の賦形剤、例え
ば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ、タルク及
びチョーク）、合成岩石粉末（例えば高度に分散したシ
リカ及びシリケート）、糖類（例えば粗糖、ラクトース
及びグルコース）。

乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキル
スルホネート及びアリーｌレスルホネ−１−）、分散剤
（例えばリグニンＩＴｊ硫酸Ｊ１！廃液１、メチルセル
ロース、殿粉及びポリビニルピロリドン）イｉびに４η
滑剤（例えばステアリン醇マグネシウム、タルク、ステ
アリン酸及びラウリル硫酸すトリウム）。

投ｈ゛は音通の方法において、好ましく経口的または非
経口的、殊に舌下的行われる。経１１投グーの場合、勿
論、また錠剤は−１−記の賦形剤に加えて、種々な追加
物質例えば殿粉好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等と共
に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム及びリン酸二カルシ５４− ラムを含むことができる。更に、錠剤を製造する際に、
潤滑剤、例えばステアリン酩マグネシウノ・、ラウリル
硫醇すトリウム及びタルクを共に用いることができる。

経口的用途をＬ１的とする水性懸Ｗ１液及び／′または
エリキシルの場合には、１−記の補助剤に加えて、活性
化合物を種々な風味改善剤または着色剤と混合すること
ができる。

非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いた活性化合
物の溶液を用いることができる。

一般に静脈内情テの場合には、効果的な成果を１＋：成
するために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体ＩＴ＋：　
／　Ｂ　、　ｉＴましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの
１−を投′ｊ−することが有利であることが明らかとな
り、経［１投Ｉｉ−の場合には、投薬量は約０．１〜５
０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重／日、好ましくは０．５−
１゜ｍｇ／ｋｇである。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる８問が
あり、殊にそのことは実験動物の体重または投！ｊ一方
法の種類、また動物の種類、また動物の種類及び薬剤に
列するその個々の反応のために、薬剤調製物の種類並び
に投与を行なう時期または間隔に依存する。かくして成
る場合には」−記の最小投薬量より少ない量を用いて十
分であり、−・方他の場合にはＬ記のに限を超えなけれ
ばならない。比較的多量に投与する場合には１日に数回
に分けて投グーすることが考えられる。人間医薬として
の投グーに対して同一・の投薬量が考えられる。

これに関しては上記の投薬量が同様に適当される。

製満づＵ１例 実施例１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−（２
−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−ピリジン−３−エ
トキシカルボニル−５−カルボン酸ラクトンの製造 ４−Ｎ　、Ｎ−ジメチルアミノブルシン１．５ｇ（１２
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２００ｍ１中の１
−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−Ｐ−）ルエンスルホネートｌｏｇ（２
３，６ミリモル）の懸濁液を加え、次に無水テトラヒド
ロフラン５００ｍ１中の１．４−’、ジヒドロー２，６
−シメチルー４−　（２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−フェニル）−ピリジン−３−エトキシカルボニル−５
−カルボン酸５ｇ（１３，３ミリモル）の溶液を窒素下
にて７２−間にわたって滴下した。生じた尿素及び過剰
量の試薬を濾別し、溶媒を真空５７− ドで留去し、残香をエタノールから再結晶させるか、ま
たはクロマトグラフィーによって精製した。融点２１３
℃、収量１．９０ｇ（３０％）。

実施例１と同様にして次の化合物を製造した： ＼ ５８− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　４９１１０４４ ２２１１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
３１３１００）　　　　　　　　　　　７１６９−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４９１１０５６ ２２１１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
３２１１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
＠発　明　者　シュタニスラフ・カツダドイツ連邦共和
国デー５６００ブツ ベルタール１ゲレルトベーク１８ ０発　明　者　アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１パールケシュトラ ーセ１５ ８０８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｓ リル、ビルリル、ピラゾリル、イミグツ′リル、オキサ
   シリル、インキサラ゛ＩＪ　）し、ナアゾリル、ピリジ
   ル、ビリダジニＪし、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
   ル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダ　１− ７９３− グリル、ベンズオキサジアゾリル、キナゾリルまたはキ
   メキサリルを表わし、 Ｙはアルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシ、アルケノキシ、アリ−ｌレオキシ、ア
   ラルコキシ、アルキノキシ、フェニル、ハロゲン、アル
   キレン、ジオキシアルキレン、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、カルボ
   キシル シル、アミン、アルキルアミノ、ハロゲノアルコキシ、
   カルバルコキシ、カ ルボキシアミド、スルホンアミド、 ＳＯｍ−アルキル、Ｓｏｎ−アリール及びＳＯｍ−アラ
   ルキル（ｍ＝０．１、 ２）からなる群より選ばれる１個または２個の同一もし
   くは相異なる置換基を表わし、 Ｘは炭素原子２０個までを有する直鎖状または分枝鎖状
   のアルキル鎖を表わし。 ＝２− もしくは窒素原子を介して結合してお り、そして随時１個またはそれ以上の酸Ｃ−Ｑ− 中間に含むことができ、上記の窒素原子はＨ、アルキル
   、アシルまたはベンジルで置換されていてもよく、 ２はａ）基−ＣＯＯＲ４を表わし、ココに Ｒ４は直鎖状１分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
   の炭化水素基を表わし、該炭化水素基は鎖中に酸素、硫
   黄または一５Ｏ２−基を含んでいてもよく、そして随時
   ハロゲン、シアノ、ピリジル、 フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルス
   ルホニルで置換されていてもよく、さらに該フェニル基
   はまた八　３− ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
   キル、トリフルオロメチルもしくはニトロで置換されて
   いてもよく、または該炭化水素基はアミ・′基で置換さ
   れていてもよく、このアミン基はアルキル、アルコキシ
   アルキル、アリール乃びアラルキルからなる群より選ば
   れる２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されるか
   、または該アミノ基は窒素源ｆ−と一緒になって２個の
   置換基が５〜７Ｌ：ｉ環を形成するように置換され、数
   理は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄またはＮ−
   アルキル基を含んでいてもよく、或いは Ｚ　ｔ−ｋ　ｂ　）基５ｏ２−Ｒ５を表わし、ココに Ｒ５は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
   の脂肪族炭化水素基を表わし、数基は随時鎖中に一個の
   酸素を含４− んでいてもよく且つ随時フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオ、フェニルスルホこル、ピリジルもしくはアミノ
   で置換されていてもよく、」−記のアリール基はさらに
   随時ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミン、アルコキシ
   、アルキル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換さ
   れていてもよく、そして該アミノ基は随時アル午ル、ア
   ルコ午ジアルキル、アリール及びアラルキルからなる群
   より選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基で置換
   されていてもよく、またはこれらの置換基の２個は窒素
   原子と一緒になって随時５〜７員環を形成していてもよ
   く、数理は更にヘテロ原子として酸素、硫黄またはＮ−
   アルキル基を含んでいてもよ く、または Ｒ５はアリール基を表し、数基は随時アルキル、アルコ
   キシ、ハロゲン、シア ５− ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジア
   ルキルアミノ及びニトロからなる１個、２個、または３
   個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよく、
   または ２はＣ）基−ＣＯＲ’を表し、ここに Ｒ６は随時置換されていてもよいアルキル、アリールま
   たはアラルキル基を表わし、または Ｚはｄ）ニトリル基を表わし、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、各々水素、直鎖
   状または分枝鎖状のアルキルまたはアリール基もしくは
   アラルキル基を表わし、そして Ｈａは水素または随時酸素原子を中間に含んでいてもよ
   い直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アリール基もし
   くはアラルキル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン類及びその製薬学的６− に許容し得る酸付加塩。 フリル、ピリル、ピリジル、ピリミジ Ｊし、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイ
   ミダゾリルまたはべ、ンズオキサジアソリルを表わし、 Ｙが各々の場合に炭素原子７個までを有するアルキル、
   シ々ロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキ
   シ、ジオキシメチレン、フェニル、ハロゲン、 −３−ベンジル、−〇−ベンジル、トリフルオロメチル
   、トリフルオロメトキ シ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシル、各々の場
   合にアルキル基に炭素原子１〜４個を有する千ノー及び
   ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、スルホンアミド
   並びにＳＯｍ−アルキル（ｍ＝ ０．１または２：アルキルは炭素原子４７− 個までを含む）からなる群より選ばれる１個または２個
   の同一もしくは相異なる置換基を表わし、 Ｘが炭素原子２０個までを有する直鎖状または分枝鎖状
   のアルキル鎖を表わし、硫黄原子を介して結合しており
   、そして随時１個またはそれ以上の酸素原子または　　
   　　　基を中間に含むことかで １ Ｃ−０− き。 Ｚがａ）基−ＣＯＯＲ’を表わし、ここに Ｒ４は炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状
   のまたは環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わし
   、数基は随時アルキル鎖中に１個の酸素もしくは硫黄原
   子または−８０２−基を中間に含８− んでいてもよく、そして随時フッ素、塩素、臭素、トリ
   フルオロメチル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
   または フェニルスルホニルで置換されていてもよく、該フェニ
   ル基はさらに随時フッ 素、塩素、臭素、シアン、ニトロ、トリフルオロメチル
   または各々の場合にアルキル及びアルコキシ基に炭素原
   子１〜４個を有するアルキル、アルコキシもしくはジア
   ルキルアミノで置換されていてもよく、或いは該炭化水
   素基は随時アミノ基で置換されていてもよく、該アミノ
   基は随時炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子６個ま
   でのアルコキシアルキル、フェニル、ベンジル及びフェ
   ネエチルからなる群より選ばれる２個の同一もしくは相
   異なる置換基を有していてもよく。 または該アミン基の窒素はこれらの置換基と共に５〜７
   Ｑ環を形成し、数理は更９− ７９５− にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子またはアルキ
   ル基に炭素原子１〜４個を有するＮ−アルキル基を含ん
   でいてもよく、または ２がｂ）基−ＣＯ２−Ｒ１！を表わし、ここに Ｒ５は炭素原子６個までを有する直鎖 状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の脂肪族炭
   化水素基を表わし、数基は随時鎖中に１個の酸素原子を
   含んでいてもよく、且つ随時フェニル、フェノキシ、フ
   ェニルチオまたはフェニルスルホニルで置換されていて
   もよく１．］二記のフェニル基はさらに随時フッ素、塩
   素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
   各々の場合にアルキルもしくはアルコキシ基に炭素原子
   １〜４個を有するアルキル、アルコキシ、もしくはジア
   ルキルアミノで一または二置換されて一１〇− いてもよく、或いは該炭化水素基はアミ、ノ基で置換さ
   れ、該アミン基は各々の場合に炭素原子４個までを有す
   るアルキル及びアルコキシアルキル、フェニル、ベンジ
   ル及びフェネエチルからなる群より選ばれる２個の同一
   もしくは相異なる置換基をもち、または該アミノ基の置
   換基は窒素原子と一緒になって５〜７負環を形成し、鎖
   環は更にペテロ原子として酸素もしくは硫黄原子または
   Ｎ−アルキル基を含んでいてもよく、該アルキルは炭素
   原子１〜３個をもち、或いは Ｒ５はフェニル基を表し、数基は随時ニトロ、シアン、
   トリフルオロメチル、Ｉ・リフルオロ、メトキシ、フッ
   素、塩素、臭素並ひにアルギル、アルコキシ及びジアル
   キルアミノからなる群より選ばれる１個、２個または３
   個の同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
   く、該１１− アルキ及びアアルコキシノ人は各々炭素原１１〜４個を
   含み、または ２がＣ）基−ＣＯＲ６を表わし、ここにＲ６は炭素原子
   １〜５個をもっ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、フ
   ェニルマたはベンジルを表わし、または Ｚがｄ）ニトリル基を表わし、 Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なり、各々水素または
   炭素原子１〜４個をもっ直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ルまたはフェニル基もしくはベンジルを基を表わし、そ
   して Ｒ３が水素または炭素原子１〜６個をもつ直鎖状または
   分枝鎖状のアルキルを表わし、そして随時アルキル鎖中
   に＃素を含んでいてもよく、またはフェニルもしくはベ
   ンジル基を表わす、 一般式（Ｉ）の特許請求の範囲第１項記載の１゜４−ジ
   ヒドロピリジン類及びその製薬学的に許容１２− し得る酸付加塩。 わし； Ｙがニトロ、シアン、トリフルオロメ チル、トリフルオオロメトキシ、フン よ、塩素、臭素、アシド、炭素原子４ 個までのアルコキシまたはＯ−ベンジ ルを表わし、 Ｘが炭素原子１２個までを有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル鎖を表わ しくは硫黄原子を介して結合しており 扛つ随時１個または２個の酸素原子を 中間に含んでいてもよく。 Ｚが＆）／ｌ；！ＥＣ０ＯＲ４を表わし、ココに Ｒ４は炭素原子１〜８個もっ直鎖状ま 一■３〜 たは分枝鎖状のアルキル基を表わし、 そして随時炭素原子４個までのアルコ キシ基、シアノ基、ツー／素もしくは塩素またはアミン
   基で置換されていても よく、該アミノ基はさらに炭素原子１ 〜４個のアルギルで一置換され、且つ 第三の置換基として炭素原子１〜４４冴の同一もしくは
   相異なるアルキル基ま たはベンジル基をもち、或いは ２がｂ）ニトリル基を表わし； Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異な り、各々水素または炭素原子１個もし くは２個をもつアルキルを表わし、そ して Ｒ３が水素、炭素原子４個までのアル キルまたはベンジルを表わす、 〜・般式（１）の特許請求の範囲第１項記載の１゜４−
   ジヒドロピリジン類及びその製薬学的に許容し得る酸付
   加塩。 １４− ４、−鮫式　　　　　Ｙ リル、ピルリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシ
   リル、イソキサゾリル、チアシリル、ピリジル、ピリダ
   ジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソキノ
   リル、インドリル、ペンズイミダツリル、ベンズオキサ
   ギアゾリル、キナゾリルまたはキノキサリルを表わし、 Ｙはアルキル、°アルケニル、アルキニル、アルコキシ
   、アルケノキシ、アリ−１５− ルオキシ、アラルコキシ、アルキノキ シ、フェニル、ハロゲン、アルキレン、ジオキシアルキ
   レン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
   トロ、シアノ、アジド、カルボキシル、ヒドロキシル、
   アミン、アルキルアミノ、ハロゲノアルコキシ、カルバ
   ルコキシ、カ ルボキシアミド、スルホンアミド、 ＳＯｍ−アルキル、５０ｍ−７リール及びＳＯｍ−アラ
   ルキル（ｍ＝０．１． ２）からなる群より選ばれる１個または２個の同一もし
   くは相異なる置換基を表わし。 Ｘは炭素原子２０固までを有する直鎖状または分枝鎖状
   のアルキル鎖を表わし、もしくは窒素原子を介して結合
   してお り、そして随時１個またはそれ以」―の酸１６− 人原子、窒素原子または　Ｏ基 １ Ｃ−Ｑ− を中間に含むことができ、Ｆ記の窒素原子はＨ、アルキ
   ル、アシルまたはベンジルで置換されていてもよく、 Ｚはａ）基−ＣＯＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
   の炭化水素を表わし、数基は鎖中に酸素、硫黄または一
   ５Ｏ９−基を含んでいてもよく、そして随時ハロゲン、
   シアン、ピリジル、フェニル、 フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニルで
   置換されていてもよぐ、該フェニル基はさらにハロゲン
   、シア ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフ
   ルオロメチルもしくはニトロで置換されることができる
   か、または該炭化水素基はアミン基で置換されて１７− いてもよ〈、このアミン基はアルキル、アルコキシアル
   キル、アリール及びアラルキルからなる群より選ばれる
   ２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されているか
   、または該アミン基は窒素原子と一緒になって２個の置
   換基が５〜７員環を形成するように置換され、鎖環は史
   にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄またはＮ−アルキ
   ル基を含んでいてもよく、或いは Ｚ　ハｂ　）基５ｏ２−Ｒ’　を表わし、ココに Ｒ５は直鎖状１分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
   の脂肪族炭化水素基を表わし、該炭化水素基は随時鎖中
   に一個の酸素を含んでいてもよく且つ随時フェニル、フ
   ェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ピリジ
   ルもしくはアミノで置換されていてもよく、上記のアリ
   −１８− ル基はさらに随時ハロゲン、シアン、ジアルキルアミノ
   、アルコキシ、アルキ ル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されていて
   もよく、そして該アミノ基は随時アルキル、アルコキシ
   アルキ ル、アリール及びアラルキルからなる群より選ばれる２
   個の同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
   く、またはこれらの置換基の２個は随時窒素原子と一緒
   になって５〜７員環を形成し、数理は更にヘテロ原子と
   して酸素、砕黄またはＮ−アルキル基を含んでいてもよ ビ、または Ｒ５はアリール基を表わし、数基は随時アルキル、アル
   コキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
   フルオロメトキシ、ジアルキルアミノ及びこトロからな
   る１個、２個、または３個の同一・もしくは相異なる置
   換基を含んでいても１９− よく、または ２はＣ）基−ＣＯＯを表わし、ここに Ｒ６は随時置換されていてもよいアルキル、アリールま
   たはアラルキルを表わ し、または ２はｄ）ニトリル基を表わし、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、各々水素、直鎖
   状または分枝鎖状のアルキルまたはアリール基もしくは
   アラルキル基を表わし、そして Ｒ３は水素または随時酸素原子を中間に含む直鎖状また
   は分枝鎖状のアルキル 基、アリール基もしくはアラルキル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジンを製造するにあたり、 ａ）１．．４−ジヒドロピリジンの合成ノだめの普通の
   方法によって製造し得る式（ＴＩ　）−２０〜 Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）において示し た意味を有する、 の１，４−ジヒドロピリジンを文献から公知の方法によ
   って環化するか、 ｂ）−一般式（ＪＩＴ） ２１− １−記の意味を有する、 のイリデン−β−ケトエステルを、適当ならば不活性有
   機容奴の存在下において、２ｏ乃至１５０°Ｃ間の温度
   で、一般式〇Ｖ） 式中　Ｒ２，Ｒ３及び２は上記の意味 を有する、 のエナミノ化合物と反応させるか、或いは２２− Ｃ）−一般式（Ｉｍ）のイリデン−β−ケトエステルを
   、適当ならば不活性有機容媒の存在下において、２０乃
   至１５０’Ｏ間の温度で、一般式（） ％式％（） 式中、Ｒ３は上記の意味を有する。 のアミン及び一般式（Ｖｌ） る、 のケト化合物と反応させる ことを特徴とする上記一般式（Ｔ）の１．４−ジヒドロ
   ピリジン類の製造方法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の一般式１の化合物の少
   なくとも１種を含有する薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物を、
   適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、適当な投
   与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 ７、病気を防除する際における特許請求の範囲第１項記
   載の一般式Ｉの化合物の使用。 ８、循環器疾患を防除する際における特許請求の範囲第
   １項記載の一般式■の化合物の使用。