JPS5980253A - 創傷部治療用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、切傷、擦傷等の傷口、火傷による創面９手術
用面６体表面に生じた潰瘍、抜歯窩などの創傷部の治療
に用いられる創傷部治療材料番こ関し、さらに詳しくは
長期間有効に創傷部における安定化フィブリンの生成を
促進しうる創傷部保護材料に関する。

切傷、擦傷などのｆｇ口９手術創面、抜歯富などの創傷
部に適用される治療用材料として、トロンビンを含有さ
せたゼラチンスポンジ（米国特許２．５５８，５９５号
、特公昭３１−４６４４号）、変性ゼラチンスポンジの
片面にトロンビンを含有する未変性ゼラチンスポンジ層
を積層したもの（特公昭４９−４６８９８号）などが公
知である。ゼラチンに含まれるトロンビンは、創傷部の
フィブリノーゲンに作用し゛Ｃフィブリン塊を形成させ
ることにより止血を行うのであるが、トロンビンにより
生成するフィブリンは非安定化フィブリンと呼ばれ、酸
、尿素などにｎ解し、グラスミン分解を受けやすいため
、創傷部の治癒が著しく遅れることが多い。

水出願人は、トロンビンと血液凝固筒ＸＩ因子（以下Ｆ
ＸｎＩと略記する。）の両者を共存させて固定化するこ
とにより長期間にわたりフィブリノーゲンより非安定化
フィブリンを経て安定化フィブリンを生成させることが
できることを見い出し。

先に提案した（特開昭５５−５８１６′！Ｉ号）。この
創傷部治療用材料によれば、非安定化フィブリンにトロ
ンビンの存在下にＦＸ［が作用することによりフィブリ
ン分子間に架橋が形成されて安定化フィブリンが生成し
、この安定化フィブリンが創傷治癒に必要な場を提供す
るとともに、ＦＸｆｆ［が線維芽細胞の増殖を助長する
ので創傷部を有効に治癒することができる。しかも、こ
の創ＩＫ部治癒用拐料にお１７）Ｃは１０ンビン及びＦ
’ＸＩＩＩが固定化されているので、その安定化フィブ
リン形成能力は一応。

長期間にＩフたりかかり高度に維持される。しかしなが
ら、かかる創１１）部治療用材料の安定化フィブリン形
成能力は経時的に徐々に低下することが判明した。

そこで、さらに本出願人らは、上記の創傷部治療月月料
Ｊ：りも安定化フィブリン形成能力（以下活性度という
。）がさらに高められ、かつその活性度の経時的な低下
が少ない創傷部治療材料を提供することを目的とし′Ｃ
引続き検討を重ねた結果ＦＸ１１［とトロンビンをそれ
ぞれ別々の（構造物１こ固定化し、そのようにし′Ｃ得
られた構造物同志を重ね合４〕せた積層物が、ＦＸＩＩ
＋とトロンビンの両者を共に固定化した構造物よりも活
性ＩＪｔが高＜、シかも経時的な活性度の低下が少ない
ことを見い出し。

このことも先に提案した（特願昭５６−１３６０２５号
）。

このものは、はとんどの使用の場において有効に作用す
るものであるが、生体中のフィブリノーゲンを利用して
の安定化フィブリン形成を目的としたものであるから生
体中のフィブリノーゲン量が少なすぎる場合に、まれに
ではあるが、効果の小さい場合があることが判明した。

本発明者らは、かかる状況に鑑み、どのような使用の場
においても有効に作用する創閏部治療材料を提供するこ
とを目的として引き続き検討を重ねた結果、ＦＸ［Ｉ［
とトロンビンとフィブリノーゲンをそれぞれ別閏の構造
物に固定化し、そのようにして得られた構造物同志を重
ね合わせた積層物が生体中のフィブリノーゲン量が少な
すぎる場合においても有効に使用できることを見い出し
１本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、モノフィラメント、繊維集合体、）
５イルＪ、９スポンジなどの形状を有する構イ１３物か
らなる創１ぢ部治療用材料において、トロンビンが固定
化されＣいる）１・７造物と血液凝固第Ｘ■因了が固定
化されている構造物とフィブリノーゲンが固定化されＣ
いるＦｆ’？造物とが積Ｆ１されＣいることを特？：々
とする長期間有効にｆｉ１１μ３部における安定化フィ
ブリンの生成を促進しつる創傷部治療用ｔＪ料である。

本発明における創ｆぢ部治療材料とは、モノ；７・イラ
メント、綿９紙、不織布、織物、編物などの１）り糸［
１集合体、フィルム、スポンジなどの形状ヲ有する構造
物からなる治療用材料をいう。

本発明における構造物としては、柔し゛こと５体液によ
って膨潤し、　８１１傷部と密着しうることなどからス
ポンジが好りしい。

本発明におい′Ｃ構造物を構成する素材としては、たと
えばセルローグ、セルロース誘導体、蛋Ｈ質。

合成ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリアミド。

ポリオレフィン、ジエンのポリマー、塩累化ポリオレフ
ィン、■−ビニル化合物の重合体、芳香族ビニル化合物
の重合体、ポリビニルアルコール及びその誘導体、不飽
和アルデヒドの重合体、不飽和カルボン酸の重合体、不
飽和カルボン酸エステルの正合体、不飽和カルボン酸無
水物の重合体。

不飽和ニトリルの重合体、不飽和カルボン酸アミドの重
合体、ポリエーテル、シリコン樹脂、ポリウレタン、天
然ゴムなど特開昭５５−５８１６３号公報に開示されて
いるものを用いることができる。

これらのなかでも創傷部に適応した後、これを除去する
必要がないという利点から、たとえばコラーゲン、ゼラ
チン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸。

グリコール酸−乳酸共重合体、ポリグルタミン酸。

アミロース、コハク酸アミロースなどの酸化アミロース
などの生体吸収物質、特にゼラチン、コハク酸アミロー
スが好ましく用いられる。

本発明の創傷部治療用材料におい′Ｃは、上記のごとき
構造物が少なくとも５層積層されていることが必要であ
り、さらに詳しくはトロンビンが固定化されＣいる構造
物とＦ’ＸＩＩＩが固定化されている構造物とフィブリ
ノーゲンが固定化されＣいる構進物とが積層され”〔い
ることが必要である。積層数は３層以上であれば何層で
もよいが、製造面及び効果の而よりみて７Ｊ農又は５層
が好ましい。特に、ＦＸＩＩｒが固定化された４７り進
物の両側にトロンビンが固定化された１昔造物を積層し
、さらにその両側にフィブリノーゲンが固定化された１
待造物を積７轡した５層構造のものが効果が優れている
ので好ましい。

本発明に用いる１−ロンビンは、フィブリノーゲンをフ
ィブリンに転化することができる蛋白分解酵累である。

トロンビン及びフィブリノーゲンは。

人、牛、豚などの血液より分Ａａされるが９人の創１ぢ
部に適用する場合には人トロンビン及び人フィブリノー
ゲンを用いるのが好ましい。

本発明に用いるＦ’Ｘ［［［はフィブリン安定化因子と
呼ばれ、非安定化フィブリンに直接作用し、ブイプリン
分子間のイソペプチド結合の生成に関与する因子である
。ＦＸｔｌＩは人、牛などの血液あるいは胎盤より分離
されるが９人の創帛部に適用する場合には人由来のＦＸ
ＩＩ［を用いるのが好ケしい。

トロンビン、ＦＸＩＩＩ又はフィブリノーゲンはモノフ
ィラメント、繊維集合体、フィルム、ヌボンジなどの形
状を有する構造物に結合させるか、又は吸着させること
により固定化することができる。

トロンビン、ＦＸｒｌＩ又はフィブリノーゲンを創口部
治療用材料を構成する構造物に結合させるには。

たとえば共有結合法や、イオン結合法を採用することが
できるし、また吸着させるには、同じく物理的吸着法や
包括法を採用することができる。包括法はトロンビン、
ＦＸＩ［［又はフィブリノーゲンをゲルの微細な格子の
中に包み込んで脱離できないようにする方法であり、特
にコツーゲン、ゼラチン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸
、グリコール−乳酸共重合体、ポリグルタミン酸、アミ
ロースなどの吸収性物質に固定化する場合に適し′〔い
る。

固定化に際しＣは特開昭５５−５８１６３号公報に記載
の方法などの公知の方法を採用することができる。

本発明の創傷部治療用材料を製造するには、前記のごと
き構造物にトロンビン、ＦＸＩＩ［又はフィブリノーゲ
ンを固定（ヒしたのち、好ましくは７．［結乾燥し′Ｃ
溶媒笠を十分除去し１次いで得られたそれぞれの固定化
物を積層すればよい。ｖ１１定化物を積層するには公知
のいかなる方法を採用してもよいが、接着剤を用いてた
とえば点接着１面接着などを行う方法が好ましく採用で
きる。また、各固定化物を、溶媒等を含んだ状部で凍結
した後、−たんその表面のみを溶解し１次いでその状態
にて張り合Ｉ）せたのち、再び凍結乾燥を行う方法も好
ましく採用できる。また１本発明の創傷部治療月利料を
製造するには」１記のごとぎ方法のほかに、まず（１・
ｖ進物に加工する６ｉＪの素材そのものにｌＩコンピン
、ＦＸＩＴＩ又はフィブリノーゲンを固定化し、しかる
のちトロンビン、ＦＸＴＩＩ又はフィブリノーゲンが固
定化された素材を構造物に加工し９次いでこれらの構造
物を積層することによっても製造することかできる。

本発明のｆｌｌ１例部治療用材料の製造に際しては。

ＦＸＩＩＩの活性化に開学するカルシウムイオンを固定
化することができる。さらに５本発明の創傷部治療用材
料のｆｌ１９　ｆｆｉに際し′Ｃは、必要に応じてトロ
ンビンν　ＦＸＩ［又はフィブリノーゲンとともに殺菌
剤。

抗生物質、ホＭモンなどの医架品、アルグミン。

σニーアンチプラスミン、α１−マクログロブリンなど
のプロプアーゼインヒビター、セルロプラヌミン、ハプ
トグロブリン、コールドインゾルプルグロブリンなどの
血しようなん白、ファイプロネクチンなど構造物に固定
化することかできる。アンチプラスミンはフィシリン溶
解酵素であるプラスミンの阻害剤であり、したがってプ
ラスミンを阻害することによりフィブリン溶解活性（す
なわち線ｎ７活性）を抑制する。したが−ってトロンビ
ン。

Ｆ″Ｘ［［又はフィブリノーゲンとともにアンチプラス
ミンが固定化された創傷部治療用材料は、線溶活性を抑
制することによりフィブリンの生成を促進することがで
きる。アンチプラスミンとし′Ｃは。

たとえばウシの肺臓より抽出されるアプロチニン。

微生物の培養液から分離されるペプスタチン、ロイペプ
シン、アンチパイン、キモヌタチンなどの天然物質、ε
−７ミノカグロン酸、トラネキサムｒ・２．メシル酸ガ
ベギヴートがあげられるが、特にε−アミノカプロン酸
、ｉ−ラオキ′すＪ、酸が好適に用いられる。

本発明の創６部治療用材料は著しく優れた活性度を有し
、しかも保存中や使用中における活性度の低丁が少ない
ばかりか、生体中のフィブリノーゲン爪が少なすぎる場
合にも有効に使用できろという特長を有する。ｔた９本
発明の創傷部治療用材料におい′Ｃは、フイプリーゲン
とトロンビンが別々に存在しているので、たとえば材料
の保存中など；こフィブリノーゲンがフィブリンへ変換
し′Ｃしまうようなことは起らず、使用の場において始
め′ＣＣフィブリンの変換が起るという特長を有する。

したがつ゛Ｃ９本発明の創傷部治療用材料は。

切１６．擦鵠などの傷ロ９手術創面、技歯窩などのｆｌ
ｌｌｌｌｌ摘部され長期間有効に創傷部の早期治癒。

縫合不全の防止などに著しい効果を発現する。

次に実施例を示し、本発明をさらに具体的１こ説明する
。なお、トロンビンとしＣは９株式会社ミドリ十字の人
血漿トロンビンを、ＦＸＩ＋１．１．てはベーリングベ
ルケ社の胎盤由来の′Ｆ′ｘ［ＩＩ濃縮乾燥製剤を、フ
ィブリノーゲンとしては株式会社ミドリ十字の人血しよ
うフィブリノーゲンを用いた＠ＦＸＩＩＩ製剤は１バイ
アＭあたり新鮮人血しよう２５０ｇ／に相当するＦ）Ｊ
活性を有し、トロンビン製剤は１バイアルあたり新鮮人
血しよう５００Ｆｌｔに相当するトロンビン活性を有す
る。

実施例１゜比較例１゜ 山之内製薬株式会社製のゼラチンスポンジ（５ａ＊Ｘ　
２．５ｃｎＸ　Ｏ，５ｍ　）　１枚をＦＸ［ｌＩ水溶液
（Ｆ’Ｘｌｌ１１バイアルを水５　ｎｔに溶解）に、他
の１枚をトロンビン水溶ｉ（）ロンビン１バイアルを水
５　ｐｉに溶解）に、他の１枚をフィブリノーゲン水溶
液（フィブリノーゲン７５　ｐｌを水５　＊／に溶解）
に、室温にて５分間浸漬した後、２０時間、　　＝３［
℃にて凍結乾燥しまた。乾燥された６枚のスポンジを、
濃厚ゼラチン水溶液を２枚のスポンジの片面にはけぬり
し。

６枚を重ねること番こより張り合わせた。その後。

再び一６０℃にて凍結乾燥を５時間行った。

比較のために上記のものと同じゼラチンスポンジ１枚を
Ｆ′ｘｒｉ水ｒ７　ｒｆｆ　（Ｆ”Ｘｆｆ［１バイアル
を水５　ｒａｔに溶解）に、他の１枚をトロンビン水溶
液（トロンビン１バイアｌしを水５　ｌＩｌに溶ｌ１ｆ
ｉりに室温にて５分間泥６ｖシた後、２０時間、−５０
℃に゛Ｃ凍結乾燥した。乾燥された２枚のスポンジを上
記の場合と同様にして張り合わせた。その後、再び一３
０℃にて５時間凍結乾燥した。

実施例１と比較例１で得られた材料を積層方向に垂直に
裁断し、同容積の生理食塩水で３７℃に゛Ｃ１５分間イ
ンキュベートしたところ、実施例１の材料の周辺には、
　　５　ｗ／ｖ％モｐクロｐ酢酸に不溶性のクロットが
生成したが、比較例１の材料には生成しなか−クた〇 すＹ施例２．比較例２ ｄｊテトより分離ｆｆｌ製されたでんぷんを水酸化ナト
リウノ・水溶液中で無水ゴハク酸と反応させ、生成した
沈殿を１過、透析し１次いで凍結乾燥、架橋を行ってコ
ハク酸アミローヌスポンジを得た。

得られたコハク酸アミローススポンジ（５自×２．５　
ｃｍ　Ｘ　Ｌ５　’Ｍ　）を用いて、実施例１と同様の
方法にて積層材料を得た。

比較のために、上記のものと同じコハク酸アミロースス
ポンジ１枚を、Ｆ’Ｘ［とトロンビンとフィブリノーゲ
ンの混合水ｍ１（１，ＣＦＸｍ１バイアルを２　ｄの水
に、トロンビン１バイアルを１　ｍｌの水に、フィブリ
ノーゲン７５９を２　ｇｌの水に溶解した後、５者を混
合１．、　６００メツシユの金網に°Ｃ口過したもの）
ニ室温にて５分間浸漬した後、２０時間、−３０℃にて
凍結乾燥した。

実施例２と比較例２で得られた材料を用い°Ｃ実施例１
と同様の方法に′Ｃ不溶性クロットを観察したところ？
実施例２の材料には、肉眼で不溶性クロットがはつぎり
と認められたが、比較例２の材料１こは不溶性クロット
は肉眼では舶めにくかった。

特許出願人　ユニチカ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）モノフイブメント、繊維集合体、ブイ’ｌ’　、
   １％　。 スポンジなどの形状を有するＢｆｆ造物からなるｆｉｌ
   ｌ　Ｉｎ部治療用材料におい’Ｃ，）ロンビンが固定さ
   れＣいる構造物と血液幌固第Ｘ■因子が固定化されてい
   る構造物とフィブリノーゲンが固定化されＣいる構造物
   とが積層されＣいることを特徴とする長期間有効に創傷
   部における安定化フィブリンの生成を促進しうる創ｆチ
   部治療用材料。