JPS6084214A - 抗癌性物質徐放性剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗癌性物質徐放性剤の製造法に関するもので
ある。

本出願人は、長期間有効に癌又は腫瘍に作用し得る抗癌
性物質徐放性剤を得るべく検削を重ねた結果、抗癌性物
質と血液凝固剤の両者を構造物に固定化することにより
徐放性と局所滞留性を兼備させることができることを見
いだし、先に提案した（特開昭５８−１４００１１号）
。しかしながら、引続き行った研究により、使用する抗
癌性物質と血液凝固剤の組合せによってはこれらを共存
させて固定化するときに、凝集が起こる場合があるとい
う問題点が判明した。

本発明者らは、かかる状況に鑑み、上記のごとき問題点
を解消すべく引続き検討を重ねた結果。

抗癌性物質と血液凝固剤をそれぞれ別々の構造物に固定
化し、そのようにしてｉＭられた構造物同志を重ね合わ
せて積層物としたり１又は混ぜ合わせて混合物とかにす
れば製造時の凝集の問題もなくしかも製剤全体として、
優れた徐放性と局所滞留性は保持されることを見いだし
１本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、下記（伯、（ロ）及び（ハ）の工程
からなることを特徴とする繊維集合体、スポンジ、粉末
、モノフィラメント、フィルム、マイクロカプセルなど
の形状を有する構造物（Ａ）と抗癌性物質と血液凝固剤
とからなる抗癌性物質徐放性剤の製造法である。

（イ）構造物（Ａ）に抗癌性物質を固定化して抗癌性物
質が固定化された構造物（Ｂ）を得る工程。

（ロ）構造物（Ａ）に血液凝固剤を固定化して血液凝固
剤が固定化された構造物（Ｃ）を得る工程。

（ハ）得られた構造物（Ｂ）と構造物（Ｃ）とを組め合
せる工程。

本発明において構造物を構成する素材としては例えばセ
ルローズ、セルローズ誘導体、蛋白質２合成ポリアミノ
酸、ポリエステル、ポリアミド。

ポリオレフィン２　ジエンのポリ−７−２塩素化ポリオ
レフイン、Ｎ−ビニル化合物の重合体、芳香族ビニル化
合物の重合体、ポリビニルアルコール及びその誘導体、
不飽和アルデヒドの重合体、不飽和力／ｌ／ボン酸の重
合体、不飽和カルボン酸エステルの重合体、不飽和カル
ボン酸無水物の重合体。

不飽和二１〜リルの重合体、不飽和カルボン酸アミドの
重合体、ポリエーテル、シリコン樹脂、ポリウレタン、
天然ゴムなどを用いることができる。

これらのなかでも適応した後、−これを除去する必要が
ないという利点から１例えばコラーゲン、ゼラチン、酸
化セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコー
ル酸−乳酸共重合体、ポリグルタミン酸、アミロース、
コハク酸アミロースなどの酸化アミロースなどの生体吸
収物質、なかでもゼラチン、アミロース、キチン、酸化
セルロースが好ましく用いられる。

本発明にいう抗癌性物質とは、一般に抗癌剤又は制癌剤
又は抗腫瘍剤と呼ばれている物質並びに一般に免疫製剤
又は免疫賦活剤と呼ばれている物質を意味し、前者の物
質としては１例えば二１・ｌ」ケンマスタード。二Ｉ−
白ミン、うロラムブシル。

サイクロフォスフアミド、メルフアラン、ウラシルマス
タード、マンノムスチン、ドーパン、　ＢＣＮＵ。

Ｉ−リエチレンメラミン、チオ−ＴＥＰＡ、八ｚａ−Ｔ
ＥＰＡ。

トレニモン、インプロキュオン、ブスルファン。

ジメチルミレラン、ビボスルファン、エトグルシｉ′、
エポキシプロピジン、エポキシピペラジン。

ヘキザメチルメラミン、ジブロモマンニトール。

ピボブロマンなどのアルキル化剤２葉酸、アミノプテリ
ン、メトトレキセート、グアニン、８−アザガニン、６
−メルカブトプリン、アザチオプリン２　ウラシル、５
−フルオロウラシル、シクラビン、アザセリン、ジアヅ
マイシンなどの代謝拮抗剤、アクチノマイシンＤ、ザク
ロマイシン、マイトマイシンＣ，ダウノマイシン、プレ
オマイシン。

クロモマイシン、カルジノフィリンアトレアマイシンな
どの抗生物質、５−ＨＰ、ＩＱ−１などの合成剤、チオ
テハシク口ボスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビ
シン、ネオカルチノスタンなどの植物成分、Ｈｇ−ヘマ
トポルフィリン、Ｃ。

−プロトポルフィリン、ステイル−＼ストロール。

ヒドロキシウレア、プロカルバジン、メヂルグリヨキザ
ルービスーグアニルヒドラゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ
などがあげられ、これらはそれぞれ単独にて用いても２
種以上を用いてもよいが、アルキル化剤から１種１代謝
拮抗剤から１種、抗生物質から１種を選んで組み合わせ
て使用する方法などは一般的であり、エンドキサン、５
−フルオロウラシル、マイトマイシンあるいはプレオマ
イシンの３者の組み合わせなどは特に一般的である。

後者の物質としては９例えばチミノクボルモンとその関
連物質、ＢＣＧ、細胞壁スケ用１〜ン及びそのメタノー
ル不溶分画、コリネバクテリウムパルハム、　０Ｋ−４
３２などの細菌及び細菌成分、ピシパニール、レエンチ
ナン、ｓｐｃ、マンナン、レバン、グルカンなどの多糖
体、ムラミルジペプト及びその誘導体、レバミゾール、
ベスタチン、イソブリノシン、　ＮＰＴ１５３９２．ア
ジメクリン１１ランスフアーフアクター、リンホオカイ
ン、イムノＰＮへ５インタフェロン及びそのインデユー
ザー、丸山ワクチンなどのワクチン類などがあげられ、
これらはそれぞれ単独にて用いても２種以上用いてもよ
いが。

前述の抗癌剤又は制癌剤又は抗腫瘍剤と呼ばれている物
質と併用するのが一般的である。

本発明に用いられる血液凝固剤としては２例えば血液凝
固の第■因子、第■因子、第■因子、第１Ｖ因子、第Ｖ
因子、第■因子、第■因子、第■因子、第Ｘ因子、第Ｘ
Ｉ因子、第Ｘｎ因子及び第Ｘ１ｌｌ囚子、プレカリクレ
ン、高分子キニノーゲン。

ｉ・ロンビンなどがあげられる。これらは単独で用いる
ごともできるし、２種以上組み合わせて用いることもで
きる。本発明においては血液凝固第Ｘ１ｌｌ因子（以降
Ｆ　Ｘ１ｌｌと略記する。）、トロンヒンが好ましく使
用され、Ｆ　Ｘｌｌ＋’、ｌ−ロンビンの組の合わせが
特に好ましく使用される。Ｆ　Ｘ１ｌｌはフィブリン安
定化因子と呼ばれ、フィブリン分子間の・インペプチド
結合による安定化フィブリンの生成を促進する因子であ
る。Ｆ　ＸＩＩ［は人、牛などの血液あるいは胎盤より
分離されるが２人に４纂する場合には人由来のＦ　Ｘ１
ｌｌｌを用いるのが好ましい。

トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに転化す
ることができるタン自分解酵素である。トロンビンは人
、牛、豚などの血液より分離されるイ更 が１人に蘂用する場合には人トロンビンを用いるのが好
ましい。

本発明に用いる抗癌性物質及び血液凝固剤は。

前記構造物に結合させるか、又は吸着さ−Ｕるか。

又は内包させることにより固定化することができる。抗
癌性物質又は血液凝固剤を構造物に結合させるには２例
えば０．Ｚａｂｏｒｓｋｙ、　”　Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚ
ｅｄＩＥｎｚｙｍｅｓ　”　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９７
３に記載されているような従来より公知の共有結合法や
イオン結合法を採用するごとができるし、また吸着さ−
Ｕるには、同じく物理的吸着法や抱括法を採用すること
が”ζきるし、また内包させるには構造物を１１１成す
る素（Ａを外壁として、公知のマイクロカプセル化法に
てマイクロカプセル化する方法を採用することができる
。

本発明においては２例えば次のようにして構造物に抗癌
性物質又は血液凝固剤を結合させることができる。すな
わち抗癌性物質や血液凝固剤が。

アミノ基、カルボキシル基などの共有結合又はイオン結
合形成能を持つ官能基を有する場合には。

これを含む溶液にて、これらの官能基と共有結合又はイ
オン結合し得る官能基を持つ構造物を処理することによ
り目的とする結合による固定化を行うことができる。ま
たこの際、構造物が抗癌性物質又は血液凝固剤の持つ官
能基と共有結合又はイオン結合し得る官能基を全く有し
ないか又は少ししか有しない場合には、あらかじめ構造
物にそれらの官能基を化学反応により導入した後、抗癌
性物質又は血液凝固剤をその構造物に結合することがで
きる。抗癌性物質又は血液凝固剤が官能基を有しない場
合には、前述の場合と同様に化学反応にて官能基を導入
して後、使用することも可能であるが、多くの場合この
ような化学反応にては抗癌性物質又は血液凝固剤の薬剤
としての特性が損なわれることとなるのでこの方法は好
ましく採用されることはない。なお共有結合させる場合
は。

ジシクロへキシルカーポジイミド、１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）−カーポジイミド〜メ
ｌ−−ｐ　−ｌ−ルエンスルボネートなどの脱水縮合剤
を用いるのが好ましい。

また２本発明においては次のようにして構造物に抗癌性
物質又は血液凝固剤を物理的吸着法や包括法などにより
吸着することができる。すなわち構造物を湿潤しうる溶
媒に抗癌性物質又は血液凝固剤を別々に溶解又は懸濁し
、この溶液により構造物を処理することにより抗癌性物
質又は血液凝固剤を物理的に吸着することができま。包
括法は抗癌性物質又は血液凝固剤をケルの微細な格子の
中に包み込んで脱離できないようにする方法である。こ
の吸着法及び包括法はとのよ・うな抗癌性物質、血液凝
固剤、構造物の組み合わせにも有りＪであり１節便でか
つ薬剤としての特性を損なうことも少ないので本発明に
おいてはこのましく採用される。

本発明においては、前記のごとく構造物に抗癌性物質又
は血液凝固剤を結合させるか又は吸着させる方法のほか
に、まず構造物に加工する前の素材そのものに抗癌性物
質又は血液凝固剤を結合させるか又は吸着させ、しかる
のら抗癌性物質又は血液凝固剤が結合するか又は吸着し
た素祠を構造物に加工することもできる。

本発明の方法によって抗癌性物質徐放性剤を製造するに
は１次いで上記のいずれかの方法により得られた抗癌性
物質固定化構造物と血液凝固剤固定化柘造物とを組合せ
ればよい。例えば構造物の形状かスポンジ、フィルムあ
るいは織物９編物。

不織布２紙など繊維集合体などの場合は３両者を積層す
るのが好ましく、また構造物の形状がモノフィラメント
の場合は混合するのが好ましい。また構造物の形状か綿
状の繊維集合体、マイクロカプセル、又は粉末の場合は
、積層、混合いずれも可能であるが積層の方が好ましい
。

本発明による徐放性剤の製造に際しては、抗癌性物質、
血液凝固剤の他にアンヂプラスミン、アルフミン、α２
−マクログロフリンなどのプロテア−＝セインヒヒター
２セルｌ：Ｊプラスミン、ハプトグロビン、コールドイ
ンソルブルグロブリンなとの血しょうたん白、ファイプ
ロネクチン、抗生物質などを構造物に固定化することが
できる。アンチプラスミンはフィブリン／８解酵素であ
るプラスミンの阻害剤であり、従ってプラスミンを阻害
することにより効果を発揮するものである。本発明にお
いてはアンチプラスミンとしては２例えばε−アミノカ
プロン酸、トラネキサム酸などが好ましく用いられる。

本発明の方法にて型造された徐放性剤は癌又は腫瘍の治
療に好ましく使用されるが、特に血管閉塞法、穿刺法な
とに特に好ましく使用される。

本発明の方法にて製造された徐放性剤の血管閉塞療法へ
の適用は５例えは血管を通し血管カテーテル先端を標的
癌又は腫瘍組織への栄養動脈まで到達させ、他端より塞
栓剤を生理食塩水なとに懸濁させたものを注入すること
によってなされる。

この際に徐放性剤は、一部は標的組織」−及びその近傍
組織にまで達し、到達部位に何着して留まり。

一部は栄養血管内部に留まり迅速に血清を閉塞する。ま
た閉塞された血管は再開通を起こさない。

さらに標的組織上及びその近傍組織及び血管閉塞部に留
まった徐放性剤からは抗癌性物質か徐放され、癌又は腫
瘍組織に局所的に長時間作用していき壊死を早めかつ確
実にする。このことは、すなわち本発明により製造され
た徐放性剤を使用した場合には迅速かつ正確に血管閉塞
療法を施術することが可能であり、また従来は並行して
行い得なかっノこ化学療法を、並行して行うことが可１
ｊにとなることを意味する。

本発明の方法により製造された徐放性剤の穿刺法への適
用は９例えば標的とする癌又は腫瘍組織」二へ到達させ
た穿刺針を通じて徐放性剤を生理食塩水などに懸濁させ
たものを必要量注入した後。

さらにこのｐ　濁ｌＩｌを徐々に注入しなから抜針を行
うごとによってなされる。このことによって徐放性剤は
標的組織上及び穿刺針の経路付近の組織上に分１１シさ
れたその部位に何着して留まる。標的組織」−に留まっ
た徐放性剤は直ちに出血を停止させ血管損傷部位を修復
し、かつ抗癌性物質を徐放してｉ：；”又は腫瘍組織に
長時間有効に作用していく。

一方、抜針時に注入され穿刺針の経路付近の組織上に分
１１にされ不着して留まった徐放性剤は近傍の血管の損
傷部位からの出血を直ちに押え修復を行い、かつ針の経
路付近に散布された癌又は腫瘍組織に長時間有効に作用
していく。一方、抜剣時に注入され穿刺針の経路付近の
組織上に分子ｆシされ不着して留まった徐放性剤は近傍
の血管の損傷部位からの出血を直ちに押え修復を１１い
、かつ釧の経路付近に散布された癌又は腫瘍組織に対し
て長時間有効に作用していく。

以上のごとくに２本発明によれば抗癌性物質と血液凝固
剤の固定化の際に、これらの凝集が起こることがないの
で、活性の高い徐放性剤を容易に製造することかできる
。従って、そのよつにして胃られた徐放性剤は血管閉塞
療法及び穿刺法なとの施術に際して好ましく使用され、
医れた塞栓剤としての性能と抗癌性物質徐放性剤として
の性能を合わせもつものである。また、ごの徐放性剤は
直接散布法の用途も有する。ずなわら従来の抗癌性物質
徐放性剤を例えば切開手術を行い露出した癌組織上に散
布して局所的に作用するごとくに投与しても、徐放性剤
は血液２体液なとのため１１に布後直ちに局所から流れ
さってしまい効果が期待しにくいがこの徐放性剤を同様
に投与した場合には。

局所に直ちに粘着し流れさってしまうことはない。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ 粉末セルフォーム（吸収性粉末ゼラチン、日本アンプジ
ョン製）　１０ｍｇを、フイブロガミン水溶液〔人Ｆ　
Ｘ１ｌｌの濃縮乾燥製剤（ヘキスト製）１ビンを水８０
■１に溶解したもの。）１ｍｌ及びトロンピンの生理食
塩水溶液ｃ人トロンビンの濃縮乾燥製剤（ミドリ→−字
語）１ビンを生理食塩水５０ｍ１に溶解したもの。）１
ｍｌの混合液にＯ′Ｃ下２分間？ｄ　？Ｒ？した後、−
６０°Ｃにて凍結乾燥を１５時間行ってＦ　ＸＩＩＩと
１−ロンビンとが固定化された固定化粉末ゼルフメーム
を得た。

一方、アトリアジン（アドリアマイシン、協和発酵＋＋
１　！　）水溶液（１０ｍｌ　（力ｌ１ｌｌｉ）を水２
ｍｌに溶解したもの）２ｍｌに、先に用いたのと同じ粉
末セルフォーム１０ｍｇをＯ′Ｃ下２分間浸漬した後、
上記の場合と同様にしてアトリアジンが固定化された固
定化粉末セルフオームを得た。

得られた２種頬の固定化粉末セルフオー＝ムを重ね合わ
せて積層物を得た。

また、上記と同様にして２種頬の固定化粉末セルフオー
ムを得１両考゛を均一に混合して混合物を得ノこ　。

一方、内（条４ｍｍのシリーＬン医用ヂュ　ブ３４ｃｍ
を用いてループを造り、２°Ｃの部屋において、これに
２ｍｌのへＣ１ｌ保存血にＣａＣｌ２のｌＯ０ｌｌ％水
溶液１ｍｌを添加したものを充填したのら、先に調製し
た積層物をデユープに加えた後、２３度の傾斜を持つ回
転板の上で１６回転／分にて回転させた。回転開始後１
分にて血中に祷血塊の形成か認められた。

この時点において回転を停止させ、停止後１１１４５間
目に開−パーティスフ（東洋製作所製、抗生物質試験ペ
ーパーティスク＝　ｔＺ：　８　ｍｍ）をループ内の血
液又は凝血塊に十分に’／Ａ　ｌｒ、！さ−１，このも
のをザンプルとし、試験菌としてＢａｃｉｌｌｕｓ　５
ｕｂＬｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３を用い１円筒平板法
にて生ずる■正円の大きさをめ、この阻正円の大きさよ
り１時間目のアトリアジンの血中濃度をめたところ２１
μｇ　ｌ　ｍｇであった。同様にして５時間目、１０時
間目、２４時間目、１．５０目、２０目、３白目の血中
濃度をめたところそれぞれ３１μｇ　／　ｍｇ、　４４
μｇ　／　ｍに、　、８２μ（ｇ／ｍＢ、１６８．＃［
Ｔ／ｍｌ！、２３ｂ！ｇ／ｍｇ、４０１μｇ／町であっ
た。

／Ｊ４合物についても同様の試験を行ったとごろ。

回転開始後１分にて凝血塊の形成が認められ、またアト
リアジンの血中濃度は１時間目１９μｇ／ｍｇであり、
以後それぞれ２９μｇ　／　Ｊ！＋　３９μｇ　／　ｍ
ｇ。

７６μｇ／　”Ｌ　１５４μＢ／ｍｇ、２１１μｇ　／
　ｍｇ、３８６μｇ／ｍｇでありだ◇ 比較例１ 実施例１て用いたのと同しＦ　ｘ＋ｎの水溶液と１・１
コンヒンの生理食塩水液とアトリアジンの水溶液とを混
合したところ７Ｍ　”Ａ物が生成したので、このものを
用いて粉末セルフオームへの固定化を試めたが均一な固
定化は困難であった。

比較例２，３ 実施例１と同様にしてＦ　Ｘ■とトロンピンか固定化さ
れた固定化粉末セルフオームを（Ｍた。このものを実施
例１と同一のアトリアジン水溶液に浸漬したところ比較
例１よりは軽度であったか、凝集物か生じた。また、実
施例１と同様にし−（１７たアトリアジン固定化１））
未セルフＡ　ムを、実施例１と同一のＩ”　ＸＩＩＩと
ｌ−ロンヒンの混合水溶液に浸漬した場合も同様であっ
た。

実施例２ オキシセル綿（吸収性酸化セル口　ス綿型、三共株式会
社）　２０１ｍｇを０．４規定の耐酸カルシウム水溶液
４ｍｌに室温にて３０分浸品！後、取り出して水洗、風
乾した。

粉末セルフオームにかえてこのオキシセル綿を用い、か
つトロンヒンを用いなかった他は実施例２と全く同様に
して、Ｆ　ＸＩＩ［の固定化されたオキシセル綿と、ア
トリアジンの固定化されたオキシセル綿とを得た。この
両者を均一に混合して混合物を得た。

得られた混合を用いて実施例１と同様に回転ループによ
る凝血試験を行ったところ２回転開始後１分２０秒にて
凝血塊が形成され管内の血液の流動性は失われた。また
、１時間目、５時間目、１０時口重目、２４時間目、１
．５日目、２白目及び３０口日目おいての血中のアトリ
アジンの濃度はそれぞれ２４μ［／　ｍｇ、　３（ｉμ
ｇ　／　ｍｇ、　４９μｇ／ｍｇ、８９μｇ　／　ｍｇ
　＋１０２８ｇ　／　ｍｇ、　２２０μｇ　／　ｍｇ＋
　３９１μｇ　／　ｍｇ＋であった。

実施例３ スボンセル（止血用ゼラチンスポンジ、山之内製薬０１
）製＋　５　Ｘ　２．５ｃｍ＞を３枚用意し、その１枚
をフィフ゛ロガミン水１８１１１（］ヒンを水ｌＧｍ１
にｌ容部１したもの）４ｍｌに、他の１枚をトロンヒン
の生理食塩水溶液（１ビンを生理食塩水２５ｍ　ｌに溶
解したもの）５ｍｌに、残りの１枚をアトリアジン水溶
液（４００ｍｇ　（力（ｉ［１ｉ）を水１５ｒＬ１１に
溶解したもの）１５ｍｌにそれぞれ室温にて３分間浸漬
したのち一３０’Ｃにて各々３枚を別々に半凍結状態に
してからフィブロガミンの固定化されたスボンセルを最
上段に。

アトリアジンの固定化されたスポンセルを中段に。

トロンビンの固定化されたスボンセルを最下段にして８
５し、このものを−６０℃にて凍イ：’ｊ　４’１２燥
を１５時間行って積層物を得た。この積層物から、積層
した方向に垂直に０．５ｃｍ角のものを切り取り、この
ものを用いて実施例１と同し回転ル　プによる凝血試験
を行ったところ２回転開始後１分にて凝血塊が形成され
た。また、１時間目、５時間目。

１０時間目、２４■寺間ロ、１．５日目、２０目及び３
０１コ目においての血中のアトリアジンの濃度はそれぞ
れ２０μｇ／ｍｇ、２７μｇ／ｍ８．４０μｇ／ｍｇ、
　７８μｇ／　ｍｇ、１５４μｇ　／　ｍｇ、２１８μ
ｇ　／　ｍＢ、３８９μｇ／ｍ８であった。

特許出願人　ユニ子力株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記（イ）、（ロ）及び（ハ）の工程からなるこ
   とを特徴とする繊維集合体、スポンジ。 ｉ＞）　末、モノフィラメント、フィルム、マイクロカ
   プセルなどの形状を有する構造物（Ａ）と抗癌性物質と
   血液凝固剤とからなる抗癌性物５ｆ徐放性剤の製造法。 （イ）構造物（Ａ）に抗癌性物質を固定化して抗癌性物
   質が固定された構造物（Ｂ）を得る工程。 （ロ）構造物（Ａ）に血液凝固剤を固定化して血液凝固
   剤が固定化された構造物 （Ｃ）を得る工程。 （ハ）得られた構造物（Ｂ）と構造物（Ｃ）とを組合せ
   る工程。