JPS5980658A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な薬理学的性質を有する新規な置換スルホ
ンアミド類、それらを含有する医薬組成物、それらの製
造方法及びそれらを製法するだめの中間体に関する。 欧州特許出願第２１５９２号は式（Ａ）（式中、ＮＲ２
はピペリジル、ピロリジル、モルホリノまたはＮ−メチ
ルピペラジル基を示し、これらはいずれも１もしくは２
個のメチル基で置換されていてもよく、Ｒａは弗素、塩
素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アセ
トキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、低
級アルキル、トリフルオルメチル、メチルチオ、エチル
チオ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセ
トアミドまたはカルボキサミドを示し、Ｒｂは水素、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素、低級アルコキシ、ヒドロキシ
または低級アルキルを示し、ＲＣは水素、塩素または低
級アルキルを示し、あるいは隣接する炭素原子上にある
場合のＲａ及びＲｂは一緒に３〜５個の炭素原子を含有
するポリメチレン基を示し、そしてｐは２，３または４
である）で表わされる化合物またはその塩及び医薬とし
て適当な担体を含む医薬組成物を開示している。これら
化合物は抗不整脈剤である。 本発明において、構造的に異なる一群の置換スルホンア
ミド類が有用な薬理学的活性、特に抗不整脈活性のよう
な心１浅脈管活性を有することが見出された。） 従って、本発明は式（１） （１） （式中、Ａは結合、　ＣＨ２−または−Ｃ）ｒ＝ＣＨ−
であり、 ｍは０またはｌであり、 ｎはＯ〜；３であり、 Ｒ４はＣ】−４アルキルまたは誘導化されていてもよい
ヒドロキシであり、 Ｒ１はハロ、０１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４
アルカノイル、ニトロ、シアノ、ＣＦｓ’！たはｌもし
くは２個のＣｌ−４アルキル基により置換されていても
よいアミノであり、 Ｒ２及びＲ３は各々独立してハロ、Ｃｌ−４アルキルま
たはヒドロキシであり、そして Ｌは１−ピロリジル、ｌ−ピペリジル、ｌ−モルホリニ
ルまたは４−メチル−１−ピペラジルであシ、これらは
適宜り基において金言１２個以下のメチル置換基となる
まで２−１４−または６位の各炭素原子においてメチル
基により単独置換されていてもよい】で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩もしくはＮ−オキシド
あるいは上記のもののいずれかの溶媒和物を提供する。 Ａは好ましくは結合である。 ｍは０または１であってもよい。ｎは０〜３であっても
よく、より好適には１，２または３であシ、有利には１
または３である。 Ｒ４のＣ１−４アルキルとして適した価にはメチル、エ
チル及びイソプロピルが含まれ、好ましくはメチルであ
る。 ここで用いた場合、銹導化されたヒドロキシＲ４はニド
ラド、Ｃｌ−４アルコキシ、フェニルＣ１−４アルコキ
シまたは生体内で加水分解されうるアシルオキシである
。 Ｒ’　のＣ３−４７九コキシ基として適した価にはメト
キシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシが含まれ
、好ましくはメトキシである。 Ｒ４の生体内で加水分解されうるアシルオキシ基の例に
はアセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−及びイソーフナ
ロキシ、２．３−ジメチルプロパノイルオキシのような
Ｃｌ−６フルカノイルオキシ：フェニル環においてＣ１
−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、ハロゲンまたはニトロから選択されたｌもしくは２
個の置換基により置換されていてもよいベンシイ、ルオ
キシまたはベンゼンスルホニルオキシ：メタンスルホニ
ルオキシのようなＣ１−６アルカンスルホニルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのようなＣ１−６
フルコキシカルポニルオキシ：及びメチルカルバモイル
オキシのようなｃ＋−ｅアルキルによりＮｆｉ換されて
いてもよいカルバモイルオキシが含まれる。 可変基Ｒ１の第一群はＣ】−４アルキル、ｃｌ−４アル
カノイル、ニトロ、シアノ及びＣＦ３、％にｃｌ−４ア
ルキルからなる。可変基Ｒ１の第二群はハロ及びヒドロ
キシ、特に八日からなる。Ｒ１の好適な例にはメチル、
エチル及びイソプロピルが含まれる。 Ｒ１の好適な例にはフルオル、クロル、ブロム及びヨー
ドが含まれる。 Ｒ１の好ましい例にはメチルが含まれる。Ｒ１の好まし
い例にはまたクロルが含まれる。Ｒ１は応々にして２位
にある。 可変基Ｒ２の第一群はＣｌ−４アルキルからなる。 可変基Ｒ２の第二群はハロ及びヒドロキシ、特にハロか
らなる。Ｒ２の好適な例にはメチル、エチル及びイソプ
ロピルが含まれる。Ｒ２の好適な例には捷だフルオル、
クロル、ブロム及びヨードが含まれる。 Ｒ２の好ましい例にはメチルが含まれる。Ｒ２の好−ｊ
　Ｌい例にはクロルが含まれる。Ｒ２は応々Ｋｌ−″′
Ｃ４位６あ６・　　　　　　　　　　　”ｚ−。 可変基Ｒ３の第一群はＣ１−４アルキルからなる。 可変基Ｒ３の第二群は八日からなる。Ｒ３の好適な例に
はメチル、エチル及びイソプロピ、ルが含まれる。Ｒ３
の好適な例匹はまたフルオル、クロジブロム及びヨード
が含まれる。、、。 Ｒ３の好捷しい例にはメチルが含まれる。Ｒ：ｌの好“
ましい例にはまたクロムが含まれる。Ｒ３は応々にして
５−または６位にある。　　　　　、好ましくはＲ１，
Ｒ２及びＲ３は同一である。 Ｌと

【−でのイ曲の第一！ｌ子は１−ピロリジル、３−
メチル−１−ピロリジル及び２．４−ジメチル−１−ピ
ロリジルからなる。Ｌとしての価の第二、群は１−ピペ
リジル、２−メチル−１−ピペリジル、ｌ−モルホリル
及び４−メチル−１−ピペラジルからなる。 Ｌとして有利層側には２，４．−ジメチル−１−ピロリ
ジニルが含まれる。Ｌとして有利な価には１−ピペリジ
ル、２−メチル−１−ピペリジル、ｌ−モルポリニル及
び４−メチル−１−ビペラジド Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＩｆ４アルカノイル、
ニトロ、シアノ、０１−、アルキル、ＣＦ３Ｖたは、１
もしくは２個のＣ１−４アルキル基によりＶ換されてい
てもよいアミノであり、 Ｒ２はハロゲン、ビトロキシまたばＣ１−４アルキルで
あり、 そして、 Ｒ３１１ｔｚｏゲンま１だはＣｌ−４アルキルであり、
かつ Ｌはｌ−ピペリジル、１−モルホリニルまたは４−メチ
ル−１−ピペラジルであり、適宜２−１４−または６位
で１もしくは２個のメチル基によ）置換されていてもよ
く、 あるいは Ｒ３はＣ１，、，４アルキルであり、かつＬは２−また
は４位置で１もしくは２個のメチル基により置換されて
いてもよい１−ピロリジルであシ、 Ｒ４はＣ】−４アル午ル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコ
キシ、Ｃｌ−４アルカノイルオ主シーまたはニドラドで
ある。 上記から、式（口で表わされる一群の化合物は式（１１
） （ （式中、Ｒ”、＋　Ｒ２ｒ及び１３．の各々は独立して
ハロゲンまたはｃｌ−４アルキルであシ、Ｒ４，はメチ
ルまたはヒドロキシであり、そして残シの可変基は式（
１）におけると同一の意義を有するンで表わされる。 好適なかつ好ましいｎは上記したものと同様である。好
適なかつ好ましいＲ’）　＋　Ｒ２Ｈｔ　Ｒ”、及びＲ
へは関連するＲ１．　Ｒ２，Ｒ３及びＲ４について上記
したものと同様である。 式（］）で表わされる好ましい下位概念の一群は式（ｌ
ｌＩ＋ ＣＨ３ で表わされる。 ２、４．６−　ｔ−リメチルフェニル核が好ましい。 式（旧で表わされる第二の下位概念の群は式（ＩＶ） Ｃ）Ｔ、Ｉ ＣＨ３ （■） で表わされる。 ２．４．６−トリメチルフエニル核が好ましい。 式ｔｌ＞で表わされる化合物の第二群は式（Ｖｌ（式中
、可変基は上記と同一の意義を有する）で表わされる。 好適なかつ好ましい可変基は式（ｌｌ）において記載し
た通りである。 式（Ｖｌで表わされるものの好ましい下位概念の一群は
式（ＶＪ で表わされる。 ２．４．６−トリクロルフエニル核が好ましい。 式（ＶＪで表わされるものの第二の好ましい下位概念の
一群は式（■） ＣＨ３（Ｖｌｌｌ 本発明化合物におけるＬが１まだは２個のメチル基によ
シ非対称に置換されている場合、Ｌ基は不斉中心（ｃｈ
ｉｒａｔｃｅｎｔｅｒ　）を有することが理解されよう
。式（１］で表わされる化合物はまたＲ４基による置換
地点で不斉中心を有する。Ｌが２個のメチル基で置換さ
れている場合、これらは２個の基が環を挾んで互いにシ
スまたはトランスである異なる異性体を与える。かくし
て、化合物は多数の異性体形態またはその混合物を与え
る。ある化合物の全ての可能な形態を含有した異性体の
混合物はその合成が非常に容易であることから、特に適
切である。 本発明は本発明の化合物の、エナンチオマーも含めた、
立体異性体形態及びラセミ体も含めたその混合物に及ぶ
、異なる立体異性体形態は通常の方法によシ個々に分離
または分割ができ、あるいは任意の異性体は立体特異的
または非対称合成によシ得ることができる。 本発明はある観点において式（口で表わされる化合物の
医薬として適当な塩に及ぶ。これらには塩酸、臭化水素
酸、ホウ酸、燐酸硫酸のような通常の酸や酢酸、酒石酸
、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α
−グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐酸のような医薬
として適当な有機酸との塩が含まれる。好まｔ＜は、酸
付加塩は半コハク酸塩または塩酸塩、特に塩酸塩である
。 医薬として適当な塩にはまた四級塩も含まれる。 四級塩−の例にはＲ８−Ｔ（式中Ｒ８はｃｌ−６アルキ
ル、フェニル−０１−６アルキルまたはＣ５，、−７’
／クロアルキルであυ、ナしてＴは酸の７ニオンに対応
する基でらる］のような化合物により四級化された化合
物が含まれる。Ｒ１１の好適な例にはメチル、エチル及
びｎ−及びイソ−プロピル及びベンジル及びフェネチル
が含まれる。好適なＴにはクロリド、プロミド及びアイ
オダイドのようなハライドが含まれる。 式（（）で表わされる化合物の医薬として適当な塩には
通常、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸及び酢酸のような通常の酸との酸付加塩、特に
塩酸付加基が含まれる。 式＋ＩＪで表わされる化合物はまた医薬として適当なＮ
−オキシド類も形成し、本発明はこれらにも及ぶ。 式（１’ｌで表わされる化合物及びそれらの医薬として
適当な塩及びＮ−オキシド類もまた医薬として適当な溶
媒と溶媒和物を形成し１本発明はこれらにも及ぶ。 医薬として適当ではない式ｔ’ｌｌで表わされる化合物
の塩は式（１）で表わされる化合物□の医薬として適当
な塩まだは式＋１）で表わされる化合物自体の製造にお
ける中間体として有用であシ、そのままで本発明の一観
点をなすこともまたＢ！　％（１されよう０ 本発明の化合物は実質的に純粋な形態、例えば９５％よ
り高い純度で特に９８％よシ高い純度であるのが好まし
い。また本発明の化合物は結？・形態であるのが好まし
い。 結晶性の医薬として適当な酸付加塩及びそれらの溶媒和
物は安定性がより高いので好ましい。 式（目で表わされる化合物は心臓脈管、特に抗不整脈活
性を有する。化合物のあるものは置換プロパツールアミ
ン鎖を有するが、心臓または気管、支梢に最小限のβ−
遮断を有すると考えられる。 式（十）で表わされる化合物の活性を利用するだめに、
本発明はまた式（１）で表わされる化合物または医薬と
して適当なその塩もしくはそのＮ−オキシドあるいは上
記のもののいずれかの溶媒和物及び医薬として適当な担
体を含む医薬組成物＾−提供する。 このような組成物は混合により製造され、好適には経口
まだは非経口投与に適用され、そのままで錠剤、カプセ
ル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロセンジ剤、液
剤再調製用粉末、注射または注入用溶液もしくは懸濁液
、まだは座薬の剤型をとることができる。経口投与可能
な組成物が好ましく、特に成型１−た経口組成物が一般
的用途により好便であるため好ましい。 経口投与用錠剤及びカプセル剤は一般に単位投与量とし
て提供され、通常の賦形薬、９１４えば結合剤１、充填
剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及
び湿潤剤を含有する。錠剤はこの分野でよく知られた方
法によりコーチングしてもよい。 使用するのに適した充填剤にはセルロース、マンニトー
ル、乳糖及び他の同様な薬剤が含まれる。 好適な崩壊剤にはテンプレ、ポリビニルピロリドン及び
テンブングリコール酸ナトリウムのようなデ゛ンブン誘
導体が含まれる。好適な滑剤には例えばステアリン酸マ
グネシウムが含まれる。好適な医薬として適当な湿潤剤
にはラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。 これらの固体経口組成物は混合、充填、打錠等の通常の
方法で製造できる。多量の充填剤を用いてこれらの組成
物中に活性剤を分布させるために反復混合操作が使用で
きる。勿論、このような操作はこの分野で常用されてい
る。 経口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液浴液、エ
マルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型をと
ることができ、あるいは使用前に水または他の適当な媒
体で液剤を再調製するための乾燥製品として提供されて
もよい。このような液体製剤は通常の添加剤、例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボ′キシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは水添可
食性脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモ
ノオレエートもしくはアラビアゴムのような乳化剤、ア
ーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（例えばクリセ
リンのエステル類〕、プロピレングリコールもしくはエ
チルアルコールのような非水性媒体（可食油を含有して
いてもよいンｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピルもしくはソルビン酸のような保存剤、及び所望な
らば通常の風味剤または着色剤を含有できる。 非経口投与の場合、本発明化合物及び滅菌媒体を含有す
る液体単位投与剤型が製造される。化合物は、媒体及び
濃度によって懸濁あるいは岩屑のいずれかとなシうる。 非経口浴液は通常化合物を媒体に俗解し、濾過滅菌し、
次いで適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封じる
ことにより製造される。有利には、局所麻酔剤、保存剤
及び緩衝剤のような補助薬もしくは媒体中に俗解される
。 安定性を高めるため、組成物はバイアルに充填した後凍
結貸せて真空下で水を除去できる。 非経口懸濁液は化合物が媒体中に俗解される代りに懸濁
され、エチレンオキシドに曝露することによシ滅菌され
た後滅菌媒体中に（Ｖ濁される点を除き、実質的に同一
の方法で製造される。有利には、本発明化合物の均一な
分布を促進するため界面活性剤または湿潤剤が組成物中
に含有される。 更に、このような組成物は更に血圧降下剤及び利尿剤の
ような活性剤を含有できる。 通常行なわれているように、組成物は通常、関係した医
療に使用するだめの手書まだは印刷した指示書が添伺さ
れる。 本発明は更に効果的な量の上で定義したような式（ｌｌ
で表わされる化合物、その医薬として適当な塩、もしく
はそのＮ−オキシドあるいは上記のもののいずれかの鼎
媒和物を患者に投与することを含む人間のような哺乳動
物における心臓不整脈の治療または予防方法を提供する
。 上述した障害を治療するのに効果的な量は式（１）で表
わされる化合物の相対的効能、治療中の障害の性質及び
程度及び哺乳動物の体重により異なる。しかしながら、
単位投力量は通常１〜１００〜、例えば２〜５０〜の本
発明化合物を含有している。単位投与量は通常、日宛の
全投与片が普通７０に９の体重の成人の場合０１〜２５
０■、より普通には５０〜２００■、例えば１０〜７５
　ｍ？、の範囲、すなわち約０．　ＯＯ２〜３５屑ｙ　
／　ｋｑ　／日、よシ普通には１〜３０ｍＷ／に９７日
、例えば０．１５〜１〜／に９／日の範囲であるように
１日当り１回以上、例えば１日当り２．３．４．５　ｔ
たは６回、より普通には１日当り２〜４回投力されるで
あろう。 本発明はまだ心臓不整脈の治療または予防のため上で定
義した式（しで表わされる化合物、まだはその医薬とし
て適当な塩、もしくはそのＮ−オキシドあるいは上記の
もののいずれかの酊媒和物を提供する。 本発明はまた式（１１で表わされる化合物、まだはその
医薬として適当な塩もしくはＮ−オキシドあるいは上記
のもののいずれかの峙媒和物の製造方法を提供し、この
方法は式（■）及び（（Ｘ）で表わされる化合物を反応
させ、 ここで Ｌは上記と同一の意義を有し、 ＲＩＤ　、　Ｒ１１及びＲ１２は各々Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３であるか、またはそれらに転換されうる基もしくは原
子であり、そして ｉ）ｙは（ＣＨ２）ｎ　ＣＲ１３Ｒ”　（ＣＨ２Ｊｍｌ
Ｎ）Ｔ、２　（式中、ｎは上記と同一の意義を有し、Ｒ
”は上記と同一の意義を有するＲ４　′またけ保護され
たヒドロキシであり、そしてＲ１４はＨであるか、あ□
るいはＲ”３及びＲ１４は一緒にオキシであシ、ｍ’ｌ
は上記□と同一の意義を有するｍであり、但し、Ｒ１３
及びＲ１４が一緒にオキシであるとき、ｍｌ　　は１で
ある〕であシ、でしてＹはＺＳＯ２（式中、Ｚは親核性
基により容易に排除置換さ扛うる基である）であシ、 １１）式（１）で表わされ式中Ｒ４が誘導化されていて
もよいヒドロキシである化合物を目的とする場合、■は
（ＣＨ２）ｎ　ＣＨＯＣ式中、ｎは上記と同一の意義を
有する）でアシ、そしてＹは Ｍ　（ＣＨ２１ｍ　ＮｌＳＯ２（式中、Ｍはリチウム原
子またはハロマグネシウム基で６Ｄ、そしてｍは上記と
同一の意義を有するンであるか、あるいはＶは（ＣＨ２
１ｍＭＬ式中、ｎ及びＭは上記と同一の意義を有する）
であり、そしてＹは ＣＨＯｏ（ＣＨ２）ｍ　ＮＨ３Ｏ２（式中、ｍは上記と
同一の意義を有する）であシ、あ、るいは １ｉｉ）ｖはＨであシ、そしてＹ　ＦｉＱ　（ＣＨ２）
ｎＲ１３ＲＩ４（ＣＨ２）ｍＮＨ８０４（式中、Ｑは親
核性基によシ容易に排除置換されうる基であり、そして
残りの可変基は上記と同一の意義を有する）であシ、次
いで、必要に応じ、得られた化合物を還元し、いかなる
保護されたヒドロキシまたはアミノ基も脱保獲し、Ｒ１
０１Ｒ”　、Ｒ１２ｔたはＲ１４を’Ｒ”　＋れ２゜Ｒ
３またはＲ４に転換し、そして所望ならば得られた式（
ｌｌで表わされる化合物を塩にするか、またはそのＮ−
オキシドを形成することを含む。 ２の好適な例にはクロリドもし一犬はフロミドのような
ハライド、またはヒドロキシが含まれる。 好適なＱ基は、ヒドロキシ、クロル及びブロムのような
ハロ：　Ｒ１３及びＲ”が−緒にオキソで□あシかつｎ
が０であるとき、Ｃ３−４フルカツイルオキシ、Ｃ１−
４フルコキシ力ルポニルオキシ及び活性化されたヒドロ
カルビルオキシ（例えばペンタクロルフェノキシ）のよ
うなアシルオキシ；及びｎが１〜３であり、またはＲ”
及びＲ”が−緒にオキソではないとき、トシルオキシ、
メシルオキシまたはトリフレートのような不安定なアシ
ルオキシである。 保護されたヒドロキシル基は所望の反応の後、分子の残
りの部分に悪影響を及ぼすことなくヒドロキシル基に容
易に転換できる常用される基であることが当業者に理解
されよう。 保護されたヒドロキシルの例には式（目において定義し
かつ記載したＣＩ−４アル、コキシ及びＣＩ−Ｓアルカ
ノイルオキシ；フェニル環においてＣｌ−４アルキル、
Ｃｌ−４フルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン及
びニトロから選択された１も１．＜は２個の置換基によ
り置換されていてもよいベンツ・イルオキシ及びベンジ
ルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシが含まれる。 かくして、定義した「誘導化されたヒドロキシ」及び「
保護されたヒドロキシ」は同一のものではないことが分
るであろう。 Ｒ１，Ｒ２及びＲ３に転換可能な基Ｒ１”、　Ｒ１１及
びＩ胛は当業者にとって明白であろうが、例示のため下
記のものを示すＯ Ｒ１”の場合：水素原子、ＣＩ　？カルボキシル系アシ
ルアミノのような保疎されたアミノ及びＲ１３について
上で掲けたような保設されたヒドロキシ。 Ｒ１１及びＲ”の場合：水素原子、アミノ及び保護され
たヒドロキシ。 可変基１）に丸・いて、縮合反応は一般に周囲温度及び
ｎ圧で両反応体に対して不活性な俗媒、例えばベンセン
まだはトルエン中で所望ならば塩基、例えば−炭酸アル
カリもしくはアルカリ土類金属ｊ盆、または適当な有機
塩基の存在下で行なわれる。 塩基の使用は遊ν１［［塩基生成物または酸Ｈ２ｔ式中
、２は一ヒ記と同一の意義を不する〕とのその塩のいず
れか所望であるかによる。 可変基１１）において、Ｍがマクネシウム（旧ハライド
基である場合、式ｔ■＋　ｉだＣ１（密〕で表わされる
化合物はクリニヤ〜ル試萼にとって定常の条件下で現相
生成できる。これらは式（■）または（■）で表わされ
る化合物に対応するハライド、好寸しくにプロミドをモ
ル当量寸たは過剰の乾燥グリース不含マクネシウｔ＼粒
子と、プロトン系酊媒を含有ｌ、ない乾燥エーテル、例
えは、Ｔ　Ｈｌ”、ジメトキシエタン甘たはジエチルニ
ーデル中で反応させるものである。ＴＨＦは好ましい饅
媒である。 痕跡量のジグロムメタンの存在は有利であろう。 周囲温度及び極端ではない冷却温度、例えば周囲温度か
ら−１５℃が好適であるが、最初緩かに加温するのが有
利であろう。 Ｍがリチウムであるとき、式化）まだは（ＶＩｊ　）で
表わされる化合物は通常の間接的金属北条注下で例えば
、対応するハライン、好ましくはフロミドをｎ−ブチル
リチウムと反応させることにより現場生成できる。周囲
温度から一６０℃の温度が好適である。完結した反応は
水で好便に抑えられる。 可変基１１１）　　において、もＬＱ基がヒドロキシで
あるならば、反応は好ましくは不活性非ヒドロキシル系
＠媒、例えばベンゼン、トルエン寸たはジエチルニーデ
ル中シで脱水触媒、例えば、カルボジイミド、例えばジ
シクロヘキシルカルポジーイミドの存在下で行なわれる
。反応は一１０℃から１００℃のような極端ではない温
度、例えば０〜８０℃で行なわれる。 もしＱ基がハライド寸だは不安定なアシルオキシである
ならば、反応は好ましくは檎（′１Ｍではない温度で不
活性非ヒドロキシル系俗前、例７えばベンゼン、トルエ
ンまたはジエチルニーデル中で行なわれる。これはまだ
好ましくは酸受容体、例えば有機塩基、特に第三アミン
、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン′またはピコリンの存在下で行なわれ、これらのあ
るものは捷た溶媒としても作用する。あるいは、酸受容
体は無機、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムであってもよい。 もしＱ基がアシルオキシであるならば、反応は好ましく
は離脱基がヒドロキシである場合と実質的に同じ方法で
脱水触媒を用いずに行なわれる。アシルオキシ離脱基の
好適な例にはＣｌ−４フルカツイルオキシが含まれる。 もしＱ基がＣ１−４アルコキシカルボニルオキシである
ならば、反応は好ましくは不活性溶媒、例えば塩化メチ
レン中で極端ではない温度で酸受容体、例えばトリエテ
ルアミンの存在１で行なわれる。 もしＱが活性化されたヒドロカルビルオキシであるなら
ば、反応は好ましくは不活性極性鹸媒、例えばジメチル
ホルムアミド中で行なわれる。また活性化されたヒドロ
カルビルオキシ基がヘンタクロルフェニルエステルであ
り、反応が周囲温度で行なわれるのが好ましい。 Ｒ１３の保護されたヒドロキシの脱保瞳に関し、Ｒ，１
３の保護されたヒドロキシがＣＩ４フルコキシであると
き、脱保藤は通常の方法、例えば三臭化ホウ素まだは三
ヨウ化ホウ床またはヨードトリメチルシランにより行な
うことができる。加温臭化水素酸水浴液またはピリジン
塩酸塩もまた使用てきる。 Ｒ”が定義したように置換されていてもよいＣ１−６フ
ルカノイルオキシｔ７’ｉｒはｌくンソイルオキシであ
るとき、脱保詮は常法により、例えば、酸性すたけ塩基
性加水分解により行なうことができる。 Ｒ１３が上で定義シ、たように■′イ換盗ｉ１ていでも
よりペンシルオキシ、またはテ１〜ラヒトロブラニノし
オキシであるとき、転換は１り１１えばパラジウム１ｆ
ｔ：。 は白金木炭によりほぼ太り、圧下て斎ｈＶ？される。？
’Ｊぼ周＋ｕ＋温度の極端ではない温度が一般に好ゴ、
江である０ ＲＩ３及びＲ１４のオキソ官能基か件存するとさ、これ
をＲ４ヒドロキシ官能基に還元することは水素化アルミ
ニウムリチウムのような強力な還元剤を用いて達成でき
る。このＲ４ヒドロキシ基は次いで後述するように誘導
化できる。 式（１１で表わされる化合物の医薬として適当な塩及び
Ｎ−オキシドは常法により製造できる。塩は例えば式（
１１で表わされる塩基化合物を医薬として適当な有機ま
たは無機酸と反応させることにより製造できる。 双環系の窒素原子のＮ−オキシドは式（１１で表わされ
る化合物を有機過酸、例えばｍ−クロル過安息香酸と、
例えば塩素化炭化水素爵媒中で周乱温度よシ低温で製造
される。 四級アンモニウム塩は式（１）で表わされる化合物を適
当な塩化、臭化またはヨウ化アルキル、アリールもしく
はアラルキルと反応させることにより製造できる。この
反応は溶媒、例えばアセトンメタノール、エタノールま
たはジメチルホルムアミド中で周囲温度または加熱温度
で加圧または常圧下で行なうことができる。 式（しまだは（■１）で表わされる化合物におけるＬが
１もしくは２個のメチル基により非対称的に置換されて
いるとき、Ｌ基は不斉中心を有する。 Ｒ４により置換されている点もまた不斉中心である０ 式（１１，（■）または（ＩＸＩで表わされる化合物の
ラセミ体は常法により、例えば、適切ならば不斉酸で塩
形成し、得られた塩を分離することにより分割できる。 あるいは、いずれかを対応する不斉前駆中間体から合成
してもよい。 Ｌが２個のメチル基によシ置換されている場合、これら
はＬ基に関して互いにシスまたはトランスである。式（
１）または（■１）で表わされる化合物のシスまたはト
ランス異性体の混合物が非立体特異的に合成でき、所望
の異性体がそれから常法により、例えばクロマトグラフ
ィーにより分離でき、あるいはシスまたはトランス異性
体が所望ならば前駆中間体の対応するシスまたはトラン
ス形態から合成できる。 式（■）及び＋ＩＸ）で表わされる化合物は公知化合物
であるかまたは公知の化合物から類似方法によ常法に従
って誘導可能であ る。これらの式で表わされる親１規化合物は本発明式（
〜ｉｕＪ及びＣＤ＜１で表わされる化合物のシス及びト
ランス及び／または不斉形態は別個の形態で知られてい
るか、または常法により、例えばクロマトグラフィーに
より分離するか、まだは常法により、例えば不斉酸によ
る塩の分離によシ、分割することができる。 Ｒｒ、　Ｒ２，Ｒ３またはＲ４基に転換可能な基を含有
する上記製造反応の生成物は、その基がそれ自体Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３またはＲ４基であるか否かにかかわらず有用
な新規中間体である。多数のこのような転換が検討中の
生成物についてのみならず、以下のようにそれらの中間
体についても可能である。 （ａ）　　水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に
転換可能である。 （＋））　　ニトロ置換基は還元によりアミン置換基に
転換可能である。 （ｃ）　　Ｃｌ−ｙカルボキシル系アシルアミノ置換基
は脱アシル化によりアミノ置換基に転換可能である。 （ｄ）　　水素置換基はハロゲン化によりハロゲン置換
基に転換可能である〇 （ｅ）　　アミノ置換基はＣｌ−４アルキル基から選択
された１または２個の基により置換された対応する置換
基に転換可能である。 （ｆ）　　Ｃｌ−４アルコキシ置換基、フェニルＣｌ−
４アルコキシ置換基、生体内で加水分解されうるアシル
オキシ置換基まだは保護されたヒドロキシ置換基は適宜
脱エーテル化まだは脱エステル化によりヒドロキシル置
換基に転換可能である。 （ｇ）　　ヒドロキシ置換基は０−アルキル化によりＣ
ｌ−４アルコキシまたはフェニルＣ３−４アルコキシに
または０−アシル化により生体内で加水分解されうるア
シルオキシに転換可能である。 転換（ａ）〜（ｇ）は単なる例示であり、全ての可能性
を示したものではない。 （ａ）に関し、ニトロ化は公知の方法に従って行なわれ
る。 （ｂ）に関し、還元はニトロベンセンをアニリンに還元
するのに適した試薬を用いて行なわれる。 （ｃ）に関し、脱アシル化は塩基、アルカリ金属水酸化
物で処理することによシ行なわれる。 （ｄ）に関し、ハロゲン化は通ｎのハロゲン化剤により
行なわれる。 （ｅ）に関し、アルキル化は通常の条件下で対応するア
ルキル化剤、例えばそのクロリドまたはフロミドにより
行なわれる。 （ｆ）に関し、Ｃｌ−４アルコキシ置換基は通常の方法
により、・例えは臭比水素酸水浴液と共に加温すること
により、あるいはピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三ヨ
ウ化ホウ素またはヨードトリメチルシランで処理するこ
とによシ、ヒドロキシ置換基に転換できる。 フェニルＣ１−４アルキル、例えば、ベンジル置換基、
またはテトラヒドロピラニルオキシは通常の水添分解に
よりそのように転換可能である。 生体内で加水分解されうるアシルオキシまたはアシル保
護されたヒドロキシ基は通常の塩基性加水分解によりそ
のように転換・可能である。 （ｇ）に関し、Ｏ−アルキル化は通常の条件下で不活性
醗媒中で極端で・はない温度で、例えば周囲温度または
わずかにより窩温でまだは還流温度で行なわれる。Ｃ１
−４アルキル化剤は親核性基にょシ容易に排除置換され
うる離脱基を有する。離脱基の例にはハライド、例えば
クロリド、フロミド、またはアイオダイド、または不安
定なアシルオキシ基、例えばメシル及びトシルが含まれ
る。 ０−アシル化は通常の条件下で、生体内で加水分解され
うるアシルオキシ基を形成することができるアシ九基及
び離脱基、例えばクロリド及びフロミド、及び水素を有
するアシル化剤により行なわれる。ハライドが離脱基で
あるとき、反応は塩基の存在下で行なわれる。ヒドロキ
シが離脱基であるとき、反応は一般に脱水剤、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在°ト、不活性溶媒
中極端ではない温度、例えば周囲温度またはわずかによ
シ高湛で、または還流温度で行なわれる。 これらの転換のいずれかを行なう前に、他の置換基に対
する影響があれば、これを考慮せねばならず、そして適
当な試薬を選択し、かつ必要な予防手段を採用しなけれ
ばならない。例えば、０−アルキル化及びＯ−アシル化
はまた、窒素原子が予め保護されていない限り、各々Ｎ
−アルキル化された及びＮ−アシル化された生成物も与
えることになる。これは窒素原子をフロトン化し、それ
によシ保謄する強酸、例えば、トリフルオル酢酸中でア
ルキル化またはアシル化を行なうことにより好便に達成
できる。 以下、実施例により本発明を例示する。 実施例 １−　ｒ　２−　＋　２．４．５−　トリクロルベンゼ
ンスノはホンアミド）−プロピルコピペリジニウムクロ
リド（２） 攪拌しながら、１−（２−アミノ−プロピル）ピペラジ
ン（５，７？　、　０．０４ｍｏＬＩ及びトリエチルア
ミン（４，１？、　０．０４ｍｏｔ　）のトルエン（２
０ｍｌ　）中浴液を２．４．６−トリクロルベンセンス
ルホニルクロリド＋　１１．３　Ｓ’、　０．０４ｍｏ
ｔ　ｌのトルエン（１８０ｒｎｌｌ中浴液に室温で滴下
した。次いで、混合物を反応が完結するまで更に６時間
借拌した。 反応混合物を水（１００ｍｅ　ｌで２回抽出した。トル
エン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＨＣｌのエチルアル
コール中ｍ液で中和し、これによシ反応生成物を混合物
から結晶化させた。沈殿を吸引により取り出し、吸引濾
過器上でトルエンで洗浄した。粗製クロリドをエタノー
ル（３００ｍｅ　）から再結晶することにより生成物（
１３，８ｆｌを得だ。 融点２３３℃ 収量　理論値の８２％。 第１表及び第２表中の他の化合物も同様に製造した。 化合物の薬理学 抗不整脈効果を実証する試験方法 電気刺激試験 ５ＺＥＫＥＲＥＳ、　Ｌ、　及びＰＡＰＰ、　Ｇ、　Ｊ
、　Ｋよシ記載された方法（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉ
ｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ、　ｅＸｐ。 Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋ、　２４５．７０（１９６
３）　）に従い、心１１Ｍノ右心室を電気刺激すること
によシモルモットにおいて不整脈を誘発させる。針状電
極を心臓の右心室に挿入する前に、動物はウレタン（１
，２Ｐ　／ｋｔｉｉ、ｐ、Ｊで麻酔し、人工呼吸させる
。物質を刺激の３０分前に十二指腸内投与する。６匹の
対照動物（ｎ＝６７において期外収縮を誘発するのに必
要な電圧を６匹の治療した動物（ｎ＝６３において不整
脈を誘発するのに必要なものと比較する。差を弁封を一
検定（５ＴＵＤＥＮＴ）によシ統計学的に評価する。 この方法を本発明の化合物を評価するために使用した。 結果は下記の第１表及び第２表に示した。 第１表及び第２表において、畳は統計学的に有意である
ことｐ　（０，０５を意味する。 第１表及び第２表において下記の略号は下記の溶媒また
はその混合物から再結晶したことを意味する。 ＤＥＥ　　ジエチルエーテル Ｅ　エタノール ＩＰＡ　　イソブロノ（ノール 上記試験において何ら毒性作用は見出されなかった。 （＊　　　Ｉ’ｍ）　　　　　　　　　　　　　　　　
昭和り年１０月λＳ日特許庁↓官　殿 １、事件の表示 １斗　願昭りと一第１７２／σ９　号 ２、をａｌｌの名称 トナ芝牝令物 ３、補正をする者 事件との関係　出層澹人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） （ （式中、Ａは結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   あり、 ｍは０または１であり、 ｎは０〜３であり、 Ｒ４はＣ１−４アルキルまたは誘導化されていてもよい
   ヒドロキシであり、 Ｒ１はハロゲン、Ｃ３−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１
   −４アルカノイル、ニトロ、シアノ、ＣＦ３または１も
   しくは２個のＣｌ−４アルキル基により置換されていて
   もよいアミノであり、Ｒ２及びＲ３は各々独立してｌ＼
   ロケンＣｌ−４アルキルまだはヒドロキシであり、そし
   てＬはｌ−ピロリジル、１−ビペーノジノし、１−モル
   ホリニルまたは４−メチノし−１−ピペラジルであり、
   これらは適宜り基において金言１゛２個のメチル置換基
   となるまで２−４−または６位の各炭素原子においてメ
   チル基により単一置換されていてもよい）で表わされる
   化合＋＋ｌ／Ｊｔだはその医薬として適当な塩もしくは
   Ｎ−オキシドあるいは上記のものいずれかの爵媒和物。 （２１式（旧 （式中、Ｒ１、Ｒ”　ｌ及びＲ３の各々は独立ｌ−でＩ
   ＮＨ１１ ０ゲンまたはＣ８−４アルキルであり、Ｒ４はメチルま
   たはヒドロキシであり、そして 残りの可変基は特許請求の範囲第（１）項におけると同
   一の意義を有する）で表わされる特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。 （３１１−〔４−（２，４，６−１’リメチルベンゼン
   スルホンアミド）ペンチル〕Ｌｚ、４−ジメチルピロリ
   ジン、 １−ｒ３−（２，４，６−１’リメチルベンゼンスルホ
   ンアミド］−２−ヒドロキシプロピル〕−２，４−ジメ
   チルピロリジン、 またはその医薬として適当な塩もしくはＮ−オキシドあ
   るいは上記のものいずれかの溶媒和物である特許請求の
   範囲第（１１項記載の化合物。 （４）式（Ｖｌ （Ｖ） （式中、可変基は特許請求の範囲第（１１項または１２
   １項におけると同一の意義を有する］で表わされる特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５１１−ｒ４−（２，４，６−ドリメヂルベンインス
   ルホンアミド］ペンチル〕−２−メチルピペリジン、 １−ｒ３−（２，４，６−トリクロルベンゼンスルホン
   アミド）−２−ヒドロキシプロピルクー２−メチルピペ
   リジンまたは １−ｒ３−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン
   アミド）−２−ヒドロキシプロピルクー２−メチルピペ
   リジン、 またはその医薬として適当な塩もしくはＮ−オキシドあ
   るいは上記のものいずれかの溶媒和物である特許請求の
   範囲第＋１１項記載の化合物。 （６１１−ｒ２−＋２．４．ｓ−トリクロルベンゼンス
   ルホンアミド）プロピルコピペリジンまたは１−ｒ３−
   （２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド）−
   ２−ヒドロキシプロピル］ピロリジン またはその医薬として適当な塩もしくはＮ−オキシドあ
   るいは上記のものいずれかの溶媒和物である特許請求の
   範囲第ｆｊ）項記載の化合物。　　。 （７）下記式（Ｖｌｌｌ）及びｔｌＸ）で表わされる化
   合物を反応させ、 ここで Ｌは特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
   有し、 Ｒｌｏ、　Ｒ１１及びＲ１２は各々Ｒ１，’Ｒ２及びＲ
   ３であるかまたはそれらに転換されうる基もしくは原子
   でるり、そして ｉ＋　　Ｖは（Ｃ）（２）　ｎ　ＣＲ１３Ｒ”　’ＬＣ
   Ｈ２）ｍｒＮＨ２（式中、ｎは上記と同一の意義を有し
   、Ｒ１３は上記と同一の意義を有するＲ４　　または保
   護されたヒドロキシであり、そしてＲ”はＨであるか、
   あるいはＲ１３及びＲ”は−緒にオキシであｐ、ｍｌ　
   　は上記と同一の意義を有するｍでちゃ、但し、Ｒ１３
   及びＲ１４が一緒にオキシであるとき、ｍｌ　　は１で
   ある］であり、そしてＹはＺＳＯ２（式中、２は親核性
   基−により容易に排除置換されうる基である）であシ、 １１】　　式（目で表わされ式中Ｒ４が詞導化されてい
   てもよいヒドロキシルである化合物を目的とする場合、
   ■は（ＣＴ（２１ｎ　ＣＨＯＬ式中、ｎは上記と同一の
   意義を有する）でありそしてＹはＭ　（ＣＨ２１ｍＮＨ
   ８（ｈ　（式中、Ｍはリチウム原子または］、＼ロマク
   ネシウム基であシ、そしてｍは上記と同一の意義を有す
   る」であるか、あるいはＶは（ＣＨ２１１Ｍ（式中、ｎ
   及びＭは上記と同一の意義を有する）であり、そしてＹ
   、はＣＨＯ，、ｔ　ＣＨｘ　）ｍＮＨ８０２（式中、ｍ
   は上記と同一の意義を有する］であり、あるいは １ｉｉ）Ｖは、、Ｈで４ｂ、そしてＹはＱ（ＣＨ２１ｎ
   Ｒ１３Ｒ１４（ＣＨ２＞ｍＮＨ３Ｏ２（式中、Ｑは親核
   性基によシ容易に排除置換されうる基であり、そして残
   りの可変基は上記と同一の意義を有する）であり、次い
   で、必要に応じ、得られた化合物を還元し、いかなる保
   握されたヒドロキシまたはアミン基も脱保護し、Ｒ”　
   、Ｒ”　ｌ　Ｒ１２またはＲ１４をＲＩＲ２，Ｒ３及び
   Ｒ４に転換し、そして所望ならば得られた式（目で表わ
   される化合物を塩にするか、またはそのＮ−オキシドを
   形成することを含む、式（１）で表わされる特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその医薬として適当
   な塩もしくはＮ−オキシドあるいは上記のもののいずれ
   かの溶媒和物を製造する方法。 （８１式（１１で表わされる特許請求の範囲第（１）項
   記載の化合物またはその医薬として適当な塩もしくけＮ
   −オキシドあるいは上記のもののいずれかの溶媒和物及
   び医薬として適当゛な担体を含む医薬組成物。 （９）心臓不整脈の治療及び予防のだめの式（１１で表
   わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、その
   医薬として適当な塩またはそのＮ−オキシド、または上
   記のもののいずれかの溶媒和物。