JPS6163693A - ステロイダル〔１６α，１７−ｂ〕ナフタリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイダル〔１６α、１７−ｂ〕ナナフタリ
ン類製法、特に局所的および全身的抗炎症剤として有用
なる新規ステロイダル〔１６α、１７−ｂ）ナフタリン
類の製法に関する。

本発明の目的は、次式で示される新規プレグナン系２０
−ケト−１’　、　２’　、　３’　、　４’−テトラ
ヒドロナツタレノＣｂ−１６ａ、１７　：）ｉテロイド
の製造法を提供するにある。

上記式中、Ｒ２はハロゲン−Ｒ４はハロゲン、Ｒ５およ
びに６はそれぞれ水素−アルコキシ、アルカノイルオキ
シ（アルキル−Ｃ−Ｏ−）またはシアノ（ただしＲ５と
Ｒ６が異なるとき、Ｒ５とＲ６の内の一方は水素である
）を表わす。１．２−位における点線は要すれば存在す
ることもある二重結合を表わす。

本発明方法によれば、前記式（Ｉｌのステロイドは、式
： 〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義〕て示されるベ
ンゾシクロブテン化合物と式：ｃＦ１２−Ｒ７ 〔式中、Ｒ７はアルカノイルオキシを表わす。点線は前
記と同意義〕。

で示されるプレグナン系Δ１６−２０−ケトステロイド
を反応させて 〔式中−Ｒ２−Ｒｓ、Ｒ６−Ｒ７および点線は前記と同
意義〕 で示される化合物を得−これを加水分解して対応する２
１−ヒドロキシステロイドを得、次いでこの２１−ヒド
ロキシステロイドをアルカリ金属ハライドと反応させる
ことにより製造することかできる。

式中の各記号は本明細書を通じて次の意義を有する。ア
ルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状炭化水素基
を表わす。

アルコキシはＹ−０−（ここにＹは上記のこときアルキ
ルである）を表わす。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表わし、この
内−フッ素、塩素、臭素か好ましい。

化合物ＣＩ）はグルココルチコイド活性および抗炎症活
性を有する生理学的活性物質であって−それ故すュウマ
チ性関節炎の処置において知られたグリココルチコイド
類の代わりに使用することかできる。このため、化合物
〔Ｉ〕を、ヒドロコルチゾンと同様の方法（たとえば化
合物〔工〕中の特定のステロイドの相対的効力のために
調節された投与量）で投与することができる。加うるに
化合物ＣＩ）は皮ふ炎、乾癖、日焼け、神経皮ふ炎、湿
疹、肛門生殖器掻痒症のごとき皮ふ症の処置において知
うれたグルココルチコイド類の代わりに局所的に使用す
ることができる。

化合物〔■〕を経口的に投与するときはこれを０．１〜
２００　ｍｇ−好ましくは０．３〜１１００ＩＩ１の投
与量で投与することができる。化合物〔■〕を局所的に
投与するときはこれを通常のクリームまたはローション
中、０．０１〜５．０％（重量）、好ましくは０．０５
〜２．０％（重量）の範囲で使用することができる。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１ ２１−クロロ−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１１β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジェノ
〔１６α、１７−ｂ’：］］ナフタリンー３２０−ジオ
ンの製造： Ａ）２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１’、
　２’、　３４”−テトラヒドロ−１１β−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジェノ〔１６α、１７−ｂ　：）ナ
フタリン−３，２０−ジオン ２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１β−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４，１６−１−ＩＪエン−３，
２０−’）オン５００〜とベンゾシクロブテン５ｄを窒
素雰囲気中、３４時間還流する。溶液を冷ヤシ、ヘキサ
ン−クロロホルム（１：３）１０．ｄで希釈し、６０ｙ
−シリカゲルカラム上、ヘキサン−クロロホルム（１：
３）、ヘキサン−クロロホルム（１：４）、次いでヘキ
サン−クロロホルム（１：９）を溶出液とするクロマト
グラフィーによる処理を行って生成物４９０呵を得る。

これをアセトン−ヘキサンから結晶化して標記化合物４
００ｑを得た。融点２３６〜２３７°Ｃ０Ｂ）　　９−
フルオロ−１”、　２’、　３’、　４’−テトラヒド
ロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
ェノ〔１６α、１７−ｔ）ｌナフタリン−３，２０−ジ
オン 上記Ａの２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１
’、　２：　３’、　４’−テトラヒドロ−１１β−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジェノ〔１６α、１７−ｔ
）１ナフタリン−３，２０−ジオン１．３ｙを、メタノ
ール３０−とテトラヒドロフラン２０　ｍｅに溶解し、
この溶液を１０％炭酸カリウム０．５１１ｅと共に窒素
雰囲気中、０°Ｃで１．５時間攪拌する。得られた溶液
を５％酢酸で中和し、冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発させ、得られた物質
をクロロホルム−メタノールから２回再結晶して標記化
合物５００〜を得た。

融点２９３〜２９４°Ｃ０ Ｃ）２１−（メタンスルホニルオキシ）−９−フルオロ
−１’、　２：　３：　４’−テトラヒドロ−１１β−
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジェノ〔１６α、１７−
ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオン 上記Ｂの９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジェ
ノ〔１６α、１７−ｂ）ナフタリン−３，２〇−ジオン
８００ＩＩＩｇをピリジン４５＃Ｉ／に溶解し、この溶
液をメタンスルホニルクロリド０．５−と共に窒素雰囲
気中、０°Ｃで２．５時間攪拌する。得られた溶液を冷
５％塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させて標記化合物１．０７ｙを得た。

Ｄ）２１−クロロ−９−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１１β−ヒドロキシプレグナ−１゜４−ジ
ェノ〔１６α、１７−ｂ　）ナフタリン−３，２〇−ジ
オン 上記Ｃの２１−（メタンスルホニルオキシ）−９−フル
オロ−１′、２’、　３：　４’−テトラヒドロ−１１
β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジェノ〔１６α。

１７−ｂ）ナフタリン−３，２０−ジオンＬＯ７ｙのジ
メチルホルムアミド１０〇−溶液を、塩化リチウム１．
１ｙと共に窒素雰囲気中、１．５時間還流する。この溶
液を冷やし、冷水で希釈して２５分間攪拌後、濾過する
。固体をクロロホルムに溶解し、５％塩酸および水で洗
浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。得られた物質をクロロホルム−メタノールから
３回再結晶して標記化合物３４０　ｍｙを得た。融点２
８３〜２８４°Ｃ０ 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるプレグナン系Δ＾１＾６−２０−ケトステロ
   イドと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンゾシクロブテン化合物を反応させ▲数式
   、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、これを加水分解して対応する２
   １−ヒドロキシステロイドを得、次いでこの２１−ヒド
   ロキシステロイドをアルカリ金属ハライドと反応させて
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるプレグナン系２０−ケト−１′、２′、３′
   、４′−テトラヒドロナフタレノ〔ｂ−１６ａ，１７〕
   ステロイドを得ることを特徴とするステロイダル〔１６
   ａ，１７−ｂ〕ナフタリン類の製法 〔式中、Ｒ＿２はハロゲン、Ｒ＿４はハロゲン、Ｒ＿５
   およびＲ＿６はそれぞれ水素、アルコキシ、アルカノイ
   ルオキシまたはシアノ（ただし、Ｒ＿５とＲ＿６が異な
   るとき、Ｒ＿５とＲ＿６の内の一方は水素である）、お
   よびＲ＿７はアルカノイルオキシを表わす。 １，２−位における点線は要すれば存在することもある
   二重結合を表わす〕。